Le Pr Nicolas, organisateur de ces journées, nous a tout d’abord appris le triste décés de Mr Le Pr Revillard, auteur du livre d’immunologie du même nom, à l’âge de 65 ans. Il était Lyonnais et ceux qui l’ont eu comme professeur ont exprimé leurs regrets devant cette perte.
9 interventions sur le thème de la
physiopathologie de la réponse immune
ont jalonné cette intéressante journée qui s’est déroulée devant une soixantaine de personnes studieuses malgré une température très élevée dans le Lyonnais.
– Thérapies Cellulaires par Henrie Vié
– La réponse immune anti-tumorale par Toufic Renno
– A la frontière de l’immunité acquise et adpatative : le lymphocyte T gamma-delta par Jean-Jacques Fournié
– Les signaux pour l’homéostasie des lymphocytes innés et spécifiques par James Di Santo.
– Chimiokines et chemorécepteurs par Fernando Arenzana
– Les cellules dendritiques et leur rôle dans la présentation des antigènes, exemple de la Leishmaniose.
– Vaccination par voie muqueuse et transcutanée par Dominique Kaiserlian
– Rôle des cellules dendritiques et de Dc-Sign dans l’infection par le CMV par Franck Halary
– Cellules dendritiques : des cellules de régulation de la réponse allergique par Jöel Pestel
La réponse cellulaire T est agissante dans trois cas : la réponse allogènique, la réponse antivirale et également la réponse anti-tumorale.
Pour obtenir un effet T dans ces situations, trois solutions techniques se présentent :
– L’utilisation directe de l’Antigène pour stimuler l’organisme
– L’utilisation de cellules présentatrices d’Antigène
– La sélection directe de cellules T spécifiques à injecter
Dans les 2 premiers cas se posent des problèmes :de répertoire antigénique et de mode de mise en contact. La 3e solution est donc la technique préférentielle.
Reste à s’assurer que la réponse T spécifique sera efficace, pour cela, il convient de sélectionner plusieurs clones spécifiques, c’est la principale difficulté pour l’avenir : connaître pour les différents adversaires les antigènes nécessaires et suffisants pour permettre une réponse T spécifique efficace tout en limitant les risques (liés aux virus indésirables, aux cellules non spécifiques et aux spécificités manquantes).
La réponse immune anti-tumorale
Le type de réponse immunitaire recherchée dans l’immunothérapie tumorale est préférentiellement de type Th1. Logiquement la cellule clef semble en être la cellule dendritique (DC).
En effet, ces cellules sont facilement activables, même de façons aspécifiques, grâce à leurs récepteur Toll like et, chez le sujet sain, favorisent la mise en place d’une réponse Th1.
La grande difficulté vis-à-vis des cancers est liée à la propriété d’évasion immune des cellules cancéreuses qui modifient leurs protéines de structure échappant ainsi aux défenses spécifiques ainsi mises en place.
Autrefois annoncée comme imminente la vaccination anti-tumorale est finalement bien plus difficile à mettre en place tout en restant très prometteuse pour l’avenir.
Parmi les découvertes des quinze dernières années en immunologie, le lymphocyte T gamma delta ne cesse de montrer de nouvelles facettes. Pour mémoire les
lymphocytes humains sont à 95% des lymphocytes dont le TCR présente les chaînes alpha et béta et seuls 5% expriment des chaînes gamma-delta.
Tous les vertébrés en sont dotés, au niveau du sang, de la peau, des muqueuses. Il présentent les récepteurs CD3 et TCRgamma-delta et sont souvent CD4-CD8-, leur activation n’est pas restreinte au CMH et on leur attribue un rôle d’homéostasie cellulaire. La chaîne gamma est codée par le chromosome 7 et la delta par le 14. Son répertoire est sensiblement égal à celui des lymphocytes T alpha-béta.
Les alpha béta apparaissent par vagues spécifiques d’une localisation depuis la 12e semaine de grossesse jusqu’à après la naissance, colonisant tour à tour la peau, les muqueuses, les organes lymphoïdes puis hématopoïétiques et enfin l’intestin après la naissance.
Il faut les considérer comme des cellules de l’immunité adaptative mais avec tout de même à la frontière de l’immunité innée par leurs récepteurs préformés activateurs (lectines like) tantôt inhibiteur, tantôt activateur.
Il n’est pas interdit de penser qu’ils sont des cellules régulatrices de nos epithelia.
A noter la sous population prédominante Vgamma9-delta2 TCR activable par tous les phospho-antigènes (molécules antigéniques UNIQUEMENT si phosphatées) qui sont extrêmement nombreux dans l’environnement naturel ou non.
Signaux pour l’homéostasie des lymphocytes innés et spécifiques
La réponse immune nécessite un système de rétro-contrôle pour éviter son emballement prolifératif (lymphome) et permettre la survie des clones mémoires.
Peu de choses sont encore fermement établies : l’IL7 est indispensable à la survie des CD4 (et certainement des CD8) et l’IL15semble indispensable à la survie et à la prolifération des cellules NK-T.
Chimiokines et chemorécepteurs
Les chimiokines sont un système « polygame, redondant et pléiotrope » dans certains cas (récepteurs partagés comme rantes ou CCL5 et CCR5) mais également parfois « monogame et sélectif » avec des chimiokines constitutives et des récepteurs spécifiques (SDF-1/CXCL12 et CXCR4).
Ces chemiokines sont centrales, elles sont impliquées dans l’angio-génèse, l’organogénèse, la migration des organes hématopoïétiques, la polarisation Th1/Th2 et l’hématopoïèse.
Les virus savent les utiliser à leur avantage au travers d’expression de récepteurs à leur surface, ou par l’induction de l’expression de certains récepteurs.
Cellules dendritiques et activation cellulaire T, cas de la Leishmania
Parmi les sujets exposés à la Leishmania il existe nettement deux profils : un Th1 et un Th2, le premier est efficace vis-à-vis de la Leishmania alors que le 2e, malgré une réponse quantitative aussi forte, ne parvient pas à contrôler l’invasion.
Il semble très probable que ce sont les cellules dendritiques qui sont responsables de l’orientation Th1 ou Th2.
Vaccination par voies muqueuses et transcutanées
La vaccination transcutanée ou muqueuse semblent prometteuses pour l’avenir et sont sources de nombreuses recherches.
Leurs avantages ? Il s’agit d’une immunité LOCALE, d’une immunité qui n’inhiberait pas les Anticorps maternels, ce serait une vaccination simple, peu coûteuse et à faible risque de contamination croisée.
Ces vaccinations ont malheureusement aussi des inconvénients, en fait, il y en a surtout UN mais de taille : la vaccination muqueuse ou cutanée est TOLEROGENE ce qui dans le cadre d’une vaccination est loin de l’effet cherché, c’est surtout vrai pour une prise orale, à cause d’un environnement CD4+ local régulateur de type Th3 (TGf béta et IL10).
Peu de vaccins sont commercialisés : polio, cholera, typhoïde, BCG, adénovirus et certains ont même été retirés du marché (rotavirus, influenza inactivé) car pour pouvoir obtenir un effet immunogène activateur on leur adjoint des adjuvants et ceux-ci posent des problèmes de tolérance.
La voie transcutanée est donc actuellement la voie de recherche privilégiée : Glenn aux Etats Unis en 2000 a publié un essai clinique chez l’homme de vaccin transcutané contre la toxine thermolabile d’Echerichia Coli. En France des études sur la souris ont montré l’importance du choix des antigènes (certains induisent une réponse à IgE).
Le rôle et la place des cellules dendritiques dans la potentialisation des réponses et du type de réponse est plus que jamais au cœur de toutes les préoccupations.
En octobre 2004, le groupe Européen d’immunité des muqueuses se réunira à Lyon.
Rôle des cellules dendritiques et de DC-Sign dans l’infection par le CMV
La cellule dendritique présente à sa surface un certain nombre de récepteurs de type « lectiniques C » qui ont en commun l’internalisation d’Antigènes particuliers.
Le DC-Specific Icam3 Grabbing Nanintegrin (DC-Sign) en fait partie et est de forte affinitée pour le CMV.
Cellules dendritiques (DC) : des cellules de régulation de l’allergie
Rappel en 4 points :
– Les Dc sont augmentées en nombre sur le lieu d’une réaction inflammatoire allergique.
– Les DC bronchiales d’un asthmatique entraînent des sécrétions de type Th2
– Supprimer les DC chez la souris empêche la mise en place de l’allergie
– Chez le rat des DC respiratoires activées par ovalbumine déclenche une réaction allergique.
Les cellules dendritiques sont hétérogènes, on distingue dans le sang les DC1 (myéloïdes) et les DC2 (plasmocytoïdes), les premiers orientent vers une réponse Th1, les 2e vers une Th2, il existe bien sûr de forte disparité et l’environnement cytokinique autant que l’allergène influent vers le type de réaction lymphocytaire (Th1/Th2).
Exemple du Der P1, allergène majeur de Dermatophagoïdes Pteronyssinus.
La Cellule dendritique de l’allergique se différencie de celle du non-allergique par une sur-expression des Mannoses récepteurs (MR) à sa surface.
Chez l’allergique la mise en présence des CD myéloïde (plutôt Th1) avec Der P1 amène une production de cytokines de type Th2 alors que chez le non allergique il n’y a pas de modification d’orientation.
Enfin, il faut noter le rôle important de l’histamine dans la mise en place et la pérennisation d’une inflammation de type Th2.
En conclusion, la cellule dendritique semble bien être l’élément majeur mais non exclusif de la réponse de type allergique.