Actualités scientifiques des allergies

EAACI 2016 : Sommaire des communications.

Dr Hervé Masson — 2016-06-19T18:00:00Z

Voici donc le cru 2016 de ce qui représente à mes yeux le meilleur congrès d'allergologie au monde.

D'ailleurs, l'affluence de praticiens du monde entier confirme cette impression.

Comme chaque année, nous vous proposons des extraits choisis selon nos centres d'intérêt.

Cette année, le Pr Gabrielle Pauli nous a fait le plaisir de nous accompagner et nous avons recueilli, au fil des sessions, ses remarques toujours pertinentes.

Vous pouvez nous suivre sur twitter avec le hashtag #EAACI2016FR en français ou #EAACI2016 pour la version en anglais.

Tous les tweets sont aussi disponibles en ligne sur notre site.

– Le congrès de la Pr Gabrielle Pauli
– Le congrès du Dr Philippe Auriol.
– Le congrès du Dr Stéphane Guez
– Le congrès du Dr Alain Thillay
– Le congrès de la Dr Emmanuelle Rondeleux

Travailler pour www.allergique.org, c'est le bagne !!!

Travailler pour Allergique.org, c'est le bagne !

Compte-rendu réalisé grâce au soutien du laboratoire

EAACI 2016 : le congrès du Pr. Gabrielle Pauli

Dr Hervé Masson — 2016-06-19T16:30:00Z

Dernière mise à jour le 19 juin à 18 H 30 ---
J'avais l'agréable mission d'accompagner le Pr. Gabrielle Pauli dans son congrès.

Au fil des ces lignes, elle nous livre ses commentaires et répond à quelques questions.

Perspectives actuelles en ITA

ITA injectable versus sublinguale Scadding.

L'orateur a fait l'historique des différents essais cliniques comparant injectable et sublinguale.

Après il a montré un essai non publié réalisé actuellement.
– Avec les graminées, les scores cliniques pour les deux voies sont toujours significativement différents du placebo.
– Mais, seuls les scores global de la semaine et rétrospectif sont équivalents pour les deux voies à 1 an et 2 ans. Tous les autres scores montrent une supériorité de la voie injectable, en particulier au test nasal.
– Les tests cutanés étaient diminués avec les deux voies mais plus avec la voie injectable.
– Après 2 ans de traitement, 1 an d'arrêt, on notait que les scores n'étaient plus différents du groupe placebo.
– Les accidents et effets secondaires ne sont présents que dans la voie injectable.
– En conclusion : la voie injectable est supérieure en terme d'efficacité mais les risques encourus peuvent faire pencher la balance vers la voie sublinguale.

Nouvelles voies d'administration : où en sommes nous ?

La voie intra-lymphatique a été étudiée.

2 nouveaux essais ont été publiés :
– il faut qu'il y ait un intervalle minimum de 4 semaines entre les 3 injections nécesssaires
– cette voie a été essayée pour le bouleau et les graminées
– aucun laboratoire pharmaceutique ne veut développer cette voie alors qu'elle sait que de nombreuses équipes la pratiquent déjà.

Un groupe portant sur l'étude de cette technique a été créé et devrait contribuer à mieux faire connaître cette technique.

La voie épicutanée a été le sujet suivant.

Elle a été découverte par Blamoutier qui avait commencé à en faire sous forme de quadrillage. Il avait 118 résultats positifs sur 141.

L'auteur a montré l'efficacité de cette voie épicutanée.

3 groupes se sont lancés dans cette voie :
– DBV Viaskin , avec des études sur l'arachide en phase 3. Après, ils prévoient un traitement contre l'allergie au lait de vache puis l'œuf.
– La technique impose de poser un patch par jour. L'amélioration est fonction de la dose.

– Un autre groupe japonais utilise une technique à base de microaiguilles.

– Un troisième groupe utilise un laser pour faire pénétrer l'allergène. Mais actuellement, pas encore d'étude chez l'homme.

Comment peut on améliorer l'immunothérapie ?
Roy Gerth van Wijk, Netherlands

Présentation très originale puisque l'oratrice a inventé une technique pour résoudre l'allergie au chat.

Ne les abandonnez plus mais vaccinez les !!

Elle utilise des particules virales qui sont couplées à Fel d 1 et ce conjugué est injecté à .... Minou...

D'après l'auteur, les résultats seraient ??? elle ne peut les donner, son avocat lui a strictement interdit !!!

Composants moléculaires dans la médecine de précision : Symposium Thermofisher

Dans un exposé introductif le Pr Rudolf Valenta a résumé toutes les applications des allergènes moléculaires pour le diagnostic.

– Identification de l'allergène qui a initié la sensibilisation
– Compréhension des profils de sensibilisation complexes chez les patients polysensibilisés
– Prédiction de la sévérité et du tableau clinique dans l'allergie alimentaire et respiratoire. Diagnostic d'une sensibilisation asymptomatique
– Compréhension des allergies croisées
– Choix pertinent des allergènes pour l'immunothérapie allergénique
– Suivi biologique de l'ITA (uniquement avec l'utilisation des puces multiplex)

Briser le secret des allergies aux noix par l'allergologie moléculaire : Barbara Bellmer-Weber

En Europe,
– dans l'ordre : noisette, noix et cajou en Europe alors aux USA la noix de cajou
– la noix de cajou et la noisette sont les deux principales causes des anaphylaxies.

La noix de cajou :
– Ana o 1 et Ana o 2 sont des globulines, Ana o 3 qui est une 2S albumine. Le diagnostic avec ces 3 allergènes a une sensibilité de 97 %
– 1 mg représente 1/100 de la noix de cajou et donne 11% de signes objectifs et 46 % de subjectifs. À titre de comparaison, ces chiffres sont obtenus avec 2,8 mg d'arachide.

La pistache :
– Pis v 1 2S Albumine, Pis v 2 11S Globuline, Pis v 3 7S Vicilin-like Globuline

La noix :
– 24 espèces différentes
– Jug r 1 2S Albumine, Jug r 2 7S Vicilin-like Globuline, Jug r 3 LTP (Lipid Transfer Protein), Jug r 4 11S Globuline et il y a une PR 10 et une profiline.

La noisette :
– nCor a 9 11S Globuline, rCor a 1.04 (noisette) Bet v 1-like, protéine PR-10 , rCor a 14 2S albumines, rCor a 8 LTP (Lipid Transfer Protein)
– Cor a 9 et Cor a 14 sont très spécifiques de symptômes objectifs mais il faut savoir que Cor a 1 est quand même responsable dans 49 % de syndromes oraux.
– Cor a 14 est un très bon marqueur au seuil de 0,72 au nord de l'Europe et de 1 pour les pays du sud.
– L'étude EUROPREVAL a montré une sensibilité accrue du diagnostic avec les composants mais on a encore besoin d'autres études.

IgE Fel d 4 : Un prédicteur de la morbidité de l'asthme : Elisabeth Matsui

Cette pédiatre de l'hôpital Johh Hopkins de Boston, a présenté deux études.

Il y a deux marqueurs de l'allergie aux animaux. Fel d 1 pour le chat et Can f 5.

Un travail de Bjerg en 2015 montrait que l'association de la sensibilisation à Fel d 1 et à Fel d 4 prédisait l'asthme. Cette étude a été confirmée par deux autres publications.

Elisabeth Matsui a repris ses données et a démontré que
– plus Fel d 4 est élevé, plus le risque d'asthme est important
– ceci est indépendant du taux d'IgE totales

Approche moléculaire dans le diagnostic de l'allergie aux acariens et de l'asthme : Paolo Matricardi

La concentration des deux allergènes majeurs Der p 1 et Der p 2 peut varier considérablement dans les extraits selon le laboratoire qui les a produit.

Pour les pays tempérés, on peut utiliser Der p 1, Der p 2 et Der p 10 pour le diagnostic.

Dans une cohorte anglaise, les jeunes enfants sensibilisés à Der p 2 et Der p 2 ont un odd ratio de 7,13 pour l'asthme.

Der p 23 peut être présent en quantité à un taux équivalent à Der p 1 et Der p 2.

Der p 21 est surtout dans le corps de l'acarien et on pense qu'il s'agirait d'un allergène qui jouerait un rôle dans l'eczéma.

La cohorte MAS a été débutée il y a 20 ans.
– les enfants sensibilisés aux acariens ont été répartis en 3 groupes

– Il a constaté une évolution naturelle non systématique du groupe A vers le groupe ABC. Il l'a appelée « la règle ABC »
– Le groupe ABC est celui avec des symptômes les plus importants
– La sensibilisation à Der p 1 et Der p 23 en période préscolaire prédit l'asthme à l'âge scolaire.
– La monosensibilisation à Der p 2 est présente surtout dans les rhinites
– La sensibilisation à Der p 23 est associée à une grande quantité de symptôme.
– Il existe des monosensibilisés à Der p 23 qui sont asthmatiques.
– Le fait d'avoir des parents atopiques, d'être exposé à des taux importants d'acariens facilite l'extension de la sensibilisation aux différents allergènes.

Comité d'éthique de l'EAACI

Allergique.org : Parlez nous de ce comité que nous ne connaissons pas.

Il réunit des praticiens historiques de l'EAACI et des spécialistes d'autres horizons de la philosophie, de l'éthique et des représentants de patients.

L'objectif est de répondre à des problèmes d'éthique. Par exemple, dans le choix des dons aux jeunes qui sont invités, sur des problèmes divers de gestion du groupe.

Cette année, la conférence portait sur l'influence de la pollution en Europe. L'évolution est inquiétante et il semble que l'avenir sera pire.

Le philosophe invité a beaucoup insisté sur le fait qu'on peut raisonner de différentes manières. Soit de manière anthropocentrique, soit en pensant à la protection de la nature.

Les mesures de pollution réalisées sont des moyennes et ne tiennent pas compte des pics de pollution qui sont encore plus dangereux.

Isabella Annesi-Maesano a parlé de l'étude SIMPHONI qui couvre toute l'Europe et étudie la pollution dans les écoles : formaldéhyde, le radon, les particules 2,5 µ.
Les surfaces sont trop faibles, beaucoup d'enfants sont malades et l'auteure a parlé d'un seak school syndrom »

Le spécialiste de l'éthique a noté que l'utilisation de nouvelles technologie ne devraient se faire que si elle ne sont pas néfastes pour la planète.

Allergique.org : En conclusion, que retirer de ces présentations ?

Bien sûr, les politiques peuvent intervenir en maintenant, par exemple, des péages à l'entrée des villes...

Mais on a notre responsabilité personnelle, éducative auprès de nos enfants, dans notre vie quotidienne, être attentifs à tous les agents polluants et aux mesures simples dans notre maison.

25 ans d'allergènes recombinants : pièges et bénéfices

What have recombinant allergens taught us ?

Heimo Breiteneder, Austria

Gabrielle Pauli :
– Cette communication a fait l'historique de la découverte et de l'utilisation des recombinants en allergologie.
Depuis les découvertes de 88 , on peut considérer que l'on a isolé les allergènes majeurs des sources allergéniques diverses.

Allergique.org : Pensez vous que tous les allergènes majeurs des sources principales que nous utilisons sont trouvés ?
– Oui, pour les produits les plus répandus. Graminées, arbres, acariens...
Il y a toujours des manquants sûrement dans les mineurs.
– Il se peut aussi que selon les régions du monde, les profils de sensibilisation puissent varier.

Recombinant allergens : Really better than extracts ?

Stefan Vieths, Germany

Gabrielle Pauli :
– Cette communication est très imporante car Stefan Vieths est responsable de l'organisme qui chapeaute la standardisation des allergènes au niveau européen.

– Il a signalé que, pour l'instant, en terme d'immunothérapie allergénique par recombinants, plusieurs essais ont été débutés mais aucun n'est allé au bout.

Allergopharma sur un Bet v 1 folding : 3 essais en phase III mais rien de publié
Stallergenes avec un comprimé Bet v 1 dont il ignore le développement ultérieur.

– Quand on utilise les recombinants, on oublie le rôle des isoformes. Il existe beaucoup d'isoformes pour chaque allergène ce qui complique énormément la fabrication d'un produit fiable.

– Le chef régulateur, en conclusion, confirme la qualité supérieure des recombinants mais les essais cliniques n'ont été confirmés que sur des petits effectifs, insuffisants pour conduire à un développement industriel.

Recombinant allergens : Revolutionising allergy diagnosis and treatment ?

Marek Jutel, Poland

Gabrielle Pauli :
– Marek Jutel a essayé d'expliquer la médecine personnalisée, il ajoute à la caractérisation du patient par sa sensibilisation, d'autres choses : biomarqueurs, le terrain du patient comme l'exemple donné de l'obésité qui augmente les biomarqueurs inflammatoires.

Ce sont de multiples facteurs hétérogènes non dépendant de la sensibilisation.

Allergique.org : Comment voyez vous l'avenir de l'ITA ?
– Avec des allergènes standardisés.

Il serait vraiment important que l'on connaisse officiellement le contenu des extraits au minimum en allergènes majeurs.
mai la principale difficulté est, qu'actuellement, seuls Phl p 5 et Bet v 1 sont homologués comme allergènes standardisés pour la thérapeutique. Donc, cela limite énormément les expérimentations.

Allergique.org : Le diagnostic moléculaire est il vraiment indispensable dans la pratique de l'allergologue ?
– Bien évidemment ! Par exemple, dans la mise en route d'une immunothérapie aux pollens. 2 papiers montrent que les indications de désensibilisation sont parfois réduites et dans 45 % des cas on change le traitement.
– Pour les acariens, c'est différent. Der p 1 et Der p 2 sont tellement prédominants dans la population française que les tester est inutile pour l'instant.
– Dans les échecs de la désensibilisation aux acariens, il pourrait être intéressant de connaitre les sensibilisations pour les autres allergènes que les majeurs.

Que savons sur les allergies alimentaires sévères ?

Epidemiology of severe food allergic reactions

Margitta Worm, Germany

Gabrielle Pauli :
– L'oratrice est une dermatologue allemande qui a mis en place un réseau sur l'allergie alimentaire en Europe. La France n'en fait pas partie.
– Il s'avère que les cas fatals sont rares : dans sa cohoorte, sur 2809 cas d'anaphylaxie alimentaire, aucun cas n'a été fatal.
– Elle sépare clairement les cas adultes et enfants.

Chez l'enfant :
- Les plus sévéres : lait : 3% de grade 4
  -**Noisette 3,1 %
- Arachide : 3,6 %
- Fruits de mer : 2,7 %
Chez l'adulte :Le rôle des cofacteurs est beaucoup plus important.
- Exercice : d'autant plus qu'il est violent
- Médicaments
- Alcool
- Et infections en dernier

Severity grading of food allergic reactions

Montserrat Fernández-Rivas, Spain

– La communication de l'auteure espagnole a surtout porté sur la nécessité de définir clairement des scores de gravité et d'en valider la pertinence.

5 grades :
– 1 = atteinte oropharyngée seulement
– 2 et 3 : atteintes ORL, gastrointestinale et peau
– 4 : respiratoire et larynx
– 5 : sévère : cardiovasculaire et neurologique

L'auteure a essayé de valider ces scores sur les patients de l'étude EUROPREVAL : 2857 réactions alimentaires et 23 aliments testés.
– Elle trouve 35 % de OAS,
– 27 % de grade 2,
– 7 % de grade 3,
– 25% de grade 4 et
– 5 % de grade 5

Le but ultime étant de valider la pertinence de ce score pour uniformiser les publications.

Reactions to low food allergen doses : Lessons from one-shot food challenges

Jonathan Hourihane, Ireland

L'orateur présente son projet de limiter la réalisation des TPO à l'utilisation de doses faibles et il a choisi l'exemple de l'arachide.

Nous savons que certains allergiques sont réactifs dès de très faibles doses : particules d'arachide en suspension dans l'air, baiser contaminé ou odeur de poisson par exemple...

Son idée est de rechercher les allergiques qui réagissent aux faibles doses car ils sont plus à risque que les autres.

Dans l'étude qu'il présente, il n'a retrouvé que très peu d'allergiques sévères, dont 4 sans nécessité de traitement lourd.

Il en conclut qu'en se limitant à la réalisation de TPO avec de faibles doses, on désengorgera les services hospitaliers...

Il veut valider ça pour d'autres aliments : la noisette, le lait,

Pollen : More than a grain of allergen

What makes an allergen an allergen ?

Lorenzo Cecchi, Italy

L'orateur est un aérobiologiste de Florence et il a refait un point sur différentes caractéristiques connues que nous ne reprendrons pas ici.

Il a analysé les particularités du climat modifiant le retentissement clinique des pollens chez les allergiques.
– Les orages sont responsables de l'éclatement du grain et de la libération des allergènes, ce qui est bien connu déjà.
– Mais, de plus, des courants d'air froid plaquent les aérosols de pollens vers le sol et donc augmentent la présence de pollens à hauteur d'homme

J'ai aussi appris quelque chose d'amusant. Les pollens de tilleul sont de petite taille et devraient donc diffuser largement, mais la pollinose reste de proximité.
– Cela est du au fait que les pollens de cet arbre sont adhérents, collants à ce qu'ils touchent et donc ne peuvent se répandre loin de l'arbre.

Lorenzo Cecchi expose aussi que pour devenir allergique au pollen de bouleau en Finlande, il faut être exposé à plus de 100 grains par m3, alors qu'en Europe centrale, 30 à 50 suffisent.

L'auteur explique ceci par la répartition différente des espèces de bouleau et ça pourrait donc expliquer cet écart.

More to pollens than allergens ?

Claudia Traidl-Hoffmann, Germany

Cette oratrice dynamique a beaucoup travaillé sur les adjuvants des pollens.

Le pollen contient plus de 1000 substances différentes et, en particulier, dans celles de faible poids moléculaire : des lipides. Elles peuvent induire une réponse Th2.

Expérimentalement, il a été montré que quand on était exposé aux pollens et aux UV, il existe une augmentation de l'inflammation responsable de lésions cutanées. Cette co-exposition provoque la sécrétion de cytokines et une zone d'inflammation. Il existe alors une augmentation du SCORAD démontré en chambre d'exposition.

Autre facteur adjuvant, le microbiome spécifique des pollens.
– Il est différent suivant les pollens.
– Il contribuera à des différences d'allergénicité mais ceci doit encore être étudié.

Environmental pollution and allergenic pollen

Isabella Annesi-Maesano, France

Voici un vrai régal. Elle a fait un exposé exhaustif sur les divers polluants et leur action sur les pollens très bien documenté.

En préambule, elle déclare « Dans l'avenir nous serons soumis à un environnement plus toxique sur une population plus réceptive. »

L'augmentation du nombre de pollens serait lié à l'augmentation du CO2.

Les concentrations de pollens par heure sont liés à la quantité de SO2, NO2 et NOx.

Les polluants sont responsables d'une dégradation de l'exine qui conduit à la libération des substances polliniques dont les allergènes. Ils sont donc responsables d'une fragilité des pollens d'où une libération de petites particules inférieures à 2,5µ.

Comme les saisons sont plus longues, on estime qu'en 2050 il y aura plus de 4 fois de pollen de Ragweed.

Elle prêche pour une lutte contre la pollution qui va inévitablement conduire à une aggravation de l'allergie aux pollens.

Aero-allergens contributing to gut inflammation

Valérie Verhasselt, France

Cette chercheuse rappelle que Der p 1 est une cystéine protéase, alors Der p 3 et 6 sont des sérines protéases.

On savait déjà que Der p 1 agit au niveau de la muqueuse respiratoire en augmentant la perméabilité, elle a voulu le démontrer pour la muqueuse intestinale.

Ceci a été démontré par des biopsies chez des sujets allergiques ou non à Der p 1.

De là , elle évoque une possible action de Der p 1 dans le syndrome d'intestin irritable.

Par ailleurs, chez la souris, elle démontre qu'il y a une survie à la digestion de Der p 1.

Elle évoque une possible sensibilisation à Der p 1 induite au niveau intestinal, en particulier chez le nourrisson qui peut en absorber par contamination de ses aliments et induire ainsi une sensibilisation précoce.

Plenary session “ Wrapping in immunotherapy”

Immunothérapie en allergie alimentaire

Désensibilisation par voie orale

Résultats disponibles surtout pour l'arachide.

Elle est bien tolérée (98% de 18000 doses administrées, un seul cas de réaction anaphylactique, OAS essentiellement, pas d'utilisation de l'adrénaline) mais il existe des problèmes quant à la maintenance du traitement ; plus de 50% d'arrêt ; après 3 ans seulement 11 % font encore le traitement de désensibilisation.

Des comparaisons SLIT/Placebo et administration orale/Placebo ont été effectuées :
– augmentation des doses possible dans les 2 groupes mais on atteint des doses tolérées plus élevées avec l'administration orale par rapport à la SLIT, avec cependant plus d'effets secondaires.

Pour augmenter la tolérance, on a essayé un traitement associé par anti-IgE. Les résultats publiés pour le lait (Wood, JACI 2016 essai randomisé) montrent un gain très significatif pour les effets secondaires (2% versus 16%) mais pas de gain quant à l'efficacité et à la durée du maintien de la tolérance.

Voie épicutanée

L'étude Viaskin est actuellement en phase 3 avec 225 patients entre 4 et 11 ans : résultats non encore publiés

Voie par injection sous cutanées : abandonnée en raison des effets secondaires ; il n'est pas impossible qu'on y revienne avec des allergènes modifiés.

Voie rectale publiée en 2013(JACI, Wood) : 10 cas avec 5/10 réactions secondaires

Conclusions :

On dispose surtout d'une expérience pour l'arachide.

L'administration par voie orale a la préférence (SLIT). L'association avec un prétraitement aux anti-IgE permet d'augmenter les doses.

Ne pas oublier que cette technique ne doit pas être effectuée en routine mais dans le cadre de protocoles, voir les recommandations de l'EAACI publiés en 2014.

L'auteur insiste sur la nécessité de faire au départ un diagnostic par CRD (arachide, noix..)

Désensibilisation versus induction de tolérance(Shreffler)

L'auteur distingue différents types de rémissions après ces traitement.

Ainsi les désensibilisations aux médicaments sont rapides mais transitoires, idem pour le rush.

Au cours d'études récentes réalisées dans l'immunothérapie orale et la SLIT pour l'arachide, on voit une rapide diminution de la réactivité des basophiles, une régression des marqueurs d'activité sur les cellules dendritiques (Gorelick 2015 JACI) mais ces modifications apparaissent certes rapidement mais sont transitoires (régression à l'arrêt du traitement, voir en cours de traitement), variabilité interindividuelle mais ce qu'il faut retenir c'est le caractère temporaire de ces modifications.

La désensibilisation adaptive (sur plusieurs mois) implique quant à elle, les cellules T et semble efficace sur une plus longue durée.

Nouveaux biomarqueurs dans l'immunothérapie (Shamji)

L'auteur cite en premier un travail publié en 2016 (JACI) par l'équipe de P.Moingeon, suite à une publication antérieure qui avait défini un marqueur sur les cellules dendritiques C1 Q comme étant associé à une amélioration clinique lors de la désensibilisation.

Dans cette étude, une combinaison de 5 marqueurs exprimés par les cellules dendritiques (C1Q, CD 141) ou les lymphocytes (FcgammaRIIIA,GATA 3, RIPK4) dans le sang périphérique permettrait de détecter l'efficacité de la désensibilisation dès le deuxième mois de sa mise en route.

Par ailleurs, on retrouve une réduction des cellules lymphocytaires IL C2 (qui sécrètent l'Il 5 et l'Il 13) avec une suppression des médiateurs allergiques au niveau local, ainsi qu'une réduction des cytokines Th 2.

Il existe
– une suppression de la réactivité des basophiles et diminution de l'histamino-libération.
– Induction au niveau local et périphérique d'IgG 4 à activité fonctionnelle.

Aspects immunologiques de l'allergie alimentaire(séance de communications orales)

Plusieurs communications nous font entrevoir les complexités de l'allergie alimentaire :
-particularités au niveau de la muqueuse buccale, présenté par une équipe espagnole, chez 20 patients ayant un syndrome oral pollens/aliments de gravité faible(1) ou forte(2) ainsi que chez des témoins(3) chez lesquels on réalise des TPO à la profiline ainsi que des biopsies de la muqueuse buccale.

Résultats :dans le groupe (2) perte de l'intégrité des tight junctions, nombre de cellules de Langerhans et de cellules T CD 3 augmenté (ces anomalies sont présentes avant le TPO) par ailleurs sensibilité des basophiles très augmentée (EC 50 : 300 fois plus bas pour le groupe 2 par rapport au groupe 1), et des mastocytes plus proches de l'épithélium.

Ce travail confirme l'importance de la réaction locale dans le degré d'intensité d'un OAS ; explication possible également pour la variabilité des réactions locales observées dans la désensibilisation sublinguale.

-Rôle des ligants lipidiques dans l'allergénicité de certains allergènes alimentaires :Sin a 2 (moutarde), Ara h 1(arachide) tous les deux des protéines de stockage, 11 s et 7 s globulines respectivement.

Les auteurs démontrent qu'expérimentalement ces 2 allergènes peuvent interagir avec les microparticules lipidiques de phophatidyl glycérol ce qui peut augmenter l'allergénicité de ces protéines.

-Rôle d'un recombinant Lactobacillus exprimant TGF beta ou l'Il 10 : L'équipe française de Gif sur Yvette a étudié dans un modèle de souris sensibilisé à l'arachide l'effet de l'administration de ce bacille modifié.

Ils démontrent l'induction d'une tolérance avec apparition de cellules T reg au niveau des plaques de Peyer ainsi qu'un renforcement de la barrière intestinale. A quand l'administration de ce Lactobacillus modifié chez l'homme ?

-Rôle d'un gène impliqué dans l'intégrité de la barrière épithéliale chez des enfants ayant une allergie alimentaire prouvée par TPO.

Etude de l'incidence du gène SPKIN5 (sérine protéase kazal type 5) ainsi que de 2 variants chez 367 allergiques, 199 sensibilisés tolérants, 156 non allergiques.

Les auteurs mettent en évidence une fréquence plus élevée d'un variant de ce gène chez les allergiques (OR=2,42) par rapport aux tolérants. Ce gène n'était pas associé à l'eczéma mais on notait une augmentation de la TEWL (trans epithélium waterloss) signant une anomalie de la barrière cutanée.

-Etude de l'activation des basophiles (BAT) dans l'allergie alimentaire par cytométrie de flux.

Ce test est sensé mieux différencier les allergiques et les tolérants. Les auteurs rajoutent à l'évaluation du test par l'activation des marqueurs CD 63 et CD 203C, l'évaluation de la phosphorilation dans le temps de différentes protéines.

Ils constatent que la mesure de ERK ½ à 1 min, de p38 à 3min, d'ALK à 5 min reflètent mieux l'activation IgE médiée.

Un pas vers un test fiable pour distinguer allergiques vrais de ceux qui sont sensibilisés mais tolérants ?

-Prévention de l'allergie au lait par administration précoce de peptides dérivés de la béta-lactoglobuline et de symbiotiques (oligosaccharides + bactéries).

Travail hollandais purement expérimental mené chez la souris ou les souris sont préexposées à un mix de petits peptides de la betalactoglobuline, puis sensibilisés et traités par symbiotiques.

L'allergie au lait est mesurée par les tests cutanés et des provocations orales.

On constate chez les souris avec diminution des tests cutanés une réduction des symptômes anaphylactiques lors des challenges ainsi qu'une restitution de la balance Th1/Th2 au niveau intestinal.

Serait ce une façon d'accroître la tolérance induite par l'administration des peptides hydrolysés ?

The future of allergen extracts

La législation européenne est- t- elle en train de tuer le diagnostic allergologique ?

(Zuberbier)

Les extraits allergéniques sont maintenant assimilés à des médicaments.

Situation conflictuelle : ainsi l'utilisation des médicaments en tests cutanés n'est pas conforme, les aliments non plus ; chaque malade peut amener son produit personnel lequel ne doit pas être utilisé pour le malade suivant !

Certains extraits allergéniques ne sont pas enregistrés dans divers pays (ex ; le cyprès et l'olivier en Allemagne).

Le coût de production pour un seul allergène est élevé, 380000 Euros, auquel il faut ajouter les frais d'enregistrement variables selon les pays (entre 7 et 37000 E)

Les allergènes rares devraient avoir un coût de 1500 Euros/flacon pour amortir les frais !!

Ceux dont l'utilisation est relativement fréquente 60 E/flacon.

Il faut une intervention politique pour remédier à cet état de fait.

L'EMA devrait faire des propositions d'ici l'automne.

Sur le plan pratique l'auteur conseille aux allergologues de ne rien modifier dans leur pratique quant à l'utilisation des tests réalistes aux aliments, d'expliquer aux patients, d'écrire aux autorités de santé.

Compare the Europeen and the US situations

(T.Platts-Mills)

T.PM commence son exposé par quelques diatribes humoristiques qui lui sont familières : en Europe vous n'avez pas d'Union, nous si ! Non l'allergologie moléculaire n'a pas son berceau à Vienne mais aux USA ; et il n'a pas tort.. c'est King et David Marsh qui les premiers dans le milieu des années 60 ont découvert l'allergène majeur de l'ambroisie et des graminées.

Il refait un historique, rappelant les premières standardisations des allergènes par les tests cutanés effectuées par Turkelbaum. L'interdiction de l'utilisation des allergoides aux USA dans les années 70 a fait vendre ce produit aux laboratoires allemands.

Aux USA à l'heure actuelle on dispose de 300 extraits non standardisés dont certains n'inhibent pas le CAP correspondant, ce qui amène à se poser des questions..

Il en est ainsi pour l'extrait de Cladosporium.

Jusqu'à présent il a été très difficile d'obtenir qu'un nouvel allergène reçoive une licence et pourtant de nouvelles allergies apparaissent : par exemple la coccinelle importée de Chine.

T.Platts- Mills espère que la nouvelle organisation de la FDA la rendra plus souple…

Compte-rendu réalisé grâce au soutien du laboratoire

EAACI 2016 : le congrès du Dr Emmanuelle Rondeleux

Dr Emmanuelle Rondeleux — 2016-06-19T15:30:00Z

Mise à jour le 19 juin à 17 H 30 ---

Les sujets d'actualités : L'induction de tolérance dans l'allergie alimentaire

Étude LEAP-on : L'expérience londonienne

:
George Du Toit, Royaume-Uni

Méthodologie de l'étude

Dans une première étude (JACI 2008), les auteurs avaient montré une prévalence supérieure d'allergie à l'arachide, au Royaume-Uni par rapport à l'Israël où l'arachide était introduite dans l'alimentation de façon beaucoup plus précoce, entre 8 et 14 mois, sur une population similaire.

Ils ont alors voulu tester, dans l'étude LEAP, l'intérêt d'une introduction précoce de l'arachide chez 640 enfants anglais à « haut risque » d'allergie à l'arachide (eczéma sévère et/ou allergie à l'œuf ) (voir les comptes-rendus de l'EAACI 2015 sur allergique.org).

Dans cette étude, on définissait 2 groupes, un groupe contrôle qui va garder une éviction de l'arachide jusqu'à 5 ans et un groupe qui va introduire de l'arachide entre 4 et 11 mois. Un premier screening a permis d'exclure les enfants présentant déjà, à l'entrée de l'étude, des pricks tests élevés (plus de 4 mm) potentiellement déjà allergiques à l'arachide.

L'étude LEAP-on commence à partir de ce moment. Les 2 groupes font une éviction de l'arachide pendant 12 mois et on refait un test de provocation oral au bout de 6 mois pour voir ceux qui gardent une tolérance à l'arachide à l'issue de ces 12 mois d'éviction.

À la fin de l'étude LEAP, 17 % des enfants du groupe éviction étaient allergiques versus 3 % dans le groupe avec introduction précoce (diminution du risque relatif de 81%), avec une diminution significative que les pricks tests initiaux aient été négatifs ou positifs (1 à 4 mm).

Dans l'étude LEAP, les enfants devaient consommer au moins 3 g de protéines d'arachide par semaine et au moins 2 g de protéines d'arachide lors d'au moins une occasion pendant la première et 2ème année ; le groupe éviction moins de 0,2 g de protéines d'arachide et moins de 0,5 g par semaine.

Dans l'étude LEAP-on, les 2 groupes ne devaient pas consommer plus de 2 g de protéines d'arachide à 6 occasions pendant 12 mois, pas plus de 1 g à 12 occasions durant 12 mois avec une dose cumulée d'arachide inférieure à 18 g de protéines d'arachide en 12 mois.

L'adhérence

80 % des participants ont respecté le protocole. Ces consignes ont été plus difficiles à suivre pour le groupe qui consommait auparavant de l'arachide par rapport au groupe qui avait fait une éviction (69 % versus 90 %), mais le protocole reste toute fois pertinent.

Les données cliniques

Les taux d'arachide retrouvés dans les lits des enfants diminuent significativement dès que l'on arrête la consommation d'arachide chez l'enfant. On note toute fois 3 cas où ce taux reste élevé malgré l'éviction.

À la fin de l'étude LEAP-on, 18,6% du groupe éviction sont allergiques à l'arachide (versus 18,8 % dans l'étude LEAP) tandis que dans le groupe ayant débuté précocement l'arachide 4,8% seulement sont allergiques (3,6 % à la fin de l'étude LEAP). On a donc un maintien de la diminution du risque relatif de 74 % de façon hautement significative.

Les données immunologiques

On retrouve plus d'allergiques à la fin de l'étude chez ceux qui ont un prick test positif dans les 2 groupes. Mais surtout on voit une augmentation rapide des diamètres des pricks tests entre 12 et 30 mois chez ceux qui vont devenir allergiques notamment dans le groupe éviction.

Ceci n'est pas retrouvé pour les IgE spécifiques qui sont comparables jusqu'à l'âge de 30 mois. On retrouve par contre une différenciation significative à partir de 30 mois du groupe allergique et non allergique pour r Ara h2.

Le taux d'IgG4 spécifiques augmente fortement après l'introduction de l'arachide et diminue pendant la période secondaire d'éviction, mais reste significativement plus élevé dans le groupe ayant consommé précocement de l'arachide.

Conclusion et étapes suivantes

Dans l'étude LEAP-on on retrouve 3 nouveaux cas d'allergie dans chaque groupe et pas d'augmentation significative des allergies dans le groupe ayant eu une introduction précoce de l'arachide (3,6% à 60 mois, 4,8 % à 72 mois, p = 0,250).

Quelques patients qui consomment de l'arachide ont des taux élevés d'Ara h2 et d'IgE spécifiques arachide.

Les patients ayant introduit précocement de l'arachide continuent à avoir des taux supérieurs d'IgG4 spécifiques à l'arachide et des ratios IgG4/IgE spécifiques.

Les effets secondaires graves ont été équivalents dans les 2 groupes, pas d'utilisation d'adrénaline durant la période d'éviction. Il y a eu plus d'effets secondaires rapportés dans le groupe éviction que dans le groupe consommateur (89,4% versus 80,7%) dans l'étude LEAP-on. Les effets secondaires les plus courants dans ce groupe éviction étaient de l'eczéma, des infections des voies aériennes inférieures, des myopies (??) et des gastro-entérites.

Du point de vue nutritionnel, les poids, tailles, IMC et autres paramètres biométriques étaient équivalents dans les 2 groupes. Le taux d'allaitement était maintenu. Les apports en protéines et en nutriment étaient similaires. Le groupe consommateur d'arachide a des apports en lipide supérieurs tandis que le groupe éviction a plus de carbohydrates.

Les apports en arachide étaient en moyenne de 7,9 g par semaine avec une source d'arachide différente en fonction de l'âge de l'enfant (pas de consommation de graines d'arachide) . Il n'y a pas eu de choc anaphylactique.

En conclusion

Les études LEAP et LEAP-on montrent que l'introduction précoce d'arachide permet d'acquérir une tolérance à l'arachide qui persiste même après 12 mois d'éviction.

L'efficacité et l'innocuité de cette prévention sont donc maintenues dans les 2 groupes. Il reste maintenant à démontrer que l'introduction précoce de l'arachide va permettre de maintenir une consommation ad libitum dans les années suivantes.

La prochaine étape va donc être de suivre cette tolérance à 10 ans. C'est le projet de l'étude LEAP Ad-Lib.

L'étude LEAP et son nouveau petit LEAP-on font encore bien parler d'eux à l'EAACI.

Même s'il est difficile d'introduire le beurre de cacahuète de façon précoce chez nos petits enfants, n'oublions pas que le Curly est bien apprécié des Français alors pourquoi ne pas convier nos petits nourrissons à l'apéritif (sans alcool SVP !) ;-).

Et rendez-vous dans 4 ans pour un nouveau Du Toit SHOW !

Prévention primaire à l'autre bout du globe :
Debbie Palmer, Australie

En Australie plus d'un enfant sur 10 à l'âge de 1 an présente une allergie alimentaire, principalement à l'œuf cru 8,8 %, à l'arachide 3% et au lait de vache 2,7 %.

La prévalence a considérablement augmenté depuis ces 20 dernières années (Osborne et coll., JACI 2011). La consommation d'œuf augmente régulièrement depuis 10 ans, avec 220 œufs de poule consommés par an, environ 4 œufs par semaine.

3 études de l'équipe australienne sont reprises dans cet exposé :
– l'étude STEP (Starting Time for Egg Protein) qui va comparer les effets de l'âge de l'introduction de l'œuf chez des enfants dénués d'eczéma avant randomisation
– l'étude STAR (Solids Timing for Allergy Reduction) idem, mais chez des enfants présentant un eczéma modéré à sévère avant la randomisation à l'âge de 4 mois
– l'étude QuEST (Questionning the role of Egg in lactation for the induction of Specific Tolerance) qui va étudier les conséquences d'une alimentation riche, modérée ou dépourvue d'œuf chez la mère allaitante aux antécédents d'allergie

-L'étude STEP (Palmer, en cours de publication)

Le but de cette étude est de voir si l'incidence de l'allergie est réduite en introduisant entre 4 et 6,5 mois l'œuf par rapport à un groupe contrôle où l'œuf n'est pas introduit avant 10 mois (âge moyen d'introduction de l'œuf en Australie).

Il s'agit d'une étude multicentrique en double aveugle sur 820 enfants de mère atopique (un prick test positif) ne présentant pas d'eczéma. Les deux groupes recevaient des sachets individuels (1 par jour) comprenant une mixture contenant de la poudre de carotte, de l'ananas et du riz comparable en texture et en gout. Les sachets du groupe intervention contiennent en plus 0,9 g de poudre d'œuf cru pasteurisé (0,4 g de protéines d'œuf soit 1/2 œuf par semaine).

À partir de 10 mois, les 2 groupes consomment de l'œuf cuit. À 12 mois , des pricks tests, des tests sanguins et un test de provocation oral à l'œuf cru pasteurisé sont réalisés.

95 % des enfants finissent le protocole avec 91% de résultats primaires.

Le test de provocation oral est positif chez 10,5 % des sujets contrôles contre 8 % du groupe interventionnel avec un risque relatif de 0,75 et un intervalle de confiance de 0,48 à 1,17 ce qui n'est pas significatif.

Les résultats ne sont pas modifiés par l'allaitement ou non, l'âge de la randomisation, ni le taux d'IgE spécifiques initial à l'œuf.

La dose réactogène d'œuf lors du test de provocation était très variable. Les symptômes étaient essentiellement cutanés en particulier urticaire, angio-oedème. 3 enfants ont fait une anaphylaxie dont 2 dans le groupe qui consommait de l'œuf.

La plupart des enfants qui ont réagi à l'œuf cru pasteurisé toléraient l'œuf cuit.

Dans les critères secondaires, on retrouve une diminution de l'eczéma atopique, 13/407 versus 24/413 dans le groupe contrôle, risque relatif 0,53, mais avec un intervalle de confiance encore non significatif.

– L'étude STAR (Palmer et coll., JACI 2013)

86 enfants présentant un eczéma modéré à sévère (SCORAD ≥ 15) ont une introduction entre 4 et 8 mois d'un sachet par jour contenant soit de l'œuf entier cru pasteurisé soit de la poudre de riz, mixé dans l'alimentation solide.

À 8 mois, on introduit l'œuf cuit chez tous ces enfants. À 12 mois, on réalise un test de provocation oral.

À 4 mois déjà 15 enfants sur 49 (1/3 des enfants) présentent une réaction allergique à l'introduction de l'œuf à type d'urticaire (10 cas), d'angio-oedème de la face ou des lèvres (11 cas), de vomissements (5 cas) avec 1 anaphylaxie.

Il faut donc faire attention à l'introduction de l'œuf chez ces enfants présentant un eczéma.

En comparant les 2 études (l'étude STEP et l'étude STAR) on retrouve des réactions à l'introduction de la poudre d'œuf dans 30,6 % du groupe intervention dans l'étude STAR (enfants présentant de l'eczéma) versus 6,1% dans l'étude STEP (enfants sans eczéma) avec un cas d'anaphylaxie dans l'étude STAR versus 0 dans l'étude STEP.

De même, les IgE spécifiques sont plus fréquemment positives avant toute ingestion d'œuf dans le groupe d'enfant présentant de l'eczéma modéré à sévère (35,8 % dans l'étude STAR versus 5% d'IgE > 0,35 kU/L).

51 % des enfants ont un test de provocation oral positif dans le groupe contrôle versus 33 % dans le groupe ayant introduit la poudre d'œuf entre 4 et 8 mois avec un risque relatif de 0,65, mais un intervalle de confiance de 0,38 à 1,11 ce qui n'est pas significatif.

On a donc dans les 2 études une diminution du risque relatif assez similaire, mais de façon non significative (l'intervalle de confiance passant par le 1).

Au niveau des résultats immunologiques, on retrouve des taux d'IgG4 plus élevés dans les groupes ayant introduit l'œuf précocement à 12 mois.

De façon très intéressante, on retrouve des taux élevés d'IL-5 et IL-13 en réponse à une stimulation par les protéines d'œufs in vitro à l'âge de 4 mois (donc avant toute introduction d'œuf ), et à 8 mois de façon identique dans le groupe qui sera allergique à l'œuf à 12 mois versus le groupe non allergique de manière significative (Metcalfe et al., Clin Exp Allergy 2016).

L'auteur conclut que l'éviction de l'œuf n'est pas nécessaire pour prévenir les allergies.

La diversification précoce (entre 4 et 8 mois) diminue le risque d'eczéma, la sensibilisation allergénique, augmente le taux d'IgG4 de l'allergène ce qui peut participer à l'induction de tolérance et diminue le développement de la réponse cytokinique Th2.

– L'étude QuEST (Metcalfe et coll., publication en cours)

On va s'intéresser maintenant à la sensibilisation précoce qui peut se faire in utéro, par la peau ou via le lait maternel.

L'étude QuEST va étudier la sensibilisation primaire à l'œuf via le lait maternel et son rôle dans l'acquisition de tolérance.

120 femmes allaitantes ayant des antécédents de maladie allergique sont randomisées en 3 groupes :
– un groupe gros consommateur d'œuf avec des apports de 4 à 6 œufs par semaine
– un groupe faible consommateur avec des apports de 1 à 3 œufs par semaine
– et un groupe pratiquant une éviction de l'œuf et des aliments contenants
de l'œuf

Ceci de la naissance à 6 semaines.

L'œuf peut être consommé sous toutes ses formes.

Des échantillons sanguins sont prélevés chez la mère en fin de grossesse, sur le sang du cordon, le lait maternel et le nourrisson à 6 semaines, 16 semaines et 12 mois. Les mères sont contactées par téléphone entre 2 et 4 semaines. À 12 mois sont également réalisés des pricks tests et un test de provocation orale à l'œuf cru pasteurisé.

La consommation d'œuf par la mère allaitante est fortement corrélée à une concentration croissante en ovalbumine dans le lait maternel avec une augmentation de 25% du taux d'ovalbumine par œuf supplémentaire ingéré par semaine.

On retrouve également une augmentation des IgG4 spécifiques chez l'enfant à 6 semaines de vie avec une augmentation de 22% du taux pour chaque œuf supplémentaire ingéré par semaines.

À 6 semaines aucun des enfants n'avait d'IgE spécifiques à l'œuf. À 16 semaines, 4/84 enfants (4,8 %) avaient des IgE spécifiques à l'œuf dont 2 au-dessus de 0,35 kU/L.
À 6 semaines on retrouvait de l'eczéma chez 5,4 % des enfants et chez 13 % à 16 semaines.

On a donc une augmentation importante des taux d'ovalbumine dans le lait maternel lors de la consommation d'œuf par la mère allaitante avec une augmentation du taux des IgG4 chez le nourrisson à 6 semaines de vie. On attend les résultats à 1 an sur la tolérance à l'œuf de ces nourrissons.

3 études australiennes très intéressantes sur l'acquisition de tolérance à l'œuf.

Elles montrent toutes qu'une introduction précoce de l'œuf , que ce soit pendant l'allaitement via le lait maternel ou pendant la période d'opportunité de la diversification du nourrisson entre 4 et 6 -8 mois, pourrait améliorer la tolérance à l'œuf.

Les limites de cette fenêtre d'opportunité restant encore à définir de façon précise.

Nous allons voir avec la dernière intervention que cette opinion n'est pas partagée par tous.

L'étude HEAP, l'expérience berlinoise. :
Johanna Bellach, Allemagne

J. Bellach a refait une revue des études australiennes HealthNuts et STAR, de l'étude anglaise EAT pour finir sur l'étude HEAP.

– L'étude HealthNuts

L'étude HealthNuts (Koplin et coll. JACI 2010) est une étude prospective sur 2 589 enfants avec à l'issue de l'étude 231 enfants allergiques à l'oeuf.

L'étude recherchait s'il y a avait un lien entre l'allergie à l'oeuf et l'âge d'introduction de l'oeuf dans l'alimentation.

Dans cette étude, en effet , les enfants ayant introduit l'oeuf entre 4 et 6 mois avaient un risque moindre d'allergie à l'oeuf. Les enfants ayant été exposé en premier à de l'oeuf sous forme cuite entre 4 et 6 mois avaient un risque moindre d'allergie à l'oeuf que ceux qui étaient exposés à l'oeuf sous forme très cuite au four au même âge.

Les données de cette étude suggèrent donc que l'introduction de l'oeuf cuit entre 4 et 6 mois peut diminuer le risque d'allergie à l'oeuf à l'âge de 12 mois. D'où la notion toujours de fenêtre d'opportunité durant laquelle l'exposition orale à des allergènes alimentaires potentiels pourrait promouvoir le développement d'une tolérance orale persistante.

L'exposition régulière à des doses faibles d'oeuf entre 4 et 6 mois pourrait induire une désensibilisation chez des enfants dont l'allergie à l'oeuf n'a pas été encore diagnostiquée comme on le voit dans les études thérapeutiques d'induction de tolérance orale à l'oeuf.

– L'étude STAR

L'oratrice a repris l'étude STAR (voir plus haut, 86 enfants présentant un eczéma modéré à sévère avec introduction entre 4 et 8 mois d'un sachet de poudre contenant soit de l'oeuf entier cru pasteurisé soit du riz).

L'enfant était considéré comme allergique à l'oeuf s'il avait une réaction positive au test de provocation orale à 1/6° d'oeuf entier cru pasteurisé en poudre par jour et une sensibilisation à l'oeuf ou s'il avait une sensibilisation à l'oeuf avec des réactions cliniques d'allergie durant le protocole ayant fait réfuté l'indication du test de provocation par décision médicale.

31% (15/49) des enfants du groupe intervention ont eu une réaction à la poudre d'oeuf utilisée dans l'étude, 67 % (10/15) ont réagi dès la première dose dont un par une réaction anaphylactique. Presque tous les enfants , sauf un, ont réagi à la première des 7 doses. En raison de ces nombreuses réactions, le recrutement de l'étude a dû être interrompu.

L'étude a montré une proportion moindre d'allergie IgE médiée à l'oeuf (33% versus 51%) dans le groupe ayant introduit précocement de la poudre d'oeuf, mais de façon non statistiquement significative.

Pour l'oratrice, l'étude STAR démontre que l'introduction précoce de l'oeuf de poule n'augmente pas le risque d'allergie à l'oeuf chez des enfants présentant un eczéma modéré à sévère. Mais de nombreux enfants présentaient déjà à 4 mois une allergie à l'oeuf et ont présenté des réactions allergiques à la première dose d'oeuf cru pasteurisé.

– L'étude EAT (Perkin et coll., NEJM 2016)

Cette étude est une étude randomisée sur 1303 nourrissons de 3 mois ayant un allaitement maternel exclusif recruté dans la population générale comprenant 2 groupes :

un groupe qui va poursuivre l'allaitement exclusif jusqu'à 6 mois et
un groupe qui va introduire de façon précoce dès 3 mois 6 allergènes alimentaires : le lait de vache sous forme de yaourt puis l'arachide, puis l'oeuf bouilli puis le sésame et le poisson blanc puis le blé.

En ce qui concerne l'oeuf, la prévalence de l'allergie à l'oeuf déterminé par un test de provocation oral entre 1 et 3 ans n'est pas significativement différente avec 3,1 % dans le groupe ayant introduit précocement l'oeuf et 5,4 % dans le groupe contrôle (31 % de diminution du risque relatif).

Mais si on exclut ceux qui n'ont pu atteindre la dose prévue d'un petit oeuf dur par semaine (environ 53 g) pendant au moins 5 semaines entre 3 et 6 mois, soit plus de la moitié des enfants inclus, les résultats deviennent significatifs avec 1,4 % d'allergie versus 5,5 % soit une diminution du risque relatif de 75 %.

Seulement 33% (215/652) des patients ont pu suivre scrupuleusement le protocole contre 80% dans le groupe contrôle. Bien que l'adhérence au protocole de façon générale ait été bien inférieure dans le groupe intervention par rapport au groupe témoin, on obtient les taux les plus faibles pour l'oeuf.

Les facteurs influençant le plus la mauvaise adhérence au traitement ont été le tabagisme maternel et à un moindre degré le niveau d'étude maternel bas (moins de 18 ans) dans le groupe contrôle.

Au contraire, dans le groupe introduction précoce ces éléments n'interviennent pas et on retrouve au premier plan comme facteur influençant la mauvaise tolérance, l'ethnie et l'apparition de symptômes lors de l'introduction des aliments de l'étude.

10 cas d'entérocolite induite par les protéines alimentaires ont été répertoriés dans le groupe introduction précoce dont 6 à l'oeuf, aucun dans le groupe contrôle.

On retrouve une prévalence statistiquement plus élevée d'allergie à l'oeuf dans le groupe introduction précoce n'ayant pu compléter le protocole par rapport au groupe perprotocole (6% versus 1,4%). Surtout la prévalence d'allergie à l'oeuf est comparable dans le groupe contrôle et dans ce groupe n'ayant pu compléter le protocole (5.5 versus 6%).

L'étude EAT montre donc un effet positif quand les parents et les enfants peuvent suivre le protocole. Mais le taux d'adhérence au protocole d'introduction de l'oeuf cuit est très faible. Et on ne peut exclure un effet positif lié à l'exclusion du protocole des enfants ayant présenté des manifestations allergiques à l'introduction de l'oeuf, en raison d'une mauvaise adhérence au protocole.

– L'étude HEAP (Beyer et al, en cours de publication)

L'étude HEAP est une étude en population générale randomisée en double aveugle sur 406 enfants. Elle cherche à déterminer si l'introduction régulière précoce de l'oeuf peut diminuer la sensibilisation et l'allergie à 12 mois à l'oeuf.

Les enfants sont recrutés à la naissance et suivis jusqu'à 12 mois. Une étude est en cours pour une réévaluation à 3 ans.

Les enfants bénéficient d'un allaitement maternel ou artificiel pendant 4 à 6mois puis sont randomisés en un groupe intervention recevant 3 fois par semaine une poudre d'oeuf pasteurisé ou un groupe contrôle recevant 3 fois par semaine de la poudre de riz.

Le suivi se fait à l'aide de questionnaire à la naissance, 4-6 mois et 12 mois, d'un examen médical à 4-6 mois et 12 mois et d'explorations sanguines avec recherche des IgE spécifiques.

À l'inclusion et à 12 mois, un test de provocation oral est réalisé.

À 12 mois, si les IgE spécifiques sont supérieurs à 0,35 kU/l, les auteurs réalisent un test de provocation oral ouvert dans le groupe traité, en double aveugle dans le groupe contrôle.

406 nourrissons de 4 à 6 mois ont été inclus. 23 avaient déjà des IgE spécifiques ≥ 0,35 kU/l soit 5,7 % de sensibilisation à l'inclusion. Ces enfants présentaient de façon significative plus d'eczéma ( 65% versus 8,5 %, p< 0,001) ou été nés par césariennes (43,5% versus 23%,p = 0,03).

Sur ces 23 enfants seules 17 familles ont accepté de réaliser un test de provocation orale en double aveugle qui s'est avéré positif chez 16 enfants (16/406 enfants soit 3,9 % allergiques à l'oeuf) et négatif chez 1 soit une prévalence ajustée de l'allergie à l'oeuf à 4-6 mois de 5,3 %. 2/3 des enfants ont présenté une réaction anaphylactique (atteinte de plus de deux organes) lors de ce test de provocation.

Les 383 enfants qui avaient des IgE spécifiques < 0,35 kU/l ont été randomisés.

À 12 mois, 4% des enfants ont des IgE spécifiques à l'oeuf ≥ 0,35 kU/L , 2,6 % dans le groupe placebo, 5,6% dans le groupe intervention.

Dans le groupe placebo parmi les 4 enfants présentant des IgE spécifiques positives, 1 soit 0,6 % au total (en incluant tous les enfants du groupe placebo) est allergique à l'oeuf, 3 soit 1,9 % au total sont sensibilisés, mais tolérants à l'oeuf.

Dans le groupe introduction précoce, parmi les 8 enfants présentant des IgE positives, 2 soit 1,4 % au total sont allergiques, contre 6 soit 4,4 % tolérants .

Un enfant est allergique à l'oeuf, mais non sensibilisé (syndrome d'entérocolite induite par les protéines alimentaires).

Les 3 enfants allergiques du groupe introduction précoce ont présenté des réactions lors de la première exposition à la préparation en poudre à domicile.

7,1% du groupe intervention ont été symptomatiques versus 0,5 % dans le groupe contrôle . 1,6 % étaient symptomatiques et sensibilisés à l'oeuf dans le groupe intervention versus 0 % dans le groupe contrôle. 1,6 % étaient symptomatiques et allergiques à l'oeuf dans le groupe intervention versus 0 % dans le groupe contrôle.

On a donc 5,6 % de sensibilisation à l'oeuf dans le groupe intervention versus 2,6 % dans le groupe contrôle et 2,1% d'allergie versus 0,6 % dans le groupe contrôle.
La majorité des enfants allergiques à l'oeuf (80 %) l'étaient déjà lors de la première visite, sur les 20 % restant 15% étaient dans le groupe intervention et 5 % dans le groupe placebo.

L'allergie à l'oeuf était donc déjà présente à 4-6 mois pour la majorité des enfants.

L'introduction d'oeuf pasteurisé n'a pas permis de prévenir l'allergie à l'oeuf à 12 mois.

Compte tenu du fait que de nombreux nourrissons étaient déjà allergiques à l'âge 4-6 mois, l'introduction précoce de l'oeuf en pratique de ville pourrait conduire à de nombreuses réactions allergiques.

Les risques et les bénéfices d'une exposition précoce à l'oeuf ou d'une éviction doivent donc être évalués avec précaution.

Dans l'étude HEAP, c'est le blanc d'oeuf qui a été introduit et non l'oeuf entier comme les précédentes études et l'oratrice n'a pas précisé s'il était cru ou cuit.

Cette intervention confirme l'extrême prudence que nous devons garder lors de l'introduction de l'oeuf chez l'enfant présentant un eczéma.

Beaucoup d'enfants sont sensibilisés et allergiques précocement à l'oeuf.

L'entérocolite induite par les protéines alimentaires

Philippe Eigenman, Suisse

Le premier cas reporté est sorti dans le Journal of Pediatrics en 1976.

Il s'agissait de 2 enfants américains de petit poids de naissance ayant développé une allergie au lait de vache puis au soja se traduisant par des vomissements et une diarrhée sanglante, avec des symptômes persistants depuis la naissance. Les vomissements étaient apparus 1 à 2 heures après l'ingestion et la diarrhée jusqu'à 10 heures plus tard.

Classiquement, l'entérocolite induite par les protéines alimentaires est une allergie purement non IgE médiée avec des symptômes digestifs. Elle concerne des enfants, se caractérise par des vomissements profus (et/ou de la diarrhée) avec un délai retardé (plus d'une heure après l'ingestion), une augmentation des polynucléaires neutrophiles (> 3 500/mm3), des pricks tests et des IgE spécifiques négatifs, une allergie au lait de vache puis au soja (réaction croisée ou cosensibilisation ?).

Mais les symptômes digestifs peuvent être moins significatifs : de la diarrhée isolée voire des simples douleurs abdominales.

Depuis 2 séries sont sorties dans une population nord-américaine également (160 et 462 cas), avec de nombreux allergènes retrouvés :
– toujours le lait et le soja en premier, mais également le riz, l'avoine, les graines, l'oeuf, le poisson et les crustacés …
– 2/3 réagissaient à un seul aliment uniquement.
– Parmi ceux qui réagissent à plusieurs aliments, plus d'un tiers des allergiques au lait de vache réagissent au soja et vice versa.
– Beaucoup réagissaient également aux aliments solides (14 à 20% en cas d'allergie au lait ou au soja) et en cas d'allergie à un aliment solide plus de 50% réagissent à un autre ou plusieurs aliments.
– 44% des sujets réagissant au riz réagissaient également à l'avoine (Caubet et all., JACI 2014).

Une étude italienne retrouve toujours une prédominance de l'allergie au lait de vache (67%) puis le poisson (12% : rôle de l'alimentation ?), l'oeuf, le riz, le soja, les volailles, le lait de chèvre et le maïs (Miceli Sopo et coll. Clin Allergy 2012).
– En fonction de l'allergène, la dose réactogène varie (plus importante, autour de 15 gr pour le poisson versus 5 gr pour le lait de vache) ainsi que l'âge de tolérance (20 mois pour le lait de vache, plus de 5 ans pour le poisson et l'oeuf).

Les premières publications décrivaient des formes à début précoce, mais dans l'article de Caubet l'âge moyen de diagnostic est de 15 mois et l'entérocolite peut démarrer vers 2-3 ans.
– Il existe également des formes de l'adulte avec un article de 2012 (Fernandes et coll., JACI) décrivant une entérocolite induite par les protéines alimentaires chez un adulte de 53 ans avec un premier épisode 20 ans plus tôt (allergie aux coquilles Saint-Jacques).
– Les formes chez l'adulte sont probablement méconnues, d'autant qu'elles sont non IgE médiées.

Si on répète les IgE spécifiques après l'âge de 2 ans on retrouve une positivation des IgE dans un sous-groupe (24%) alors que dans l'autre groupe celles si restent négatives. Philippe Eigenman conseille donc de réaliser un prick test avant le test de réintroduction. Si celui-ci est positif, on contrôlera les IgE spécifiques et en cas de positivité on adaptera le test de provocation avec un protocole plus lent en plusieurs doses.

Les symptômes durant les tests de provocations oraux associent des vomissements (96%), des douleurs abdominales (80%), une hypotension (19%), une diarrhée (7%) et une altération de la conscience (7%).

Au niveau immunologique, on retrouve une prolifération lymphocytaire similaire à celle induite par les allergies IgE médiées, une augmentation très importante des TNF alpha et de l' IL-6 traduisant la réaction inflammatoire.

Les IgA à la caséine sont modifiées dans l'entérocolite induite par le lait, mais de façon similaire que la maladie soit guérie ou non, par contre le taux de base de la tryptase est augmenté en cas d'échec du test de provocation orale par rapport au groupe avec un test de provocation oral négatif (Caubet JACI in press).

L'entérocolite induite par les protéines alimentaires est donc une maladie certainement sous diagnostiquée.

Nous connaissons surtout la forme grave avec hypotonie, mais les formes paucisymptomatiques sont à ne pas méconnaitre.

L'orateur a insisté également sur les formes de l'adulte difficiles à diagnostiquer d'autant qu'il n'existe pas d'examens paracliniques permettant d'affirmer le diagnostic.

Groupe de travail sur l'allergie de l'enfant en pratique quotidienne

Cette session pratique a misé essentiellement sur l'interactivité. Nous étions réunis autour d'une table de 5 à 6 personnes afin de pouvoir discuter ensemble. Après un court diaporama de chaque intervenant et quelques questions posées à la salle, nous pouvions nous même interroger les intervenants grâce à un ordinateur central mis à notre disposition.

La vaccination chez l'enfant allergique :
Lennart Nilsson, Suède

Il était intéressant dans cette communication de voir qu'en Suède on rencontre les mêmes difficultés qu'en France : une vaccination jugée trop précoce, sur un système immunitaire encore très immature avec de multiples vaccins, des risques de développement secondaire d'allergie et la crainte vis-à-vis de l'aluminium.

L'Organisation mondiale de la Santé recommande la vaccination DTCHP à l'âge de 6 semaines.

Pourtant la plupart des pays, comme la France, débutent à 2 mois la vaccination DTCHP, 3 mois pour certains. Il n'y a aucun avantage à retarder la vaccination d'autant que pendant cette période l'enfant n'est pas protégé.

Dans l'étude de Gurber de 2003 sur plus de 1000 enfants, on ne retrouve pas d'augmentation de l'asthme ou des allergies chez les enfants vaccinés et même plutôt moins d'allergie.

L'aluminium découvert comme adjuvant depuis 1926 est utilisé dans la plupart des vaccins actuels en dehors des vaccins inactivés comme le vaccin Rougeole Oreillons Rubéole. Des nodules prurigineux ont été décrits chez 645 / 76 000 enfants vaccinés, souvent prolongés avec des tests positifs à l'aluminium (Elisabet Bergfors, 7 articles de 2003 à 2014). La vaccination par des vaccins contenant de l'aluminium est possible chez ces personnes allergiques sans induire de réactions sévères bien que de nouveaux nodules prurigineux puissent apparaitre. Il est préférable de respecter un délai de 1 an quand ce délai est compatible avec le calendrier vaccinal.

L'ovalbumine est présente dans de nombreux vaccins avec des doses très faibles ≤ à 1 ng par dose pour les vaccins Rougeole Oreillons Rubéole cultivés sur fibroblastes de poulet, peu importantes ≤ à 1,6 µg par dose pour les vaccins antigrippaux et des doses plus importantes ≤ à 16 µg par dose pour la fièvre jaune.

En cas de vaccination antigrippale, il est recommandé :
- en cas de sensibilisation allergénique sans manifestation clinique à un allergène du vaccin, d'antécédents familiaux d'allergie, de réactions locales sans allergie à l'oeuf : de vacciner sans précaution particulière
- en cas de réactions locales ou systémiques y compris respiratoires, mais sans anaphylaxie avec sensibilisation à l'oeuf : de pratiquer une surveillance de 30 minutes.
- en cas d'anaphylaxie : de discuter l'opportunité d'une autre vaccination et en cas d'impossibilité de surveiller 2 heures.

Les autres allergènes sont la gélatine, les protéines de lait de vache et le latex.

En cas d'allergie à la gélatine, il faut utiliser un autre vaccin dépourvu de gélatine. Seul le vaccin contre le zona ne dispose pas à l'heure actuelle d'alternative thérapeutique.

Pour l'allergie aux protéines de lait de vache, il n'y a pas de risque. Il n'y a donc pas de raison de modifier le calendrier vaccinal.

Le latex peut être responsable de quelques réactions post-vaccinales sévères, probablement un seul cas d'anaphylaxie.

Les écueils dans le traitement de la peau :
Charlotte G. Mortz
Danemark

On peut décrire 4 paliers dans le traitement de la dermatite atopique :
- le palier 1 : hydratation de la peau, émollients, éviction des irritants, identification et limitation ou éviction des facteurs favorisants
- le palier 2 pour les eczémas légers à modérés : faibles doses de dermocorticoïdes locaux ou d'inhibiteurs de la calcineurine locaux
- le palier 3 pour les eczémas modérés à sévères : fortes doses de dermocorticoïdes locaux ou d'inhibiteurs de la calcineurine locaux
- le palier 4 pour les eczémas sévères, récalcitrants : thérapies systémiques, UV thérapies

Les médecins font de bons diagnostics, savent prescrire les bons médicaments, mais qu'en est il de l'adhérence au traitement ?

Face à la corticophobie, l'oratrice propose de savoir prendre du temps pour bien expliquer aux patients et à leur famille le mécanisme du traitement, d'élaborer des plans d'action pour l'eczéma et de ne pas hésiter à revoir fréquemment le patient en quantifiant la dose de dermocorticoïdes utilisée.

Sur un bébé de 6 mois avec un eczéma diffus, par exemple, on va utiliser en moyenne 35 gr de dermocorticoïdes par semaine.
– 1 unité phalangette (dernière phalange) représente 1/2 gramme.
– 10 unités phalangettes par jour, représentant environ 5 grammes, permettent de couvrir 20 paumes de mains en surface cutanée (1 unité phalangette pour 2 paumes) , soit 35 grammes environ par semaine (Finlay, Lancet 1989).

Les dermocorticoïdes doivent être utilisés une fois par jour, car plusieurs études ont montré une efficacité comparable avec une ou 2 prises avec une diminution des effets secondaires, du coût et une meilleure compliance lorsqu'on se limite à une prise par jour.

Il est recommandé d'utiliser en période aiguë un traitement journalier jusqu'à la rémission. Dès la rémission obtenue, on peut passer, au niveau des zones rebelles, à un traitement proactif d'une application 2 fois par semaine. Ce traitement proactif va permettre de diminuer la fréquence et la sévérité des exacerbations.

Le traitement nutritionnel des allergies alimentaires de l'enfant :
Kate Grimshaw, Royaume-Uni

L'éviction alimentaire doit prévenir les réactions allergiques, mais doit être adaptée au degré d'allergie.

On retrouve un tableau synthétique avec la liste des aliments pouvant contenir du lait, des oeufs, des céréales, des arachides et/ou des fruits à coque dans l'article de Skypala et al (Clin Transl Allergy 2015 fév 19 ;5:7) disponible gratuitement .

(lien pubmed : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4349299/)

Le traitement nutritionnel est complexe, car il faut savoir s'adapter à l'éviction alimentaire, proposer des aliments de substitution notamment au niveau nutritionnel.

Les principaux nutriments à surveiller en pédiatrie sont les apports caloriques et en protéines, les apports en calcium, en fer, en zinc, en vitamine A, B et D.

Les sources de protéines sont la viande, les volailles, les produits laitiers, le soja et les noix, les graines.

Les sources de calcium sont le lait, le fromage, le yaourt, le pain, les légumes verts, le poisson en conserve.

On retrouve du fer dans le lait, le pain, les oeufs, les produits céréaliers et les pommes de terre.

Les sources de zinc sont la viande rouge, les graines de citrouille et de courge, le cacao ou chocolat noir, l'arachide et le crabe.

Les sources de vitamine A le foie, la patate douce, les carottes, les légumes verts à feuilles foncées comme les épinards, les brocolis, la laitue et les abricots secs.

On retrouve des vitamines B dans le lait, la viande, les légumes, le poisson, les volailles, l'arachide, les champignons, l'extrait de levure, de la vitamine D dans l'huile de poisson, les céréales pour le petit déjeuner enrichies, les produits laitiers enrichis et les oeufs.

Il est important de garder dans son alimentation des fruits et des légumes (5 fruits et légumes par jour) , du poisson pour ces apports en acides gras essentiels, de la viande rouge 2 fois par semaine, des produits laitiers 2 à 3 parts par jour et des fruits à coque.

Les publications de l'année les plus intéressantes en Pédiatrie

Prévention de l'allergie alimentaire : est-ce juste un rêve ?

Katie ALLEN , Australie

Revue de la littérature

De nombreux facteurs peuvent intervenir dans le développement de l'allergie que ce soit dans la phase prénatale, périnatale ou postanatale comme l'histoire familiale allergique, le pays de naissance des parents, les facteurs génétiques, les mutations de la fillagrine, le statut en folate de mère, l'alimentation de la mère pendant la grossesse, le mode de délivrance (césarienne) , l'introduction retardée des aliments potentiellement allergisants, l'exposition cutanée aux allergènes alimentaires , le déficit en vitamine D, l'exposition aux allergènes respiratoires …

Il est peu probable que l'augmentation considérable de la prévalence de l'allergie alimentaire soit uniquement due à des modifications génétiques. Les expositions environnementales induisent très probablement des modifications épigénétiques aboutissant à une rupture de la tolérance immunologique (JACI du Toit et al).

Les facteurs postnataux modifiables pour la prévention de l'allergie alimentaire tiennent en 5 D (en anglais) :
– l'hypothèse hygiéniste : « Dogs and Dirt » (chien et poussière)
– la vitamine D
– La fonction barrière épicutanée et la diététique : « Dry skin and Diet »

L'hypothèse hygiéniste

Une revue systématique (Front Microbiol 2016 MA et al) montre des résultats contradictoires et des preuves cliniques limitées dans le rôle protecteur de l'infection à H. pylori dans le développement des allergies.

Il existe par contre une augmentation importante des allergies chez les enfants asiatiques nés en Australie comparés à leur parent (Koplin et al, Allergy 2014). Pour les allergies aux fruits à coque, cette augmentation n'est retrouvée que chez les enfants nés en Australie et non chez les migrants nés en Asie (Panjan et al. 2016). L'oratrice a donc cherché à retrouver les facteurs qui pouvaient contribuer à ces modifications.

Le rôle de la vitamine D dans le développement de l'allergie alimentaire

Une étude Australienne (Osborne et al JACI 2012) montre une prévalence supérieure de l'allergie à l'arachide dans le nord de l'Australie, là ou l'exposition solaire est la moins importante.

Les enfants ayant un déficit en vitamine D à 1 an ont plus de risque d'avoir une allergie alimentaire notamment à l'arachide, mais ceci n'est pas retrouvé chez les enfants d'origine asiatique.

Des facteurs génétiques vont modifier les protéines de transport de la vitamine aboutissant à un polymorphisme génétique. Ainsi des taux bas de 25 OH D3 (≤ 50 nM/l) à 1 an sont associés à un taux supérieur d'allergie alimentaire chez les génotypes GG (faible niveau de protéines de transport de la vitamine D) mais pas chez les génotypes GT/TT (haut niveau des protéines de transport) chez qui la vitamine apparait plus biodisponible.

L'administration de vitamine D chez la femme enceinte dans cette population GT/TT permet une diminution de la prévalence de l'allergie alimentaire. Et un déficit en vitamine D persistant augmente le risque d'allergie persistante (Koplin et al. JACI 2016).

Actuellement le WAO journal ne recommande pas l'administration de vitamine D pour la prévention de l'allergie en l'absence d'études cliniques.

Une étude australienne, l'étude VITALITY est en cours chez 3000 enfants (supplémentation en vitamine D versus placebo).

Le rôle de la barrière cutanée et des facteurs alimentaires dans le développement de l'allergie alimentaire

Concernant l'allaitement maternel, les études se heurtent à de nombreux biais notamment l'impossibilité éthique d'imposer un allaitement maternel versus un allaitement artificiel.

La dernière revue de la littérature (Lodge et al Archive Diseases of Childhood 2015) ne retrouve pas d'effet protecteur de l'allaitement maternel vis à vis de l'allergie alimentaire sur 12 études très hétérogènes.

De même l'administration d'un hydrolysât poussé ou partiel de protéines de lait de vache ne montre pas d'effet positif sur la prévention de l'allergie alimentaire (Boyle et al BMJ 2016).

L'organisation mondiale de l'allergie (WAO) a récemment édité un guideline sur la prévention des allergies alimentaires (Fiocchi et al. WAO journal 2015).

Après une synthèse des études cliniques les plus pertinentes ainsi que des revues systémiques sur les probiotiques, on ne retrouve actuellement pas de preuve de l'intérêt d'une supplémentation en probiotiques dans la prévention de l'allergie alimentaire.

Par contre la supplémentation en probiotiques montre un avantage net sur la prévention de l'eczéma. La WAO recommande donc de faire selon les désirs des parents et des cliniciens pour la supplémentation pendant la grossesse, l'allaitement et chez l'enfant.

Les résultats vis à vis des prébiotiques montrerait un effet bénéfique en absence d'allaitement maternel exclusif uniquement mais sur un niveau de certitude très bas.

On retrouve 5 différents profils phénotypiques de maladie allergique dans la petite enfance (Peters et al Clin Exp Allergy 2014). Les sibilants dans cette étude ne sont pas prédictifs d'une allergie alimentaire. Les facteurs de risques d'allergie sont différents selon les phénotypes d'où la complexité de mesures préventives.

L'exposition aux allergènes

L'âge recommandé de la diversification a considérablement changé ces 50 dernières années, en moyenne 2 mois dans les années 60, après 4 mois dans les années 70, puis après 6 mois dans les années 90 et après 1 an pour les aliments les plus allergisants (jusqu'à 3 ans pour les arachides) dans les années 2000.

En 2015 Du Toit et al. montrent que l'introduction précoce de l'arachide réduit de 81% le risque relatif d'allergie à l'arachide.

Mais comment introduire l'arachide chez nos enfants atopiques surtout ceux qui sont à risque d'allergie : les eczémas de début précoce (≤ 6 mois) et nécessitant un traitement par dermocorticoïdes locaux (Koplin et al. JACI 2016), particulièrement s'ils ont déjà une allergie à l'oeuf qui est un meilleur prédicteur d'allergie à l'arachide que l'eczéma seul (13,9 % d'allergie à l'arachide à 1 an pour ces profils « à risque »).

L'introduction des principaux allergènes alimentaires avant 6 mois parait réalisable sans affecter l'allaitement maternel qui est même supérieur dans l'étude LEAP ( NEJM 2016) mais l'application complète du protocole a été difficile à réaliser dans cette étude pour les parents (42 % seulement).

De même l'étude canadienne CHILD montre un effet protecteur de l'introduction précoce du lait de vache, l'oeuf et l'arachide vis à vis de l'allergie alimentaire à 1 an à l'aliment concerné. Un allaitement maternel exclusif jusqu'à l'âge de 6 mois n'affecte pas le risque de sensibilisation alimentaire sauf pour le lait de vache.

L'auteur finit par les recommandations de l'ASCIA, société australienne d'immunologie et d'allergologie (www.allergy.org.au) sur alimentation de l'enfant et prévention de l'allergie.

Une revue intéressante des recommandations actuelles.

La principale difficulté reste à l'heure actuelle la faisabilité de ces recommandations notamment en France ou le beurre de cacahuète ne fait pas partie de notre alimentation quotidienne …

De l'eczema à l'allergie alimentaire :
Bodo Niggemann, Allemagne

Niggeman énumère en 17 conclusions le passage de l'eczéma à l'allergie alimentaire et les facteurs qui y contribuent avec au final les moyens de prévention :

Les résultats cliniques
– 1- L'eczéma atopique et l'allergie alimentaire sont deux entités liées. Dans l'état actuelle des connaissances, il parait évident que tout débute par l'eczéma.
– 2- Les réactions eczémateuses retardées isolées ne sont pas fréquentes et surviennent dans environ 10 % des tests de provocation oraux chez des enfants présentant un eczéma atopique (Breuer Clin Exp Allergy 2004, Mehl et al. JACI 2006, et même 3% dans la dernière étude Roerdink et al. Allergy Asthma Immunol 2016).
– 3- Par contre des réactions allergiques immédiates surviennent chez des enfants présentant un eczéma atopique même en l'absence d'antécédent de réaction immédiate. 19 % dans l'étude de Chang (JACI 2016) avec même 9 réactions anaphylactiques sur 25 patients présentant un eczéma sans antécédent de réaction immédiate initiale.
Ces réactions sont probablement lié à une perte de la tolérance durant la phase d'éviction.
– 4- Environ 10 % des tests de provocation oraux ne se sont positivent que secondairement lors de l'administration d'une dose répétée les jours suivant (JACI 2012)

La physiopathologie
– 5- Le degré de dysfonctionnement de la barrière cutanée peut être mesuré par la mesure de la perte cutanée en eau. Ce dysfonctionnement de la barrière cutanée précède les signes cliniques d'eczéma (Kelleher et al. JACI 2015), ce qui pourrait nous permettre d'agir en amont.
– 6- Les mutations de la filaggrine sont associées à des pertes en eau transépidermiques pathologiques, ce qui comme on l'a vu précédemment traduit le dysfonctionnement de la barrière cutanée et l'eczéma (Flohr et al. J Dermatol 2010).
– 7- La colonisation par un staphylocoque est fortement corrélée avec un eczéma sévère (Tauber JACI 2016).
– 8- La voie d'exposition allergénique semble jouer un rôle dans l'effet immunologique. La voie orale semble est une voie de tolérance tandis que la voie cutanée une voie de sensibilisation.
– 9- On retrouve des allergènes alimentaires dans la plupart des lits et ceci semble jouer un rôle important dans la sensibilisation allergénique (Bertelsen Clin Exp Allergy 2013, Trendelenburg Allergy 2013). Plus la consommation en arachide est importante, plus des taux importants sont retrouvés dans la literie ou les lieux de consommation (où le petit enfant va marcher à 4 pattes d'où un risque également d'exposition).
– 10. Plus l'enfant est jeune et plus l'eczéma est sévère, plus il y a de risque d'allergie alimentaire (et vice versa) (Martin Clin Exp Allergy 2015) avec une bonne corrélation avec le SCORAD (Ott Eur J Dermatol 2010). Par contre un enfant avec des symptômes gastro-intestinaux isolés a rarement des symptômes IgE médiés d'allergie alimentaire.

– 11. Il faut penser à l'allergie alimentaire surtout en cas d' eczéma a début précoce, sévère et avec des symptômes persistants (d'autant bien sur qu'il a des symptômes IgE médiés ou des IgE spécifiques positifs, un retentissement pondéral et un échec thérapeutique).

– 12. Une colonisation à staphylocoque aureus est plus souvent présente lorsqu'il y a une allergie alimentaire chez l'enfant porteur d'eczéma (Jones JACI 2016).
– 13. L'aggravation de l'eczéma renforce l'effet du dysfonctionnement de la barrière cutanée dans le développement de l'allergie alimentaire (Brough JACI 2015).
– 14. Les mutations de la filaggrine augmentent fortement l'effet de l'exposition allergénique sur la sensibilisation (Brough JACI 2015).
– 15. L'exposition cutanée aux aliments peut conduire à une anaphylaxie. Radhakrishna (JACI 2016) décrit un cas d'anaphylaxie après absorption d'avoine par sensibilisation par application cutanée d'une crème contenant de l'avoine utilisée pour le traitement de l'eczéma.

Les options de prévention
– 16. Un traitement émollient dès la naissance chez des enfants à haut risque peut prévenir le développement de l'eczéma avec une réduction du risque relatif de 50 % dans l'étude de Simpson (22% versus 43 % dans le groupe contrôle, JACI 2015).
– 17. L'utilisation régulière et précoce d'émollients peut prévenir la sensibilisation par effet indirect en prévenant le développement de l'eczéma (Horimukai JACI 2015).
La limitation ce la colonisation bactérienne pourrait aussi limiter le développement de l'allergie alimentaire.

L'orateur conclue par une phrase provocatrice : Oublions l'étude LEAP et utilisons des émollients !

Si le lien entre eczéma, anomalie de la barrière cutanée et allergie alimentaire est maintenant bien connu des allergologues, ce topo souligne la fréquence de passage d'une réaction purement cutanée à une réaction IgE médiée voir à une anaphylaxie.

Soulignons également les études prometteuses sur le rôle préventif de l'application d'émollients dans la prévention de l'eczéma.

Les agents biologiques utilisables dans le traitement des eczéma atopiques

Susan Chan, Royaume Unis

Le Mépolizumab (anti-IL5) diminue le risque d'exacerbations et augmente la qualité de vie dans l'asthme éosinophilique, sans effet significatif sur la fonction respiratoire.
Il est maintenant utilisable en palier 5 du GINA 2016 pour le traitement de l'asthme sévère éosinophilique des plus de 12 ans.

De même le Dupilumab qui est un anti IL4 et IL13 combiné montre un certaine efficacité sur la fonction ventilatoire sur des études de phase III dans l'asthme.

L'omalizumab est utilisé dans des protocoles de désensibilisation orale aux aliments. Il permet d'augmenter plus rapidement les doses avec plus de sécurité.

Pour l'eczéma, une étude de phase II menée chez 379 adultes présentant un eczéma modéré à sévère avec le Dupilumab (anti IL4 et IL13) 15 semaines de traitement avec plusieurs dosages (300 mg, 200 mg ou 100 mg toutes les 2 à 4 semaines) montre une efficacité versus placebo (Thaci Lancet 2016). Il y a d'autres études de phase III chez l'adulte et des études sont en cours en pédiatrie.

L'Ustekinumab (Stelara) (anti IL12) a été utilisé chez une adolescente de 16 ans qui présentait un échappement thérapeutique à plusieurs traitements systémiques avec une diminution du SCORAD de 23 à à 0 en 4 mois après 3 doses de 45 mg à 0, 4 et 12 semaines (Agusti-Mejlas Ann Dermatol 2013). Une étude japonaise est en cours avec l'Ustekinumab pour des eczémas sévères de l'adulte avec une amélioration significative de l'eczéma à 12 semaines de traitement sans effets secondaires sévères. Une étude pilote est en cours sur l'eczéma atopique chronique.

L'Omalizumab a été utilisé dans le traitement de l'eczéma avec des effets cliniques et biologiques (phase II et III). Les bons répondeurs sont caractérisés par l'absence de mutation de la filaggrine et un taux supérieur en phosphatidylcholines. Des études pédiatriques sont en cours.

Une étude de phase II est en cours sur le Ligelizumab, qui est un autre anti-IgE, versus Ciclosporine et placebo chez l'adulte.

Les inhibiteurs des phosphodiestérases 4 peuvent également être utilisés par voie orale avec l'Apremilast et par voie locale avec le Crisaborole.

L'Apremilast inhibe la production de TNF, d'interleukine 12, 2, 5, 8 et d'interféron gamma et augmente l'interleukine 10. 10 adultes ont été traités avec des doses de 60 mg tous les 6 mois. On retrouve une réduction des scores cliniques de l'eczéma avec comme principal effet secondaire des nausées. Une étude de phase II est en cours.

Le Crisaborole en topique a été utilisé en étude de phase IIa chez 23 adolescents présentant un eczéma modéré à sévère avec 35% de réussite. Les effets secondaires les plus fréquents sont des douleurs sur les zones d'application et des rhinopharyngites, chez 1 patient une dermatite sur le lieu d'application. L'exposition systémique est limitée.

Ces agents biologiques sont donc une voie de recherche pour le traitement de l'eczéma.

Compte-rendu réalisé grâce au soutien du laboratoire

EAACI 2016 : le congrès du Dr Stéphane Guez

Dr Stéphane Guez — 2016-06-15T16:00:00Z

Dernière mise à jour le 15 juin à 18 Heures -

Immunothérapie dans l'allergie alimentaire.

De nombreuses équipes à travers le monde essaient des protocoles d'immunothérapie pour les allergies alimentaires (AA) sévères.

Il est difficile de se faire un idée de leur réelle efficacité et des risques compte-tenu du nombre important de protocoles utilisés avec des durées très différentes, des seuils également différents et surtout une inclusion de patients reposant sur des critères pouvant éliminer d'emblée les patients les plus graves.

Ce symposium était donc incontournable pour faire le point sur ce sujet d'actualité.

Le point actuel sur la sécurité et l'efficacité. :
Katharina Blümchen, Allermagne.

En introduction, l'oratrice souligne la difficulté pour faire une revue de synthèse sur ce sujet compte-tenu de protocoles très différents, certains incluant systématiquement des anti-IgE, d'autres des probiotiques, des protocoles associant la voie orale et sublinguale, utilisant des allergènes modifiés ou non etc.

Sur un plan strictement scientifique, sur 252 études publiées, il n'y a que 16 études randomisées et seulement 5 contre placebo.

L'efficacité s'apprécie soit par le nombre de patients qui ne réagissent pas à la dose la plus forte à la fin de l'immunothérapie, soit qui ont une augmentation du seuil de déclenchement de la réaction lors d'un TPO.

L'âge d'inclusion varie de 2 à 10 ans, la dose initiale d'un facteur 100, avec une augmentation sur 1 ou 3 semaines etc.…

Il faut donc garder à l'esprit toutes ces différences dans l'analyse globale des résultats compilés de ces études.

Pour le lait :
– La dose d'entretien est réalisée pour 37% à 92% des patients avec cependant une dose de 0.5g à 5g.
– La tolérance définitive est réalisée pour 23% à 90% des patients. (5g de protéines de lait de vache = 150 ml)
– Une méta-analyse selon la méthode Cochrane conclue en faveur de l'immunothérapie par rapport au placebo, avec un facteur en abscisse < à 10.

Un tableau global comparatif des différents allergènes donne les résultats suivants :
– Lait : 5 études randomisées, et 2 contre placebo. Dose d'entretien 0,5g à 7g, avec une efficacité de 37 à 92% et tolérance acquise entre 15 et 90% (à noter une tolérance acquise dans le groupe contrôle entre 0 et 23%).
– Œuf : 6 études randomisées dont 2 contre placebo. Dose d'entretien de 2g à 6g, efficacité avec dose d'entretien maintenue : 0 à 94% et tolérance finale acquise de 0% à 93% avec une tolérance acquise dans le groupe contrôle pour 22% des patients.
– Arachide : 2 études randomisées et 1 seule contre placebo, dose d'entretien de 0.8 à 4g, efficacité : 84% dans 1 étude avec tolérance finale dans 49 à 79% des cas, aucune tolérance acquise dans le groupe contrôle.

Le problème est de savoir quel critère d'efficacité retenir dans l'immunothérapie des AA : si c'est une tolérance à l'arrêt du protocole, la synthèse des résultats (6 études, différents allergènes) varie de 13% à 36% avec une moyenne autour de 27%.

Qu'en est-il du recours à des traitements d'urgence en particulier à l'adrénaline : entre 7 et 31% pour le lait, 0 à 26% pour l'œuf, et 2 à 7% pour l'arachide.

Quelle est la fréquence d'utilisation de l'adrénaline entre le groupe désensibilisé de façon active et le groupe placebo : 9% dans le premier et 0.4% dans le second.

Les manifestations sont classées en légères à modérées, avec cependant pour un auteur des réactions sévères dans 20% des cas. Le risque d'induire une oesophagite à éosinophiles est estimé à 2.7%.

Dans 48% des cas les effets indésirable s'estompent, dans 34% des cas ils persistent avec 18% de patients qui doivent arrêter.

Quelle est l'efficacité à long terme ?
– Après 4 ans ½, 28% prennent plus d'une dose de lait par jour, et après 7 ans, 50% dans une autre étude prennent 200 ml de lait de vache par jour.
– Pour l'arachide, après 5 ans : 31% n'ont pas de réaction, pour l‘oeuf, après 2 ans : 28% dans une étude et après 4 ans, 50% des patients dans une autre étude n'ont pas de réaction. Mais dans ces études à long terme il n'y a aucun groupe contrôle.
– Enfin si on regarde les survenue d'anaphylaxie et l'utilisation de l'adrénaline : il y a une augmentation d ‘utilisation d'un facteur 1 à 3.

Donc en fin de compte :
– L'oratrice retient une désensibilisation efficace dans 60 à 80% des cas, avec une tolérance acquise dans environ 30% des cas, des effets indésirables dans 30 à 100% des cas, une absence de données à long terme.

Y a t'il une voie plus sûre pour réaliser une immunothérapie dans l'AA ?

Trois études ont tenté la voie sublinguale.

Les résultats sont difficiles à analyser, la dose d'entretien obtenue variant de 0.165 à 1.4 mg mais il n'y a pas de tolérance acquise sauf pour une étude : 10 à 12% des patients ? Il n'y a pas d'effets indésirables notables, seulement des manifestations orales.

Une étude a comparé un protocole par voie orale et un protocole par voie sublinguale : 21mg à 7.2g contre 21mg à 496mg pour les tolérances acquises.

Par contre il y a utilisation d'adrénaline et de nombreux effets indésirables dans la voie orale, et aucun dans la voie sublinguale. Pour quelques patients, il a été d'abord fait une ITS par voie SL puis un relai par un protocole par voie orale.

Le problème de l'immunothérapie dans l'AA est l'absence d'allergènes disponibles standardisés avec donc une difficulté supplémentaire pour la mise en place de ces traitements.

Une étude multicentrique est en cours actuellement pour tester contre placebo des gélules au contenu standardisé dans l'allergie à l'arachide.

En conclusion :

Il y a 2 façon de voir les choses : l'une optimiste et l'autre plus prudente.
– L'oratrice est optimiste et pense qu'actuellement les données sont suffisantes pour tenter une immunothérapie dans l'AA car en l'absence de traitement il n'y a pas d'amélioration, et on peut retenir un effet bénéfique chez plus de 50% des patients.
– Mais on peut aussi considérer qu'il est très difficile de comparer entre elles ces quelques études, en sachant qu'à aucun moment l'oratrice n'a comparé les critères d‘inclusion des patients, et on ne sait donc pas l'état de gravité initiale des patients en particulier dans les études qui donnent les meilleurs résultats. En nombre de patients cela représente très peu de patients. L'adrénaline est souvent utilisée et la guérison n'est observée que dans peu de cas.

Il est donc nécessaire que soit mis en place des protocoles standardisés à grande échelle pour tenter d'obtenir des résultats significatifs permettant d'avancer dans ce domaine extrêmement important pour nos patients.

Association anti-IgE et immunothérapie orale :
Kari Nadeau, USA.

L'exposé suivant a fait le point sur la pratique de l'immunothérapie dans l'AA en association systématique avec un anti-IgE.

Après une introduction rappelant le mécanisme d'action des anti-IgE que nous ne développerons pas, elle a résumé les principales études publiées confirmant toutes que l'association de l'anti-IgE permettrait une immunothérapie orale plus facile avec moins d'effets indésirables.

Cela l'a conduit à développer une étude de phase 2 randomisée testant un protocole d'immunothérapie dans l'allergie alimentaire au lait de vache par anti-IgE contre placebo.

57 patients ont été inclus, avec un âge compris entre 7 et 32 ans, sur 16 mois. Pendant 4 mois, les patients ont reçu soit l'anti-IgE soit le placebo, puis l'immunothérapie a débuté avec des doses progressivement croissantes.

A 28 mois, la dose de désensibilisation est de 10g de protéines de lait de vache, et le test de provocation orale toléré est de 89% dans le groupe anti-IgE, et 71% dans le groupe placebo. A 32 mois, la tolérance est de 10g avec 48% dans le groupe anti-IgE contre 35.7% dans le groupe placebo. Il y a une différence très significative concernant le nombre d'effets indésirables doses / symptômes beaucoup plus fréquents dans le groupe placebo.

L'auteur a alors cherché à savoir s'il était possible d'aller plus vite et de débuter l'anti-IgE avec le début de l'immunothérapie : il y a très peu d'effets indésirables modérés ou sévères.

Elle a ensuite comparé 2 protocoles : une immunothérapie avec plusieurs allergènes alimentaires selon un protocole rapide sous anti-IgE, versus un protocole lent sans anti-IgE.

Le suivi à long terme montre que dans le protocole lent (30 à 85 mois), 56% des patients consomment 2g de protéines de chaque allergène alors que 13% ne consomment que 300 mg à 2g de protéines par allergènes. Dans le protocole rapide, 30% des patients consomment 2g de chaque allergène et 60% entre 300 mg et 2g.

Tous les patients restent désensibilisés pour une dose de 2g d'allergène même s'ils ne veulent pas en prendre autant. Les patients qui ont achevé le protocole continuent de prendre régulièrement 2 g de chaque allergène.

Ainsi, pour cet intervenante :
– L'association, immunothérapie orale et anti-IgE, est sûre et facilement réalisable.
– Une immunothérapie avec 16 semaines d'anti-IgE permet d'atteindre des doses élevées d'allergènes rapidement.
– Il semble que les mécanismes soient différents selon que le protocole d'immunothérapie est rapide ou lent, mais il s'agit peut-être d'artefacts ?

En conclusion :
– Nous retiendrons l'intérêt des anti-IgE pour probablement les cas difficiles d'immunothérapie orale.
– L'auteur en fait n'a pas discuté le coût de cette procédure, et il est difficile de penser que l'on puisse appliquer ce protocole à tous les patients.
– Il faudrait donc définir le profil des patients pour lesquels il faudrait associé l'anti-IgE. Enfin, les résultats moins bons pour l'immunothérapie rapide avec anti-IgE par rapport à des protocoles lents sans anti-IgE , dans les immunothérapies multiples, interrogent.
– Il faut attendre d'autres résultats réalisés par d'autres équipes.

Immunothérapie épicutanée dans l'allergie alimentaire :
Hugh A Sampson, USA.

Ce dernier exposé était très attendu, car si les résultats sont bons, c'est une méthode d'immunothérapie à priori très sécurisante.

Après un bref rappel historique, l'auteur a décrit la méthode utilisée : le système de délivrance épicutanée s'appelle le Viaskin, et il était appliqué sur le milieu du torse pour les moins de 12 ans, et sur les bras pour les plus de 12 ans.

Des études en immuno-marquages ont confirmé la pénétration des allergènes par cette voie épicutanée chez la souris. Il y a stimulation d'une population lymphocytaire, qui sont des Treg exprimant des marqueurs de surface permettant un « homing » c'est à dire un redistribution au niveau des organes d'origine : poumon, peau etc. Il y a induction de modifications épigénétiques expliquant un effet rémanent après arrêt du traitement et modification durable de la balance en faveur d'une réaction Th2.

Des études cliniques ont donc été conduites, avec l'arachide.
– Il s'agit d'études randomisées contrôlées chez des patients allergiques à l'arachide, âge entre 5 et 55 ans, avec des IgEs positive à l'arachide et une dose seuil au TPO de moins de 300 mg d'arachide.
– L'objectif a été d'atteindre une dose de plus de 1g ou une augmentation d'un facteur 10 de la dose initiale, et l'objectif secondaire de mettre en évidence des modifications immunologiques en particulier des IgE et des IgG4.
– Durant le protocole, sur 12 mois, avec des doses différentes d'arachide (50, 100, 250 microg) il n'y a eu aucune réaction nécessitant l'utilisation d'adrénaline.
– Les réactions les plus fréquentes sont cutanées locales dans plus de 90% des cas.
– La dose de 1000 mg est atteinte pour 26.4%, 32.1% et 32.1% des patients, respectivement dans les groupes avec application de patch à 50, 100 et 250 microg.
– Cette dose finale de 1000 mg par voie orale n'est atteinte que par 12.5% des patients dans le groupe placebo. Il n'y a pas de différence en fonction de l'âge.
– Le protocole a été maintenu une 2ème année : toujours une excellente tolérance, avec une amélioration des résultats : 69.7% dans le groupe total, et 80% dans le sous groupe des enfants de 6 à 11 ans, avec la dose la plus forte de 250 microg.
– Sur le pan immunologique, il est observé une diminution progressive très significative des IgE et une augmentation parallèle des IgG4.

Ainsi : les données expérimentales et les résultats des premières études cliniques semblent montrer une excellente efficacité de cette immunothérapie dans les allergies orales alimentaires avec une sécurité quasi absolue.

Conclusion :
– Ces résultats impressionnants ne peuvent que nous encourager à suivre de très près les publications identiques sur cette technique. Car c'est probablement la voie d'avenir qui permettra une immunothérapie pour tous les patients et tous les allergènes en ambulatoire, associant un maximum d'efficacité pour un minimum d'effets indésirables et sans aucune réaction sévère.
– Nous attendons ainsi avec impatience les résultats des équipes en particulier françaises qui travaillent sur l'allergie au lait.

Optimisation du diagnostic allergique : combinaison des tests sérologiques et cellulaires.

Cette session a fait la part belle au test d'activation des basophiles (BAT) qui dans certains pays est un outil essentiel de la conduite du diagnostic allergologique.

Si pour les 2 premiers exposés, la démarche diagnostique proposée dépend du centre d'exploration qui réalise pour ses seuls patients ces tests de BAT, pour le dernier exposé d'une intervenant d'Afrique du Sud, le BAT est institutionnalisé et représente la première étape dans le processus décisionnel des test cutanés et des tests de provocation.

Les tests cellulaires peuvent prédire l'efficacité d'une désensibilisation dans l'allergie aux graminées. :
Johannes Schmid, Danemark.

L'immunothérapie dure 3 ans et tous les patients ne la terminent pas, avec une efficacité estimée de 60 à 90%. Des biomarqueurs prédictifs d'efficacité permettraient de trier les patients répondeurs.

Il existe des éléments indicateurs d'une bonne réponse à l'immunothérapie :
– les patients qui ont les symptômes les plus sévères ont une meilleure efficacité de l'ITS.
– le rapport IgEs sur IgE totale > à 16.4 semble prédictif d'une efficacité de l'ITS
– un taux d'IgEs > 9.74 kU/L prédit une ITS efficace chez les patients monosensibilisés.

L'orateur a développé la place du BAT. En effet ce test reflète plus fidèlement le mécanisme allergique tel qu'il se produit in vivo, avec une composante dynamique absente des dosages sérologiques classiques.

Rappel technique : le basophiles exprime les récepteurs aux IgE (I et II) et on peut étudier son activation par l'expression membranaire du CD 63. Enfin, il est obtenu aisément par une prise de sang veineux périphérique.

L'analyse des résultats d'activation se fait par cytométrie de flux et il faut fenêtrer par informatique le nuage cellulaire qui exprime le marqueur d'activation, nécessitant une habitude avec cette technique. Il y a établissement initial d'une courbe dose réponse d'activation des basophiles par les allergènes, et ensuite, en fonction de la sensibilité et de la réactivité des basophiles, la courbe en S va se déplacer vers la gauche ou la droite sur la ligne d'abscisse. Le point d'inversion du S correspond à la valeur EC50.

BAT et immunothérapie spécifique (ITS) :
– La sensibilité des basophiles diminue durant les ultra rushs aux hyménoptères et cela est également observé pour d'autres allergènes.
– La libération d'histamine par les basophiles de patients traités par ITS diminue significativement dans les 6 premiers mois
– par contre la réactivité des basophiles ne permet pas de prédire l'efficacité de l'ITS
– il y a une diminution majeure de l'expression du CD63 après 1 an d'ITS au venin d'hyménoptère (alors que la réactivité des basophiles n'est pas modifiée) en cas d'efficacité, coïncidant avec la négativité du test de provocation.
– il y a une diminution progressive de la sensibilité des basophiles au fur et à mesure de l'augmentation des doses d'allergènes dans l'immunothérapie au pollen de bouleau et de graminées.
– de la même façon il y une corrélation entre la modification de sensibilité du BAT et la positivité du test de provocation nasal.

L'orateur a terminé son exposé par la présentation d'une étude conduite dans son unité.

Il s'agit de 24 patients jeunes ayant une rhino-conjonctivite allergique, avec randomisation dans une étude d'efficacité de l'ITS contre placebo étudiant plusieurs paramètres : IgEs, IgG4, scores symptomatiques et médicamenteux, et BAT.

L'ITS entraine :
– une amélioration de la qualité de vie et de façon très significative également une amélioration des scores médicamenteux et symptomatiques.
– le seuil du test de provocation augmente régulièrement et de façon également très significative. - il y a très rapidement une diminution de la sensibilité des basophiles d'un facteur 5 après 3 semaines, de 450 après 9 mois, de 100 après 3 ans, et de 10 après 1 an d'arrêt de l'ITS.

Très intéressant, est le constat d'une diminution de la sensibilité du BAT après 3 semaines d'ITS chez les bons répondeurs. Il y a également une corrélation très étroite entre les modifications cliniques à long terme et la diminution de la sensibilité du BAT.

Ainsi : Il existe de nombreux marqueurs prédictifs d'efficacité de l'ITS. L'étude de la sensibilité du BAT aux allergènes semble particulièrement intéressante pour prédire l'efficacité d'une ITS, ainsi qu'une bonne réponse clinique à court terme et à long terme. Mais Il faut confirmer ces résultats à plus grande échelle.

Optimisation du diagnostic d'allergie alimentaire en pédiatrie. :
Alexandra Santos, Grande Bretagne.

Dans son introduction, l'oratrice a posé le problème du gold-standard en allergie alimentaire qu'est le test de provocation : il est difficile à réaliser, couteux, chronophage, et non exempt de quelques faux positifs et négatifs (de l'ordre de 3% chacun).

Est-ce qu'il est possible d'optimiser le diagnostic avec les outils existants ?

La réalisation de nombreux tests cutanés n'aura pas la même valeur selon les résultats de l'interrogatoire : des manifestations cliniques peu en faveur d'une allergie alimentaire conduiront à de nombreux faux positifs, alors qu'une clinique évocatrice conduira à de bons résultats, avec de vrais positifs et négatifs et beaucoup mois de faux résultats.

Le problème est que la majorité des patients quelque soit les aliments sont plus souvent sensibilisés qu'allergiques dans une proportion respectivement de 60% - 80% par rapport à 35% – 20%. Il y a donc beaucoup plus de faux positifs que de vrais positifs.

Il a donc été défini des valeurs seuils d'IgEs pour augmenter la sensibilité et spécificité des tests, en particulier cutanés, et pour le dosage des IgEs. Il s'agit des courbes classiques de Sampson : mais il y a un grand nombre de patients qui sont dans la zone intermédiaire autour de la valeur seuil et donc pour lesquels on ne peut rien prédire.

L'allergologie moléculaire représente un net progrès avec des marqueurs d'allergie vraie :
– arachide : rAra h2, 1, 3 et 9
– noisette : Cor a 9 et 14, Cor a 8
– soja : Gly m 5 et 6
– blé : Tri a 19, Tri a 14
– crevette : Pen a 1
– kiwi : Act d1, d2, d5
– pêche : Pru p 3
– Lait de vache : Caséine
– Œuf : Ovomucoïde

Mais beaucoup de patients ont des taux limites, et d'autre part il y a des faux négatifs. Ainsi pour l'arachide, 18% de patients avec Ara h 2 négatif sont en réalité positifs au test de provocation.

Place du BAT :
– Ce test, réalisé dans le service de l'oratrice, permet de classer correctement les patients allergiques et tolérants à l'arachide avec une valeur prédictive positive de 95% et négative de 98%. On retrouve des résultats équivalents dans la littérature.
– La réalisation du BAT avec les composants allergéniques retrouve une bonne corrélation avec Ara h2 et Ara h 9.

Est-ce qu'il est intéressant de combiner les tests allergologiques entre eux ?
– La réponse est oui, en particulier l'association prick et BAT, prick et Ara h 2, Ara h 2 et BAT : diagnostic correct dans 74% des cas.

Cette association de tests a été utilisée pour classer 200 enfants ayant des tests cutanés positifs à l'arachide :
– la réalisation des tests cutanés seuls nécessite 50 tests de provocation alimentaire
– l'association des tests cutanés et du dosage de rAra h 2 diminue les TPO à 21
– la combinaison : tests cutanés et BAT, permet un diagnostic correct dans 94% des cas, et l'association Ara h 2 et BAT dans 98% des cas.

Qu'en est-il du rapport IgG4 sur IgE ? Ce rapport est inversement proportionnel aux résultats du BAT et ne permet pas de bien classer les patients.

Si on exclut le BAT qui n'est pas réalisable partout, on peu retenir en fonction de l'interrogatoire l'algorithme suivant :
– clinique hautement probable et :

un taux d'IgEs > 15 kU/L ou papule > 8 mm : allergie certaine
IgE s entre 0.35 et 15, et papule entre 3 et 8 mm : allergie probable
IgEs < 0.35 et papule < 3 mm : allergie possible

– clinique intermédiaire avec :

IgEs > 15 ou papule > 8 : allergie probable,
en dessous de ces valeurs : allergie possible

– clinique peu évocatrice d'allergie avec :

IgE > 15 ou entre 0.35 et 15 et papule > 3 ou à 8 mm : allergie possible
si IgE < 0.35 ou papule < 3 mm : pas d'allergie.

Ainsi :
– L'optimisation des tests allergologiques est étroitement liée aux données cliniques en particulier anamnestiques.
– L'objectif des tests allergologiques est de réduire au maximum les TPO qui ne seront réalisés que dans les cas douteux, en évitant de les réaliser chez les patients très allergiques et pour lesquels le TPO est dangereux, et pour ne pas les faire inutilement chez les patients certainement non allergiques. Le BAT représente à ce titre un outil très intéressant.

Choisir le bon test pour le diagnostic allergologique. :
Cathy van Rooyen, Afrique du Sud.

Cette présentation était tout à fait originale : en effet l'oratrice a expliqué que le développement de l'allergologie est très récent dans son pays et a posé des problèmes importants d'organisation en raison :
– d'une absence de prise en charge de la santé dans un système d'état avec remboursement.
– d'autre part l'absence d'allergologues ne permettant pas d'appréhender les maladies allergiques de façon classique comme on peut le faire depuis longtemps dans les autres pays.

Il a fallu donc faire des choix pour retenir des examens les plus fiables pour trier très rapidement mais de façon optimale les patients allergiques et non allergiques, avec le minimum de cas douteux nécessitant des explorations complémentaires difficiles à réaliser et uniquement dans des centres spécialisés.

Le choix c'est porté sur le BAT comme premier niveau d'exploration.

Un système de quadrillage du territoire avec acheminement de prélèvements sanguins dans d'excellentes conditions vers un centre hautement spécialisé a permis de donner une place majeure à cet outil diagnostique.

Les diapositives des installations parlent d'elles mêmes avec un plateau technique et une équipe extrêmement importante associant également la possibilité de faire des tests cutanés et de piloter des tests de réintroduction.

Conclusion :

Cette session semble faire du BAT un outil majeur dont on regrette qu'il ne soit pas plus facilement disponible dans les grands centres universitaires en France.

Il semble important de développer localement des centres spécialisés et de développer son application dans tous les aspects de l'allergologie.

Symposium sur : Allergie et asthme chez la personne âgée.

La population générale vieillit, de mieux en mieux, et donc vient de plus en plus souvent consulter les allergologues pour des suspicions d'allergies aussi bien respiratoires, que cutanées ou liées à des prises médicamenteuses.

Il est donc indispensable de connaitre la physiopathologie de la réaction allergique chez le sujet âgé pour répondre correctement à cette demande.

Les exposés de ce symposium ont été de très grande qualité et apportent un éclairage nouveau sur la prise en charge de ces patients dont les allergies ne doivent pas être sous-estimées ni négligées.

Diagnostic allergique chez le sujet âgé.

Riccardo Asero, Italie.

Les données classiques immunologiques :
– Il existe chez la personne âgée une immuno-sénescence, avec réduction des cellules hématopoïétiques, une diminution du ratio CD4/CD8, une sénescence des cellules pulmonaires épithéliales, une augmentation des neutrophiles dans les voies respiratoires, une diminution des éosinophiles, des macrophages et des cellules NK, une réduction de l'activité des cellules dendritiques, de l'activité phagocytaire des neutrophiles et des macrophages.
– Il y a parallèlement un état inflammatoire chronique (inflammaging) lié à une augmentation des cytokines pro-inflammatoires (IL6 et TNF-α).
– L'ensemble expose la personne âgée à une augmentation de prévalence des infections, des cancers et des maladies auto-immunes.
– En fonction des données immunologiques, on peut penser qu'il y a une diminution voir une disparition de la réaction allergique chez le sujet âgé.

Il n'en est rien.

– Sensibilisation allergique en fonction de l'âge dans la rhinite :

si 30% des patients ont des tests allergologiques positifs aux aéroallergènes dans la tranche d'âge des 22-40 ans, il y a 6% de patients positifs dans la population de 61 à 86 ans.
Globalement, la prévalence de l'allergie dans la population âgée est estimée entre 5 et 10%, ce qui représente donc beaucoup de patients potentiels compte-tenu du nombre en augmentation globale de cette population dans tous les pays industrialisées.
Une étude a comparé la rhinite allergique dans une population de plus de 65 ans par rapport à une population jeune : il n'y a pas de différence entre ces 2 groupes en fonction du taux des IgE totales, avec un même profil de sensibilisation (sauf pour les acariens, très rarement positifs chez les sujets âgés). Par contre les patients de plus de 65 ans ont plus rarement des antécédents familiaux d'atopie.
Et surtout, une autre travail a montré que 60% des patients âgés italiens ayant un asthme, ont une rhinite principalement allergique mais souvent non reconnue et non traitée et qui précède le début de l'asthme d'environ 10 ans, exactement comme chez les jeunes adultes.
Il semble donc impératif de proposer un bilan allergologique avec des tests cutanés chez toutes les personnes âgées qui développent un asthme.

– Classification des personnes âgées allergiques : La pratique a permis de montrer qu'il y a 2 catégories de patients âgés allergiques : ceux qui ont derrière eux un long passé d'allergie respiratoire, avec une large spectre de sensibilisation allergénique, et des patients âgés qui deviennent de novo allergiques. Cette dernière population a des caractéristiques cliniques particulières.

– Patients âgés allergiques de novo :

Ils sont plus souvent monosensibilisés par rapport à une population plus jeune, en particulier vis-à-vis d'allergènes nouveaux dans l'environnement. Cela a bien été mis en évidence en Italie avec le développement en raison de choix de décoration florale, d'allergies vis-à-vis du bouleau et de l'ambroisie.
Il est constaté dans la région de Milan, une sensibilisation à ces nouveaux allergènes locaux dans toutes les catégories d'âge de la population. Il en est de même pour l'allergie au Cyprès avec des tests positifs chez 45% des patients de 40 à 60 ans, mais également chez 15% des patients de plus de 60 ans.
Ces allergies au bouleau, cyprès et ambroisie sont expliquées par une brutale augmentation de ces pollens depuis 1989, et 2000 pour les cyprès, modifiant donc profondément l'environnement régional.
Ainsi, il est démontré que les « vieux » atopiques restent atopiques, mais les patients âgés sans antécédents ne développent pas d'allergie aux allergènes « habituels » en vieillissant, mais seulement aux nouveaux allergènes liés à une modification brutale de l'environnement.

Ainsi le patient âgé garde tout son potentiel de réponse allergique.

– Est-ce que la désensibilisation est efficace chez la personne âgée ?

L'immunothérapie à l'ambroisie et au bouleau a été comparée en terme d'efficacité entre 2 groupes de patients, un groupe de plus de 55ans, et un groupe de moins de 50 ans : il n'y a aucune différence entre sujets âgés et jeunes en terme d'efficacité.
Par contre il y a une nette différence en terme de symptômes et de recours aux médicaments, augmentés de façon significative chez les patients âgés qui ont refusé la désensibilisation.
Il est également constaté que la désensibilisation aux allergènes courants comme les acariens est rarement bénéfique dans cette population âgée, alors qu'elle répond très bien à l'immunothérapie vis-à-vis des nouveaux allergènes aériens.

– Qu'en est-il des allergies alimentaires ?

Plusieurs études montrent une sous-estimation de ce diagnostic chez les gens âgés. Pour l'auteur, il y a 5% de patients allergiques alimentaires dans une population de plus de 65 ans.
Tous les allergènes majeurs sont possibles, mais particulièrement le poisson et les crustacées. -* L'allergie à l'anisakis semble également être importante dans cette population et est une cause fréquente d'urticaire chronique chez les personnes de plus de 60 ans.
Il y a quelques cas rapportés assez étonnants : ainsi une allergie au soja de novo, dont un cas induit par une sensibilisation liée au propofol et dont la formulation se fait dans 10% d'huile de soja !!
Il faut également s'interroger sur les loisirs de cette population. Ainsi plusieurs cas d'allergies chez les sujets âgés ont été décrits chez des colombophiles : anaphylaxie aux graines de céréales, asthme lors du nettoyage des cages…

– Allergie et médicaments :

Une caractéristique de cette population est une grande consommation de médicaments qui peut-être responsable de manifestations d'urticaire considérée à tort comme chronique et idiopathique.

Conclusion :
– Si chez les personnes âgés il y a moins souvent des allergies respiratoires et alimentaires par rapport à une population jeune, celles ci existent néanmoins avec des spécificités liées à l'âge et le système immunitaire conserve tout au long de la vie la capacité de développer des allergies vis à vis de nouveaux allergènes.

Asthme chez la personne âgée :

Vibeke Backer, Danemark.

Chez le sujet âgé, il existe avec l'âge une altération physiologique des voies respiratoires, avec une modification du profil inflammatoire, des comorbidités plus nombreuses, un déconditionnement à l'effort.

Les données épidémiologiques confirment une augmentation de l'asthme avec l'âge et l'apparition d'une symptomatologie respiratoire équivalente à celle qui est observée dans les tranches d'âges inférieures. De plus le suivi d'une population de plus de 65 ans a montré que 4.5% avait de l'asthme mais que celui-ci n'état diagnostiqué que chez 0.9% de ces patients.

Il y a une chute du VEMS avec l'âge.

Il est observé également une augmentation de la consommation tabagique globale

De façon très étonnante, il a été mis en évidence une corrélation entre les plis faciaux cutanés liés au vieillissement ou non, et l'altération de la fonction respiratoire, et cela quelque soit l'âge mais plus particulièrement chez les gens âgés ridés.

Cela traduit une perte du tissu élastique de façon globale dans l'organisme et en particulier au niveau du tissu pulmonaire, dont le maximum d'élasticité s'observe à l'âge de 16 ans.
Il y a donc une prédisposition à l'emphysème avec une augmentation des réserves expiratoires et une diminution de la surface respiratoire et de l'oxygénation.

Enfin, il y a plus d'inflammation à neutrophiles qu'a éosinophiles, que l'on retrouve dans l'expectoration.

Conclusion :
– L'asthme à la même fréquence chez les sujets âgés que chez le sujet jeune.
– Il y a une diminution du VEMS avec l'âge qui va réduire l'efficacité des traitements car la réversibilité est faible, sans compter un problème d'administration des traitements par voie inhalée.
– L'inflammation est essentiellement neutrophile expliquant également une moindre efficacité des thérapeutiques classiques.

La rhinite allergique chez les sujet âgés : est-ce que cela existe ?

Paul Van Cauwenberge, Belgique.

Une étude épidémiologique a étudié la prévalence de la rhinite allergique en fonction de l'âge : globalement la prévalence est de 30% mais avec un pic à 40% dans la tranche d'âge 20-40 ans et ensuite une diminution régulière mais loin d'être négligeable : 20% entre 50 et 60 ans, et 5% après 80 ans.

Donc la rhinite allergique est une réalité chez le sujet âgé.

Le nez âgé a certaines caractéristiques : perte du support de la muqueuse nasale liée à une altération du cartilage, avec une diminution des cavités nasales, diminution de la muqueuse et de son élasticité, de la température et de l'humidité. Il y a une obstruction progressive avec une inflammation des voies olfactives. Enfin il y une diminution de l'activité mucociliaire et globalement une atrophie muqueuse.

Sur le plan immunitaire il y a diminution de l'immuno-réactivité, de la réponse cellulaire LT, de la production des cytokines. Mais la capacité de développer une réaction allergique persiste.
Un travail montre une sensibilisation chez 30% des patients entre 54 et 85 ans, avec acariens pollens de graminées et arbres.

Il est important d'envisager les diagnostics différentiels de la rhinite allergique chez le sujet âgé :
– la rhinite atrophique : fréquente, dont l'étiologie est indéterminée. Il existe une hypothèse infectieuse par infection chronique à klebsiella oazenae.
– la rhinite vasomotrice : celle-ci augmente avec l'âge, est exacerbée par le tabagisme, et est liée à une augmentation de l'activité parasympathique. Il y a de plus souvent une hyper utilisation des vasoconstricteurs dans cette population, une étude montrant par ailleurs qu'elle se sait informée du risque et de la nécessité d'un traitement court mais le poursuit volontairement 1 an voir plus. Jusqu'à 49% de patients âgés abusent de ce traitement local vasoconstricteur.
– rhinite d'origine médicamenteuse : la poly médication est une particularité du sujet âgé avec des molécules qui modifient le fonctionnement vasomoteur nasal (alpha et beta bloquants et..)

Rhino-sinusites chroniques :
– Fréquentes chez le sujet âgé, le problème est essentiellement thérapeutique.
– Les douches nasales au sérum physiologique sont très efficaces, de même que les corticoïdes locaux ainsi que parfois les antibiotiques sur 3 mois (macrolides) sont efficaces.

En conclusion :

Une session passionnante qui montre que la personne âgée peut-être allergique, s'explore et se traite comme le reste de la population allergique.

Il ne faut surtout pas sous estimer la réalité allergique en particulier aux aliments et aux médicaments.

La rhinite et l'asthme sont très fréquents et doivent également être explorées car il existe des solutions thérapeutiques souvent proposées avec retard.

Session sur les mécanismes et l'interprétation des tests cutanés

Une session qui revient aux fondamentaux de la pratique allergologique : les test cutanés, principal outil d'investigation des maladies allergiques qu'aucun autre examen n'a pu encore détrôner. C'est quelque chose de suffisamment rare pour justifier notre présence à ce symposium.

Il y avait 3 exposés, l'un sur les patch-test, l'autre sur les pricks et IDR et enfin un dernier sur les IDR plus expérimental mais qui ouvre des perspectives d'avenir intéressantes.

Pour les 2 premiers, beaucoup de points sont bien connus des allergologues et nous n'avons retenus que les données les plus intéressantes.

Qu'est-ce que nous pouvons apprendre des patch-tests ? :
Ulf Darsow, Allemagne.

Lecture, indications et interprétation :
– L'orateur a repris le basique de la réalisation des patch-tests, en insistant sur l'intérêt d'une lecture à J2, J3 ou J4 et J7 si possible.
– Les indications dépassent les manifestations d'eczéma : réactions dermatologiques d'origine médicamenteuse, manifestations cutanées d'étiologie inconnue.
– L'interprétation d'un test positif peut nécessiter de reprendre l'interrogatoire, refaire l'enquête d'exposition éventuellement professionnelle, rechercher une allergie croisée.

Les allergènes :
– La mise en commun des résultats des enquêtes dermatologiques en Allemagne a permis de constituer une vaste banque de données (12500 patients testés par 56 centres de dermatologie).
– La sensibilisation au nickel est stable : 15 – 16% des patients, fragrance et baume du Pérou en légère diminution : respectivement 9% en 2012 à 7.8% en 2014 et 7.2% à 6.5%.
– La nouveauté est l'apparition et l'augmentation progressive de la sensibilisation à la methylisothiazolinone (MI) : 6.3% en 2014.

L'intervenant décrit le cas clinique d'une femme d'un certain âge ayant présenté un eczéma aigu de toutes les parties découvertes du corps : les tests sont positifs pour la MI et ce produit est retrouvé dans la peinture murale utilisée par la patiente pour la rénovation d'un local. Le traitement a reposé sur les corticoïdes cutanés, avec neutralisation de l'allergène par l'application sur la peinture de bisulfites de sodium qui altère les structures antigéniques.
On ne trouve pas donc cet allergène seulement dans les cosmétiques, mais également dans des colles, des huiles de coupe etc.
Il y a une réactivité croisée entre méthyl et methylchloroisothiazolinone (MCI) et possibilité de réaction aéroportée.

Prurigo et patch-tests :
– La pratique systématique des patch-tests peut-être intéressante dans le prurigo, permettant un diagnostic étiologique et un traitement par éviction ciblée.
– Le nickel domine chez les moins de 60 ans, avec ensuite cobalt, baume du Pérou, fragrance.

Patch-test et corticoïdes :
– Certain tests ont une présentation clinique particulière pouvant faire croire à un faux positif : c'est le cas des corticoïdes. En fait, il y a un aspect en anneau si le test est positif qui est du au fait que la partie centrale du patch induit localement un puissant effet anti-inflammatoire qui empêche une réaction, alors qu'en périphérie il y aura un eczéma. Cet aspect en anneau est typique des patch-tests aux corticoïdes.
– A noter que l'ancienne classification des corticoïdes en 4 classes, A, B, C, D est abandonnée pour une classification basée sur la structure en 3 classes : 1, 2 et 3.

Qu'est-ce que nous pouvons apprendre des prick et des IDR ? :
Marta Ferrer, Espagne.

– Les outils disponibles sont fiables et validés. Il ne faut surtout pas oublier que la valeur des prick repose surtout sur la valeur de l'extrait utilisé, avec de grandes différences selon les firmes pharmaceutiques qui commercialisent un même allergène : ainsi pour l'arachide, positivité variant de 77% à 92% !!
– L'auteur a passé en revue les différentes techniques de lecture de tests qui ont été étudiées ou sont en cours d'évaluation mais rien n'est encore réellement disponible pour une pratique quotidienne et surtout ces techniques n'automatisent que la lecture mais pas l'interprétation.
– Pas de prise en compte des témoins positifs et négatifs.
– Il faudrait un appareil qui réalise aussi de façon très standardisée les prick pour enlever l'effet opérateur.

Qu'est-ce que nous pouvons apprendre du test cutané avec du sérum autologue et hétérologue ? :
Carsten Bindslev-Jensen, Danemark.

Un exposé très surprenant, dont l'auteur avait conscience et qu'il a donc fait avec beaucoup d'humour.

La technique avec du sérum autologue a eu son heure de gloire dans l'urticaire idiopathique avec 50% de positivité en faveur d'un mécanisme auto-immun. Cependant, il n'a pas été démontré chez ces patients un effet différent du patient négatif, sur la durée de la maladie, son évolution et les morbidités associées.

Il y a eu des essais de traitement par des réinjections du sang total autologue chez des patients ayant une urticaire chronique (??) avec un bon résultat seulement chez les patients initialement positif au sérum autologue. Il n'y pas d'explication sur le plan physiopathologique et cette voie thérapeutique n'a pas été développée.

L'orateur a développé une technique de tests permettant de réaliser un Prausnitz-Küstner moderne en respectant les règles de sécurité sanguine.
– Il réalise des micro-perfusions intra-cutanées de sérum avec différentes concentrations d'IgE spécifiques, puis réalise des tests cutanés et des tests de provocation le tout sur des patients volontaires sains.
– Il a développé un modèle permettant d'étudier l'allergie aux pénicillines chez des sujets sains. Il transfère les sérums avec des IgEs à différentes pénicillines, puis réalise des tests cutanés et des tests de provocation orale : il y a un excellente corrélation entre les tests cutanés qui se positivent à certaines molécules en concordance avec une positivité au niveau du site cutané lors du test de provocation orale. Cette concordance n'est pas retrouvée par la seule analyse sérique des IgEs : beaucoup de positivité n'ont pas en fait de pertinence sur le plan clinique.
– De la même façon il a étudié l'intérêt de cette technique dans l'anaphylaxie alimentaire à l'arachide. Il a pu établir des courbes « doses réponses » en fonction du temps selon les concentrations en IgEs, non seulement sur le plan cutané mais avec une parfaite corrélation avec les tests de provocation oraux : courbe dose réponse dans le temps inversement proportionnelle à la courbe dose réponse en fonction de la dose ingérée.
– C'est actuellement le seul test allergologique qui combine parfaitement, pour cet auteur, les différents paramètres de la réaction allergique : taux des IgEs, dose ingérée, temps de développement de la réaction allergique.

En conclusion : on retiendra donc les indications très large finalement des patch-tests qui ont un intérêt en réalisation systématique dans des histoires cutanées difficiles sans étiologie évidente, ainsi que dans l'exploration des réactions cutanées aux médicaments.

Les prick et IDR restent des moyens fiables d'exploration de l'allergie mais il faut toujours rester critique sur l'ensemble de la démarche mise en oeuvre : choix des allergènes, technique de réalisation, interprétation de la positivité.

Enfin, la technique améliorée de Prausnitz-Küstner, si elle n'a pas d'intérêt en pratique courante, démontre de façon très élégante que la peau permet de réaliser des tests extrêmement précis, dépassant de loin tous les tests allergologiques biologiques à notre disposition.

Compte-rendu réalisé grâce au soutien du laboratoire

EAACI 2016 : le congrès du Dr Alain Thillay

Dr Alain Thillay — 2016-06-14T15:00:00Z

Dernière mise à jour le 14 juin à 17 H 00 -

Session de présentations d'abstracts dont le thème central était la pathologie des mécanismes de la dermatite atopique.

Présidents : Karsten Weller et Rodoslav Spiewak

Eleni Papakonstantinou, Allemagne, a présenté un travail concernant le BDNF (facteur neutrophique dérivé du cerveau) et la dermatite atopique (DA) de l'enfant.

Plusieurs études ont montré que les neuromécanismes ont un rôle dans les maladies inflammatoires allergiques.

Ainsi, chez l'adulte atteint de DA persistante, il a été constaté que le BDNF était augmenté et que les éosinophiles montraient une augmentation de BDNF.

L'auteur a voulu vérifier ce constat chez l'enfant atteint de DA avec prise en compte du SCORAD, de l'âge, prurit, ECP, filaggrine et les cytokines Th2, IL-4 et IL-13 comparativement à un groupe témoin d'enfants non atopique.

Les résultats de l'étude objectivent que le BDNF est augmenté chez les enfants souffrant de DA avec une corrélation en fonction du SCORAD et du prurit.
– De plus, le BDNF est corrélé avec l'ECP mais pas avec les cytokines du profil Th2.
– Cette étude apporte une donnée nouvelle, le BDNF apparaît jouer un rôle physiopathologique de la DA et pourrait ainsi devenir un nouveau biomarqueur de l'évolution de la DA.

Le taux de la périostine sérique et facteurs de risque de la sévérité de la DA chez l'enfant, Pinar Uysal, Turquie

La périostine, protéine de la matrice extracellulaire, joue un rôle central dans les maladies cutanées allergiques.

Le but de l'étude était de vérifier la pertinence du dosage de la périostine sérique comme facteur de risque de la sévérité de la DA.
– Les 120 enfants sélectionnés, âgés de un à 12 ans, ont été évalués et suivis à l'aide du SCORAD, dosage de la vitamine D et celui des IgE totales sériques.
– Le statut d'atopie était déterminé par les tests cutanés.
– De façon significative, le niveau de la périostine sérique est associé avec la DA sévère, l'atopie et le statut en vitamine D chez des enfants atteints de DA.

Caractérisation de la réactivité IgE dépendante à l'encontre du virus herpès simplex 1 (HSV-1) chez des patients atteints de DA compliquée d'eczéma herpétique. Cabanillas B, Allemagne.

La surinfection de la DA par HSV-1 constitue la complication virale la plus reconnue de cette maladie cutanée allergique.

Les infections virales ont la capacité d'augmenter la production des IgE pouvant ainsi contribuer à des exacerbations des maladies atopiques.

Le but de ce travail était de vérifier l'IgE-réactivité à l'encontre de HSV-1 et sa pertinence dans un sous-groupe de patients atteints de DA compliquée d'eczéma herpétique (EH).
– Chez les patients DAEH, l'auteur a noté des taux plus élevés d'IgE spécifiques d'HSV-1 comparativement à ceux des patients DA.
– Il a été aussi montré une plus grande activation des effecteurs cellulaires liés aux IgE ainsi que les cellules T à mémoire et avec une augmentation de la production de l'IL-4, cytokine de profil Th2 chez les patients DAEH.
– Ces mécanismes d'échappement de l'IgE-réactivité virale pourrait expliquer en partie la plus grande susceptibilité aux infections virales des patients DAEH.

Éducation du patient chez des adultes atteints de dermatite atopique. Résultats d'une étude allemande randomisée, contrôlée, multicentrique.

La dermatite atopique atteint 1 à 3% des adultes des pays industrialisés occidentaux.

Le but de cette étude était d'évaluer les effets d'une formation éducative structurée chez des patients suivis en ambulatoire dont les thèmes concernaient les facteurs psychosociaux, la sévérité de la DA et la perception subjective du stress.
– Il s'agissait d'adultes souffrant de DA.
– 315 patients adultes atteints d'une DA dont le score du SCORAD s'établissait à au moins 20 ont été inclus dans cette étude allemande prospective, randomisée, contrôlée, multicentrique.
– 234 patients ont suivi l'étude complète durant un an.
– Un groupe témoin de patients comparables pour la DA a été constitué qui ne suivaient pas le parcours éducatifs.
– Les patients ont reçu 12 heures de formation réparties dans une période de 3 à 8 semaines.

Les points essentiels de l'étude étaient :

1) une diminution significativement plus importante des facteurs négatifs de cognition ;
2) une diminution significativement plus importante de « l'anxiété sociale » ;
3) une amélioration significativement plus importante de la charge subjective due aux symptômes de la maladie ;
4) une amélioration significativement plus élevée des symptômes de la DA par le score du SCORAD.
Et tout cela en comparaison des résultats du groupe témoin dont les sujets ne recevaient pas de formation.
Les patients du groupe formation ont montré une amélioration dans les 4 points essentiels que s'étaient fixés les expérimentateurs.
Les résultats sont tous significatifs par rapport à ceux du groupe témoin.

Ainsi, ce programme éducationnel représente un outil efficace pour améliorer les soins ambulatoires de patients adultes atteints de dermatite atopique.

Anaphylaxie induite par l'exercice : état des lieux.

Pour ce symposium, trois intervenants sont venus apporter leur pierre à l'édifice : Stefano Del Giacco, Italie ; Marcin Kurowski, Pologne ; Morton Juncker Christensen, Danemark.

Généralités
La première description de l'anaphylaxie à l'effort remonte à 1979, allergie aux fruits de mer Maulitz RM et al, suivi d'une autre en 1980 Sheffer AL et al.

Dans l'anaphylaxie induite par l'effort physique (AIE), il convient de distinguer :
– AIE non dépendante de l'aliment ;
– AIE dépendante de l'aliment :

spécifique d'un aliment, exemple le blé,
non spécifique d'un aliment.

L'AIE :
– est rare, non prédictible ;
– touche plutôt les sujets jeunes (4-30 ans) ;
– l'anaphylaxie en général est responsable de 1 à 2 % de mortalité.
– 5 à 15% des anaphylaxies sont associées à l'exercice physique.

Diagnostics différentiels
– œdèmes, angio-œdèmes :

urticaire et angio-œdème chroniques,
ACE I, prise de médicaments,
déficit ou dysfonctionnement du complément.

– Atteintes cutanées, flush :

urticaire cholinergique,
urticaire physique,
flush physiologique,
mastocytose

– malaise vagal.
– Vasculaires :

anomalies cardiaques, arythmies,
syndromes inflammatoires systémiques.

– Symptômes des voies respiratoires supérieures :

dysfonctionnement des cordes vocales,
accès de panique.

– Symptômes de voies respiratoires basses :

asthme induit par l'effort.

Les aliments responsables
– Ils sont nombreux, les principaux sont :

le blé et ses produits ;
les crevettes ;
le soja ;
les fruits à coques.

Les cofacteurs de l'anaphylaxie
– Les cofacteurs jouent un rôle dans 30% des réactions anaphylactiques chez l'adulte et 18% chez l'enfant.
– Les cofacteurs communs :

l'exercice physique
aspirine/AINS
alcool
infection aiguë
menstruation
stress
privation de sommeil.

– Effets des cofacteurs :

diminution du seuil de réactivité
augmentation de la sévérité
annulation de la tolérance clinique acquise.

Clinique
– Les symptômes les plus fréquents sont :

prurit,
urticaire,
angio-œdème,
dyspnée, sifflements thoraciques.

– Les autres symptômes moins fréquents :

dysphagie,
striction thoracique,
perte de connaissance,
sueurs,
céphalées,
colique, diarrhée, vomissement,
choc, striction laryngée, dysphonie.

– La durée entre la prise du repas et l'exercice physique est variable selon les études allant de 30 à 240 minutes.
– La durée de l'exercice physique avant l'apparition des symptômes varie de 10 à 50 minutes.
– Parfois l'aliment responsable est ingéré dans un délai très court juste après l'effort physique.

Mécanismes physiopathologiques
– Les publications pertinentes montrent différents mécanismes possibles :

L'exercice induit une augmentation de la perméabilité du tractus gastro-digestif.
Il augmente l'activité de la transglutaminase tissulaire au sein de la muqueuse digestive.
L'exercice entraîne en redistribution de la circulation sanguine et une hétérogénéité des mastocytes.
l'exercice augmente l'osmolalité plasmatique susceptible d'induire la sécrétion d'histamine par les basophiles.
l'exercice induit une augmentation de l'acidose et de la dégranulation des mastocytes.

– Augmentation de la perméabilité gastro-intestinale en rapport avec l'activation du transport transcellulaire et paracellulaire.

Des études, Jeukendrup et al, Pals K et al, suggèrent que seul
l'exercice physique important et de longue durée serait susceptible d'altérer l'intégrité digestive et la perméabilité.
Ce constat semble particulièrement marqué pour l'intestin grêle.

– Exercice et aspirine.

l'exercice + aspirine augmente le taux de gliadine sérique à la fois chez les patients atteints d'anaphylaxie à l'effort au blé et chez les sujets contrôle.
l'exercice + aspirine augmente aussi la perméabilité intestinale chez les patients et les contrôles.
Ce constat suggère qu'il est fortement peu probable que l'exercice physique entraîne à lui seul l'altération de la perméabilité intestinale.

– Augmentation de l'activation de la transglutaminase tissulaire au niveau de la muqueuse digestive.

Le blé est souvent impliqué dans l'AIE.
L'augmentation des IgE spécifiques de la fraction éthanol-soluble des protéines de stockage comme l'oméga-5 gliadine (Tri a 19) avec réactivité croisée concernant le seigle (sécalines) et l'orge (gamme-3 hordéine).
L'exercice physique augmente l'activité des transglutaminases tissulaires du fait d'une agrégation des peptides et d'une meilleure liaison aux IgE.
Les transglutaminases tissulaires sont localisées sous la monocouche cellulaire épithéliale, elles sont sécrétées par les cellules stressées, y compris par l'exercice physique.
Elles sont impliquées aussi dans la maladie cœliaque.
Les médiateurs inflammatoires comme IL-6 augmente la sécrétion des transglutaminases tissulaires.
Les principales sources de l'IL-6 sont les fibroblastes et les cellules endothéliales.
Durant l'exercice l'IL-6 est aussi produite par les muscles squelettiques.
Le rôle de l'IL-6 vis-à-vis des transglutaminases reste toutefois à préciser.

– Redistribution de la circulation sanguine durant l'exercice physique et hétérogénéité des mastocytes.

Cette redistribution se fait surtout au bénéfice du cœur et des muscles squelettiques tout en conservant une perfusion correcte pour le cerveau et les os, et au détriment du système digestif, y compris le foie, de la peau et de la masse grasse.
La redistribution de la circulation sanguine durant l'effort est sous la dépendance du système sympathique même pour un effort peu important.
Cette redistribution implique aussi la circulation des leucocytes au niveau des zones impliquées dans l'AIE.
Les mastocytes tendent moins à circuler avec une hétérogénéité, les mastocytes conjonctivaux étant plus représentés que les mastocytes muqueux.
La redistribution de la circulation lors de l'effort peut jouer un rôle déclencheur dans l'AIE, mais là aussi, nous manquons de preuves expérimentales.

– L'effort physique augmente l'osmolalité plasmatique induisant la sécrétion d'histamine par les basophiles.

L'osmolalité plasmatique est conditionnée par la température et l'apport hydrique.
Le pourcentage de basophiles CD203c+ augmente avec l'augmentation de l'osmolalité.
L'activation des basophiles CD203c+ peut servir de test pour le diagnostic de l'AIE au blé.

– L'exercice physique induit l'acidose et la dégranulation des mastocytes.

L'exercice physique modéré à intense est associé à des modifications de l'équilibre acide/base tant du point de vue local que systémique.
Il s'agit d'un processus naturel qui survient comme conséquence du métabolisme cellulaire durant l'effort entraînant la libération de différents produits pouvant modifier l'équilibre acido-basique.
Un cas clinique provenant du Japon (Katsunuma et al. en 1992) révèle l'histoire d'un patient souffrant d'AIE liée au blé à qui il a été proposé un test de provocation à l'effort précédé ou non de l'ingestion de bicarbonate de soude. La prise de 3 grammes de bicarbonate de soude a permis d'atténuer les symptômes de l'AIE précédé par l'ingestion de 70 grammes de pain.
Il a été montré qu'un pH inférieur à 7 est responsable de l'activation des mastocytes.
Malheureusement, il n'existe qu'une seule étude et concernant un seul cas.

– Avancée récente

Kai P et al ont publié la première étude, cas-contrôles, génétique chez des patients atteints d'AIE.
Ils ont mis en évidence une grande fréquence d'expression de gènes codant pour 3 cytokines dont IL-4-C590T+ chez tous les patients par rapport au groupe contrôle.

Diagnostic
– L'histoire de la maladie.
– Test in vivo :

tests cutanés
tests de provocation.

– Test in vitro :

IgE spécifiques des trophallergènes
test d'activation des basophiles
test de libération de l'histamine.

– Test de provocation (proposé par Christensen :

course sur tapis roulant durant 15 à 60 minutes
30 à 180 minutes après la prise alimentaire.
pour l'alcool, prise 10-35 ml d'éthanol à 95%, 30 minutes avant la prise alimentaire.
pour l'aspirine, prise de 100-1000 mg avant ou après la prise alimentaire, 30 à 60 minutes avant la prise alimentaire.
A savoir que pour les tests de provocation avec cofacteur, il n'existe pas de protocole établi ou largement utilisé.
Nouveaux allergènes chez les animaux à fourrure. Christiane Hilger, Luxembourg

35% des ménages européens possèdent un animal de compagnie ; 65% aux Etats-Unis.

Les animaux à fourrures ont deux grandes familles d'allergènes :
– Albumines sériques :

composant principal du sérum
présent au niveau des poils, de la salive, de la viande et du lait
structure d'hélice alpha
thermolabile
fortes identités de séquence entre les albumines de mammifères.

– lipocalines :

présentes au niveau poils, salive et urine
petites protéines de transport
structure de feuillets Bêta.
haute identité structurelle
séquences divergentes avec une faible identité de séquence
la majorité des lipocalines ne croisent pas
quelques unes démontrent toutefois une réactivité croisée à IgE : Fel d 4, Can f 6 et Equ c 1

– Fel d 1 est l'allergène majeur du chat, marqueur spécifique de l'allergie au chat.
– pour le chien les choses sont moins claires

pas de marqueur spécifique de l'allergie au chien disponible
la salive du chien contient plus d'allergènes que les poils.
Can f 5 serait l'allergène dominant du chien

– Chez un patient ayant un test cutané et/ou IgE spécifiques du produit chat (e1) si :

Fel d 1 + et Fel d 2/4 - : sensibilisation primaire au chat
Fel d 1 + et Fel d 2/4 + : sensibilisation primaire au chat, potentiellement sensibilisation croisée ou co-sensibilisation à un autre animal ou un aliment, dans ce cas :
- si Bos d 6+ : marqueur d'une allergie à la viande ou au lait
- si Sus s 1+ : marqueur du syndrome chat/porc
Fel d 1 – et Fel d 2/4 + : sensibilisation croisée au chat, vérifier l'allergie primaire :
- Can f 1/2/5 +, Equ c 1 +/- : sensibilisation primaire au chien
- Can f 1/2/5 -, Equ c 1 + : sensibilisation primaire au cheval.

– Une étude suédoise ( Bjerg et al) montre que :

pour le chat co-sensibilisation à Fel d 1 et Fel d 4 est associée à l'existence d'un asthme
pour le chien, co-sensibilisation à Can f 5 et Can f 1/2 est associée à l'existence d'un asthme.
l'asthme est associé à de plus hauts niveaux d'IgE sensibilisation et de composants allergéniques pour le même animal.

– Une étude de Arsanoj et al. suggère que chez l'enfant la présence d'IgE spécifiques de Fel d 1 et de Can f 1 et une polysensibilisation à des allergènes moléculaires du chat et du chien sont prédictives du développement d'une allergie au chat ou au chien à l'âge de 16 ans.
– Une étude Wisniewski et al tend à démontrer que la dermatite atopique est fortement liée à la présence d'IgE spécifique de Fel d 2.
– L'allergie au cheval souffre toujours d'un nombre d'études insuffisant, toutefois, à priori, pas de marqueur spécifique de l'allergie au cheval ; Equ c 1 serait associé à l'asthme sévère chez l'enfant.

– Allergie au bétail

Bos d 2 est l'allergène majeur des allergies respiratoires au bétail.
les albumines Sus s 1 et Bos d 6 sont impliquées dans des cas d'asthme professionnel.
attention les manifestations respiratoires fréquentes chez les éleveurs de porcs ne sont pas IgE dépendantes.

– Allergie au lapin

la structure de Ory c 3 est comparable à Fel d 1

– Allergie au cobaye

elle est liée au lipocalines Cav p 1, 2 et 3

– Allergie aux petits animaux

pour le rat et la souris (allergie professionnelle) les lipocalines Rat n 1 et Mus m 1 ont une forte homologie séquentielle (64%) et croisent.
chez le hamster roux la lipocaline Mes a 1 est l'allergène majeur
chez le hamster nain un nouvel allergène de 21 k Da a été mis en évidence, il s'agit là aussi d'une lipocaline.

L'allergie aux animaux domestiques exotiques sans fourrure.

des cas de rhinoconjonctivite et d'asthme au contact d'iguane, avec IgE réagissant à l'encontre d'un extrait d'écailles
plusieurs cas d'anaphylaxie ont été décrits après morsure de différentes espèces de lézards.
des allergies au hérisson africain avec symptômes respiratoires et urticaire ont été mises en évidence, accompagnées d'une IgE réactivité à l'encontre d'un extrait d'épines et de poils.
Attention il faut distinguer les réactions allergiques vraies à ces animaux des réactions toxiques, attention aussi au risque d'allergie aux aliments (graines, fruits à coque, larves, crevettes et poissons séchées).

Contribution des aéroallergènes à l'inflammation digestive, Valérie Verhasselt, France

Les acariens sont retrouvés dans la poussière de maison provenant des matelas, les tapis, les moquettes mais aussi dans les lieux publics ; globalement en tout lieu humide.

6 à 40%, selon les études, de la population générale sont sensibilisés aux acariens.

Ils sont impliqués dans plus de 50% des allergies respiratoires (rhinite/asthme) et dans la dermatite atopique.

Nombre d'allergènes moléculaires de l'acarien sont des enzymes (Der p 1, Der p 3, Der p 6, Der p 9, Der p 18, 19 et 20).

Der p 1 est une cystéine protéase.
les cystéines protéases et sérines protéases de Der p peuvent détériorer la barrière épithéliale et activer le système immunitaire (mastocytes, basophiles, cellules dendritiques, Th2).

Question importante : est-ce que les allergènes respiratoires peuvent être retrouvés au niveau du tube digestif chez l'adulte (Beamish et al.).
– Une étude ancienne a montré que 70% de l'ovalbumine inhalée est retrouvée dans le tube digestif.

Les particules > 5µm sont bloquées dans l'oropharynx et avalées.
Les aliments contaminés par les protéines d'acariens peuvent donc apporter ces protéines au niveau du tube digestif.
dans cette étude, il a été mis en évidence la présence de Der p 1 tout du long du TD du duodénum au rectum, en valeurs décroissantes.

Der p augmente la perméabilité de la barrière digestive.

la cystéine protéase (Der p 1) et/ou les sérines protéases (Der p 3, 6, 9) perturbent la barrière épithéliale.
ces conséquences sur l'intégrité de la barrière épithéliale ne requiert pas d'IgE réactivité vis-à-vis de Der p 1 mais est susceptible de l'induire.
la cystéine protéase induit la sécrétion de cytokines.
Der p 1 augmente la détérioration de la barrière intestinale chez les patients atteints du syndrome du colon irritable (SCI) tout en induisant une balance pro-inflammatoire.
la protéase de type Der p survit à la digestion et augmente la perméabilité digestive in vivo.

Une étude (Miacchiaverni et al. 2014) suggère fortement que l'exposition orale à Der p, lors de l'allaitement maternel, initie une sensibilisation chez la souris.

Lors d'une session de présentation orale qui aura lieu le 14 juin à Vienne, l'auteur suggère la même possibilité mais chez le nourrisson.

Symposium : biomarqueurs de l'allergie et de l'inflammation.

Biomarqueurs dans l'asthme et le remodelage des voies respiratoires. Hae-Sim PARK, Corée.

Le biomarqueur idéal répond à une définition précise, la mesure doit être reproductible, peu ou pas invasive, facile à mettre en œuvre, peu coûteuse.

Le biomarqueur s'inscrit dans la détermination du phénotype de l'asthme ou de la maladie respiratoire prise en compte.

Dans le cadre de l'inflammation à éosinophiles, on recherche un ou des biomarqueurs pour évaluer la sévérité et de la réponse thérapeutique.
De longue date les explorations fonctionnelles respiratoires et le NO exhalé autorisent une première approche ; ce dernier test qualifie la sévérité de l'asthme mais aussi, en cas de résultat très élevé, suggère une bonne réponse aux corticoïdes inhalés.

Le dosage de la BrTyr urinaire est un biomarqueur d'une haute réversibilité au Beta2mimétiques.

L'EBC (Exhaled Breath Condensate) est une source importante de biomarqueurs de la fonction respiratoire.

Le dosage de la périostine, si élevé, indique une inflammation plutôt à éosinophiles associée à une atteinte pituitaire et à une corrélation de l'augmentation du NO exhalé ; mais aussi du remodelage (déposition dans les bronches).

L'IL-13 est un biomarqueur pour évaluer le contrôle de l'asthme. Tsogglianni et al. ont mis en évidence cette particularité en accord avec le taux d'éosinophiles des sécrétions pulmonaires et du NO exhalé.

Les biomarqueurs spécifiques de l'inflammation TH2, le taux du NO exhalé, l'éosinophilie sanguine ou des sécrétions pulmonaires, le taux de la périostine sérique, aident à caractériser un phénotype d'asthme de type 2 moléculaire.
Les traitements à l'aide d'agents biologiques ayant pour cible les IgE (omalizumab) ou toutes autres cibles du profil TH2, IL-4, 5 et 13, sont donc indiqués dans ce phénotype type 2 élevé d'asthme.

Dans le cadre de l'AERD (Asprin-Exacerbated Respiratory Disease), les biomarqueurs sont utiles pour déterminer différents sous-types :

AERD avec rhinosinusite chronique/atopie sans urticaire : augmentation des éosinophiles sanguins/sécrétions pulmonaires et des IgE totales sériques.
AERD avec rhinosinusite chronique sans urticaire/atopie : surexpression sexe féminin, augmentation éosinophiles sanguins et des sécrétions pulmonaires.
AERD sans urticaire, sans rhinosinusite chronique : diminution des éosinophiles circulantes et des sécrétions pulmonaires.
AERD avec urticaire : augmentation du VEMS, augmentation des IgE spécifiques de d1 et d2, diminution des éosinophiles circulantes et des sécrétions pulmonaires.

Toutes ces données permettent une meilleure prise en charge thérapeutique.

Au total, dans les maladies inflammatoires respiratoires, tout particulièrement dans l'asthme, les biomarqueurs s'inscrivent dans :

le diagnostic incluant le degré d'évolution ;
le pronostic ;
la surveillance ;
le suivi de l'efficacité ;
la stratification sélective ou discriminative ;
la valeur prédictive.

Intérêt des biomarqueurs dans l'immunothérapie : statut et attentes. Adam Chaker, Germany

Dans l'immunothérapie allergénique (ITA), les biomarqueurs se répartissent en 7 domaines :
– IgE : IgE totales, IgE spécifiques, rapport IgE spécifiques/IgE totales ;
– IgG : IgG1 et IgG4 spécifiques incluant le rapport IgE spécifiques/IgG4 spécifiques ;
– activité inhibitrice sérique des IgE : IgE FAB et IgE BF ;
– activation des basophiles ;
– cytokines et chémokines ;
– marqueurs cellulaires (cellules T régulatrices, cellules B régulatrices et cellules dendritiques) ;
– biomarqueurs in vivo (tests de provocation nasale et en chambre).

1- IgE
– les IgE spécifiques et les symptômes en relation avec l'exposition allergénique constituent la pierre angulaire du diagnostic et du traitement de la maladie allergique.
– Nombre d'études concernant l'ITA ont montré une augmentation transitoire des IgE spécifiques après une période de diminution avant l'augmentation saisonnière de ces IgE ; pour autant, ce pic transitoire n'est pas associé à une augmentation de la sévérité.
– les études de long terme sur l'ITA mettent en évidence une diminution du taux des IgE spécifiques au cours du temps.
– les réponses des IgE totales sériques sont hétérogènes au cours de l'ITA.
– Une étude, Lorenz et al, concernant à la fois ITASL et ITASC, regroupant 279 patients, sur 4 ans d'ITA (pollens de Graminées, d'olivier, de pariétaire et acariens domestiques) a montré la valeur prédictive de la réussite d'une ITA du marqueur rapport IgE spécifiques/IgE totales (courbe ROC), seuil à 16,2%, sensibilité à 97,2% et spécificité de 88,1%.

Avantages et inconvénients des IgE
– Avantages :

le dosage des IgE sériques représente l'étalon-or de la sélection des patients éligibles à l'ITA ;
les IgE augmentent durant la phase d'ascension des doses, se maintiennent durant la phase de stabilisation tout en subissant des fluctuations en fonction de l'exposition allergénique.

– Inconvénients et problèmes :

Les IgE spécifiques subissent une augmentation lors de la montée initiale des doses de l'ITASC et de façon plus prononcée pour l'ITASL cependant sans effets secondaires ;
Le rapport IgEs/IgE n'a pas encore été vraiment évalué dans le cadre de d'études contrôlées en double aveugle contre placebo ;
l'équivalence de l'unité de mesure des IgE totales kUI/l avec l'unité de mesure des IgE spécifiques kUa/l n'a été démontrée que dans une seule étude.

– Besoins non satisfaits et recommandations.

Plus de données sont requises pour évaluer la relation entre IgEs/IgE et les données cliniques chez les répondeurs et non-répondeurs à l'ITA ;
le rapport IgEs/IgE nécessite d'être évalué comme biomarqueur de l'ITA dans des études contrôlées pour mieux préciser la valeur seuil, la sensibilité et la spécificité ;
pour comparer de façon efficace les résultats il faut établir une technique de mesure standardisée.

2- IgG (IgG1 et 4 spécifiques, rapport IgG4spécifiques/IgE totales)
– Les sous-types des IgG augmentent durant l'ITA, particulièrement les IgG4 dans une gamme de 10 à 100 fois.
– Quelques études rapportent, mais pas toutes, une corrélation entre IgG4s et résultats cliniques, cette donnée reste donc à préciser.
– Après l'arrêt de l'ITA, les IgG4 spécifiques se maintiennent.
– les IgG4 spécifiques peuvent entrer en compétition avec les IgEs au niveau des récepteurs epsilon des mastocytes et des basophiles ayant alors un rôle préventif sur leur activation.
– ces faits pourraient donner une double spécificité des IgG4s, diminution du lien des IgE et rôle anti-inflammatoire.
– le mucus des voies respiratoires contient des IgG1 et des IgG4 qui sont augmentées chez l'allergique et après ITA.

– Avantages et désavantages

Avantages :
- des études pertinentes montrent une élévation des IgG4 dans l'ITASL et l'ITASC ;
- les IgG4 indiquent le niveau d'exposition à l'allergène ce qui permet une approche personnalisée ;
Inconvénients et critiques des résultats
- Pas de relation solide entre quantification des IgG4s et l'efficacité de l'ITA ;
- les données sont controversées concernant le rapport IgG4/IgE dans l'ITASL.

3- inhibition de l'activité sérique des IgE (IgE-FAB, cellules B et facteur bloquant des IgE).

– Trois concepts :

blocage de la liaison des IgE à l'allergène (IgE-BF)
liaison d'un complexe IgE-allergène aux cellules B via CD-23 (IgE-FAB)
inhibition des basophiles.

– Après IAT les sera des patients montrent une diminution de la facilitation de la présentation de l'allergène par les cellules B au clone de cellules T spécifiques de l'allergène.
– L'IgE-FAB diminue après ITA mais n'est corrélé que modestement à la réponse clinique.

4 - basophiles

– les basophiles ont des caractéristiques communes avec les mastocytes mais ont un rôle propre dans la réponse immune innée et les réponses allergies systémiques.

– l'ITA est associée à l'inhibition de l'activation des basophiles :

en prévenant l'interaction avec les IgE ;
en interaction avec Fc gammaRIIb/IgG.

– pas de diminution cohérente de la réponse des basophiles démontrée dans les études.

– pour avoir des basophiles viables, il faut intervenir sur le prélèvement sanguin dans les deux heures.

– 5 à 10% des patients n'ont pas de réactivité des basophiles par liaison aux IgE.

5- interleukines et chémokines.
– Beaucoup d'étude sur les interleukines du profil Th1 (INF gamma, IL-12) et les cytokines régulatrices (IL-10 et TGF bêta.
– pas de relation clairement établie entre cytokines sériques et résultats cliniques de l'ITA.
– l'expression des cytokines locales paraît plus indiquée.

6- réponses cellulaires (cellules régulatrices, B régulatrices, cellules dendritiques).
– l'ITA est associée à l'induction d'une réponse cellulaire dans laquelle les cellules régulatrices, les cellules B régulatrices et les cellules dendritiques sont impliquées.
– les cellules régulatrices sont sous la surveillance :

Foxp3+ des cellules T (Tregs) ;
l'induction précoce des Tregs peut être associée à une déviation différée du profil Th2 au profil Th1.

7- : test de provocation nasale et tests d'exposition.
– les tests de provocation reflètent les modifications de la tolérance allergénique.
– ils permettent de pratiquer des procédures standardisées reproductibles.
– peuvent être utilisés en tant que substitut des marqueurs de la réponse clinique à l'ITA.
– il est facile de pratiquer des études de suivi ou de dose-réponse.
– moins de coût et moins de patients.

Compte-rendu réalisé grâce au soutien du laboratoire

EAACI 2016 à Vienne - Le congrès de Philippe Auriol

Dr Philippe Auriol — 2016-06-12T19:30:00Z

L'EAACI est un moment fort en allergologie. De nombreuses interventions passionnantes, des lieux de rencontre et d'échange, un véritable carrefour des connaissances et des cultures comme l'Europe sait en créer parfois.
Je vais vous parler ici "allergènes recombinants" et "allergie alimentaire".

Ma dernière visite à VIenne c'était il y a dix ans lors du même congrès. Les Schnitzel, les Strüdel et les excellents cafés "Italiens" sont encore dans mon souvenir alors que 24h00 après je n'en ai toujours pas mangé. Le temps est à la pluie et la ville impériale est moins glorieuse que dans mon souvenir.

25 ans d'allergènes recombinants : Pièges et bénéfices

Que nous ont appris les allergènes recombinants ?
par Heimo Breiteneder, Austria
– Les produits allergisants sont des mosaïques d'allergènes assemblées.
– Au sein d'un même produit, on peut distinguer une vingtaine d'isotypes différents
– L'homologie fait la réactivité croisée mais quelques acides aminés de différence peuvent totalement modifier l'allergénicité.

Les allergènes recombinants : sont-ils vraiment de meilleurs extraits ?
par Stefan Vieths, Germany
– Les produits recombinés sont plus purs que les produits naturels.
– Cette purification peut se faire au détriment d'allergènes inconnus
– La comparaison de l'efficacité des désensibilisations recombinants et naturels ne semble pas donner de perte d'efficacité des produits recombinants.
– La tolérance des allergènes recombinants est meilleure.

Induction de tolérance et allergie alimentaire

L'étude LEAP-on, l'expérience Londonienne
par George du Toit, United Kingdom
– l'introduction précoce de la cacahuète à 4 mois diminue le risque d'allergie à l'arachide
– durant l'étude les sujets évitant la cacahuète ont été plus assidus que ceux devant en consommer régulièrement.
– il existe pourtant une contamination forte en protéines de cacahuètes dans les poussières de lit chez les sujets consommant de la cacahuète.
– le régime d'éviction chez la mère allaitante entraîne une modification alimentaire vers plus de carbohydrates tandis que celui qui comprend une consommation obligatoire de cacahuète amène plus de graisses. Une étude est en cours pour en voir les conséquences nutritionnelles.
– du point de vue immun :
- la papule du test cutané reste faible pour les sujets qui consomment de l'arachide depuis l'âge de 4 mois alors qu'elle augmente constamment chez les sujets sans.
- on note une augmentation des taux d'IgG4 pour l'arachide de 4 mois à 30 mois puis ce taux se rapproche du taux des sujets sans.

Prévention primaire de l'allergie de l'autre côté du globe
par Debra Palmer, Australia
– la consommation d'oeuf précocément ne protège pas de l'apparition d'une allergie à l'oeuf.
– la teneur en ovalbumine du lait maternel est directement liée à la quantité d'oeuf consommé
– la teneur en IgG4 de l'enfant vis-à-vis de l'ovalbumine est également corrélé à la quantité d'oeuf consommée par la maman.
– L'auteur préconise avant l'introduction des aliments solides :
- réduire le développement de l'eczéma
- réduire la réactivité aux allergènes alimentaires de l'enfant
- Augmenter les taux d'IgG4 alimentaires pour promouvoir la tolérance
- Réduire la réponse cytokinique de type th2

Les polynucléaires neutrophiles : trop longtemps oubliés dans l'allergie

Parmi les globules blancs, ceux traditionnellement attachés à l'allergie sont les basophiles et les mastocytes pour libérer l'histamine (etc.), les éosinophiles pour inflammer le lieu et les lymphocytes T et B (pour orienter la réaction et produire les IgE). Parfois, on y aborde rapidement la place des cellules présentatrices mais c'est déjà plus rare. la place des neutrophiles (pnn) est congrue, quasiment inexistante : c'est ce qui rendait cette intervention prometteuse.

La place des neutrophiles dans le système immunitaire par Marco Casatella de Verone

Ils sont traditionnellement vus comme des professionnels de la phagocytose dans l'immunité innée jouant un rôle de première défense contre les pathogènes en particulier les bactéries et les champignons.
Les avancées récentes leur octroient un panel de possibilités bien plus large :
- Communication avec les autres leucocytes
- Source de cytokines
- Cellule migratrice intra-nodulaire
- Présentation d'antigène
- Capacité de restauration
- Régulateur de l'angiogenèse
- Freinateur de l'inflammation
- Il se différencie en des sous classes spécialisées de PNN

Rôles des neutrophiles dans la dermatite de contact par Stefan Martin

Dans la dermatite de contact, ils ont de multiples fonctions.

il promeut l'inflammation (cytokines, protéases, ROS, NETosis)
il promeut également le recrutement cellulaire
il aide l'activation des lymphocytes T
il aide également le "homing" des cellules T dans la peau

Ils ont donc des fonctions beaucoup plus variées que nous ne le pensions, en particulier dans l'activation et la régulation de l'immunité innée ou adaptative. Ce sont des cibles intéressantes pour moduler la réponse immune.

L'axe IL-17 IL26 neutrophilique dans l'asthme par Anders Linden, Gothenburg

L'asthme sévère se traduit par une accumulation de polynucléaires, une prolifération du muscle lisse, un remodelage bronchique, une hypersécrétion locale, une réaction allergique, une réaction infectieuse.

La prolifération des polynucléaires neutrophiles (pnn) n'est pas rattachée à l'infection. Elle est par contre associée à la sévérité de l'asthme, en particulier par la production de deux chemokines : l'une de la famille des IL-17, l'autre de celle des IL-26

L'IL-17 est associé à une chute du dépit de pointe : plus le débit est bas, plus il y a d'IL-17 présente. Un profil Th2 est déjà associé à une chute de ce débit de pointe mais l'association de ce profil Th2 à un profil Th17 accentue notablement encore cette chute du débit de pointe.

Pour l'IL-26, les choses sont moins argumentées. Il semble bien être davantage présent dans les asthme non contrôlés sans que l'on ne puisse totalement l'expliquer.

Cet axe sécrétoire particulier pose donc quelques questions pour l'avenir :

Est-il corticosensible ?
Correspond-il à un phénotype particulier de patients ?
Sera-t-il intéressant à cibler par de nouvelles molécules ?

Mes Posters

Dans les congrès, il y a les sessions et puis, lors des pauses, une errance un peu forcée chez nos partenaires industriels pour arriver dans un coin de purgatoire appelé zone des posters. De nombreuses équipes de chercheur affichent ici des petites études, avec faible financement ou même sans, pour appuyer des convictions, des anecdotes.

Cette année j'y ai donc appris qu'il existait des cas d'allergie au hérisson (Hedgehog) en particulier en Afrique où il est un animal familier fréquent (donc si vous vous posiez la question je parle bien d'allergie aérienne et non alimentaire, nos amis hérissons apprécieront que vous ayez pu penser qu'on puisse les manger (ndr : c'est le cas à la Réunion par exemple mais chut). Cette allergie est reliée à la présence de différentes allergènes (Acidic mamalian chitinase-like elastase de 40kDa, Carboxypeptidase A1 de 32kDa, Chymotrypsin-like elastase family member CELA1 de 29kDa). J'ai vu également que des équipes, au Brésil et en Turquie, réalisent des "Sting challenge" dans l'allergie au venin d'abeille. Ils prennent une abeille à la pince et la forcent à piquer le patient. C'est un test à ranger dans les tests de provocation. Ils valident ainsi l'efficacité d'une désensibilisation ou la réalité d'une allergie. Il y a également un beau cas (en médecine on parle de beau cas quand c'est spectaculaire et surprenant, cela n'a rien d'esthétique évidemment et ne fait certainement pas preuve de compassion pour le patient) de photosensibilisation à la cetirizine qui est un anti-histaminique très répandu. Un peu plus loin une autre étude, Turque, montre la corrélation entre la fréquence des déficits des différentes classes et sous classes d'immunoglobulines et l'allergie. Il y en a plus chez les hommes, dans 46% il y a asthme lors de ces déficits, dans 61% une rhinite persistante, 11% une dermatite atopique et 2,7% une allergie alimentaire. Ce dernier chiffre me surprend car j'avais appris que le déficit en IgA, fréquent, était bien plus associé que cela aux allergies alimentaires.

Lors de la visite des stands j'ai noté l'apparition d'un nouveau stylo auto-injecteur d'adrénaline, l'Emerade® dosé en 150, 300 et 500µg avec pour les 2 derniers une aiguille plus longue que d'habitude (23mm versus 16mm) et un produit facile à manipuler (un bouchon à enlever et on appuie sur le muscle).

Un reproche ? Oui, deux ! sa fenêtre de visualisation de la péremption d'adrénaline n'est pas visible directement mais nécessite d'enlever une étiquette. Le deuxième est le design : très bel objet, très épuré, très blanc n'évoquant en rien un stylo d'adrénaline ! Pas encore de commercialisation en France.

Compte-rendu réalisé grâce au soutien du laboratoire

#EAACI2016 : Le fil twitter en français et en anglais

Dr Hervé Masson — 2016-06-12T16:24:16Z

- Comptes rendus

Gerda 2015 - Bruxelles - Progrès en dermato-allergologie

Dr Philippe Auriol — 2015-09-28T05:30:00Z

36e cours d'actualisation en dermato-allergologie du GERDA

Le Gerda (groupe d'étude et de recherche en dermato-allergologie) se déplace en Belgique pour la 4e fois de son histoire. Sa dernière visite datait de 2001.
C'est l'occasion pour M le Professeur Jean-Marie La Chapelle, sous l'amcale pression du Pr Dominique Tennstedt, de faire passer une annexe à ce cours pour retracer ce qu'il a retenu, scientifiquement, de ces 50 ans de passion.

Comme il est de coutume, le GERDA rassemble plus de 500 praticiens intéressés par l'allergologie et la dermato-allergologie. Ce congrès se déroule au coeur même de Bruxelles et y associe Francophones et Flamands autour d'une cause commune.

Eczéma de contact

Allergie aux conservateurs : isothiazolinone n'y a t il que les cosmétiques ?
par Olivier Hartz

Les isothiazolinones sont des biocides dont la concentration inhibitrice est variable. Le risque allergique est fonction de leur lipophilie et de leur concentration. Ils sont très utilisés dans les peintures, colles et détergents à des concentrations bien supérieures à celle des cosmetiques.

Les isothiazolinone sont partout

Cosmétiques :

Dans les lingettes, les savons, les shamppoings : les cosmétiques rincés.
La concentration y est bien souvent supérieure à 100ppm qui est pourtant la limite légale autorisée.
Des produits d'hygiène bucco-dentaire comme le Colgate , bain de bouche (MIT)
Des produits vétérinaires.
Avec parfois des photoaggravations comme dans le cas du kathon.
Dans les hôpitaux ce sont les savons où les lingères humides qui en contiennent. Les charlottes de bloc le contiennent parfois également.
Les gels d'échographie parfois.

Non cosmétiques ,

Les détergents , par contact direct ou aéroporté.
La MIT traverse les gants en latex ou en vinyl mais pas en nytril.
Les encres peuvent également en contenir.
Les antiseptiques pour dentier.
Dans les lubrifiants sexuels, le lactacyd, les gels intimes.
Les textiles, avec un eczéma des mains fréquent dans certaines usines de nylon. Des tissus son parfois traités (sanitized) .
Les cuirs utilisent des fongicides, ce sont parfois des isothiazolinones. Chaussures, ceintures, bracelets de montre ou canapés(produits d'entretien des cuirs).
Les peintres sont exposés mais également les ccnsommateurs.

Les isothiazolinones
par Jean-marie Le Poitevin

C'est une famille de biocides associée à la propriété de la liaison soufre-azote.

La Danish product register database (probas) en répertorie plusieurs :

La methyl-isothiazolinone (MIT)
La benzo-isothiazolinone (BIT)
La méthyl-chloro-isothotiazolinone (MCI)
L'octyl-isothiazolinone (OIT)
La dichloro-octyl-isothiazolinone (DCOIT)

L'utilisation dans les peintures en est très fréquente, en particulier pour conserver les peintures à base d'eau. Plus de 95% des peintures testées en contiennent.
Il y a des variations de concentration en isothiazolinones selon les pays. Le surnageant sur les peintures est plus riche en isothiazolinones (Deux fois plus). Elles sont souvent commercialisées en additifs professionnels sour les nom de Proced ou Acticyd.

Une règlementation existe pour leur usage dans les cosmétiques : 100ppm maximum mais ces 100ppm ne garantissent pas l'innocuitée du produit. La dose de 15ppm est proposée pour les produits rinçés, avec une interdiction pour les non rincés.

C'est la réglementation CLP qui s'applique pour les noms cosmétiques. La Slovénie dans son rapport propose de faire afficher "may cause an allergic skin reaction" au delà de 600ppm ce qui permettrait de ne pas porter cette mention sur la majorité des peintures du marché malgré leur présence (elles sont autour de 400ppm). L'argument développé repose sur le fait que les patients ne deviennent pas habituellement allergique via les peintures mais plutôt via les cosmétiques et que ce sont ces patients allergiques à cause des cosmétiques qui seront gênés par les non-cosmétiques. Il n'y a pas à ce jour de certitude sur ce sujet.

"La commission Européenne fait preuve en ce domaine d'une inertie remarquable" NDA.

Petites réflexions sur ma pratique quotidienne.
par Christophe Lecoz

Eczémas aux colorations capillaires permanente : les allergènes y sont le Toluène 2-5 diamine et la paraphenylenediamine (PPD). Pour les alternatives tinctoriales, les teintures dites naturelles ont un temps de pose plus long (4h) avec une stabilité aléatoire. Il y a parfois des teintures avec seulement la 2-5 toluène diamine, elle peut être proposée aux patients qui ont une allergie isolée à la PPD. Le laboratoire Wella fait une PPD substituée en une gamme commercialisée sous le nom d' innosense en prévention de l'allergie à la PPD mais elle reste contre indiquée en cas d'allergie à la ppd et où au 2-5 Toluène diamine.
Sensibilisation au formaldéhyde et à ses libérateurs Formaldéhyde ou quaternium 15 (libérateur de formaldéhyde ) : Il peut exister un eczéma isolé au quaternium 15.
Le suprasorb est un polyéthylène pratique pour poser les patchs surnuméraires.
Pour l'eczéma des mains, le shampooing et la douche avec des gants en vinyl maintenus par un élastique.

Communications orales

Dermatite atopique dans l'industrie aéronautique
par Creytens
Il y a exposition à des stratifiés, des fibres de carbone, des fibres de verre et des résines epoxy. Les stratifiés contiennent du triglycidil p aminophenol et tetraglycidil p aminophenol. Ils sont bien contenus dans les résines epoxy mais le test standard ne le révèle pas forcément car trop instables.

Immunoallergenicité des plantes traditionnelles africaines
par Diatta
Elles sont souvent responsables de toxidermies. Elles ont parfois également des effets immunoallergiques.

Elles déclenchent des eczémas systémiques par présence de coumarine det terpenoides d'urushiol

Eczéma de contact bulleux et huiles essentielles à usage thérapeutique
Guillet
deux exemples du service :

Huile essentiel de laurier, palmarosa, lavande et cannelle de chine, la 2e et la 4e étaient responsables.
Une huile contient plusieurs centaines de substances sensibilisantes. Il y a également risque d toxicité et/ou d'irritation. Il faut les contre-indiquer chez les allergiques aux parfums.
Elles sont testées diluées à 1% dans la vaseline.

Loom dermatitis
Herman
Il existe des réactions de contact aux bracelets Looms (qui contiennent des phtalates et de l'alpha tocophérol ) mais les allergènes retrouvés lors des allergies de contact diagnostiquées étaient plutôt le Butyl hydroxy toluène et les Thiuram mix. Le diagnostic allergologique est rendu difficile par la variété de provenance et de couleurs des produits vendus.

Allergie immédiate aux graines de citrouille chez une fillette de 9 ans
Janssens
Cette jeune fille a d'abord eu des symptômes digestifs avec un pain aux graines, puis une urticaire avec oedème à la consommation d'un mélange de fruits à coques qui contenait ces mêmes graines de citrouille. Un immunoblot réalisé identifie une bande de 6 kda dans les graines en défaveur d'une LTP. Il n'y a que 5 autres cas rapportés.

Polysensibilisation aux héparines, intérêt des tests allergologiques
Studer
Il est retrouvé des signes cutanés sur 0,2% des utilisations d'héparines :

hématomes
nécroses
eczéma
exceptionnellement des Lyell.
Sur le cas concerné et testé, toutes les heparines réagissent entre elles ; héparines et héparines de bas poids moléculaire. Les idr diluées au 1/100e lues à 96h sont la technique à utiliser pour affirmer un diagnostic.

La conservation des cosmétiques
par Lafforgue

Sans conservation, on observera :

Changement de texture ou de viscosité
Contamination microbienne
Grumeaux
Séparation de phase
Changement d'odeur, de texture, de couleur

L'idéal est un conservateur de large spectre d'activité qui soit plus bactéricide que bactériostatique, actif tout au long de la vie du produit et à faible concentration, n'ayant pas de résistances, chimiquement défini, approuvé réglementairement, facile d'utilisation, biodégradable et non bio-accumulable.

Ils sont de trois types :

Ingrédients potentiellement conservateurs non listés, le thymol par exemple.
Les classiques : métaux lourds, libérateurs de formol, tensioactifs
Les nouveaux : les inhibiteurs de l'activité de l'eau. L'eau y est piégée par d'autres substances comme les sucres dans le miel. Elle n'est donc pas disponible pour les micro-organismes. Sucres, sels, glycol, alcool etc. sont utilisés pour de cette manière de plus en plus fréquemment.

Les tendances en conservation :

Augmentation des acides organiques (dans les produits acides), systèmes alternatifs, mélanges
Diminution des parabens, libérateur de formol, phenoxyéthanol, isothiazolinones
Solutions physiques : utiliser un petit réfrigérateur pour salle de bain.

50 ans de passion

Par jean-marie Lachapelle

Pour ses 78 ans fêtés ce samedi 26 septembre, l'orateur souhaite faire quelques réflexions à l'assistance.

Josef Jadassohn à Breslau a effectué le premier test épicutané au début de ce siècle.

En 1970, l'allergologie n'était pas du tout présente en dermatologie, aujourd'hui : atopie, urticaire chronique, toxidermies, dermatoses aéroportées sont une part très importante de la dermatologie voire même, la plus grande part.

L'orateur souffrant d'apnées du sommeil, il nous livre ici quelques réflexions à ce sujet :

Le syndrome des apnées du sommeil frappe 5 à 8%, de la population. Le traitement de premier choix en est le masque anti-apnée (cpap). Ce masque est essentiellement en silicone, avec des lanières teintées (bleu ou noir).

Le contact peut induire une lipo-atrophie de friction, appelé "effet Dim up".

Le serrage du masque peut induire une ulcère de pression de l'ensellure nasale, c'est heureusement devenu exceptionnel.

La complication la plus fréquente de ces cpap est la dermite seborrhéique mais les plaintes oculaires sont assez fréquentes liées à des conjonctivites d'irritation lors du passage de l'air expiré.

Lors des eczéma de contact, les tests étaient positifs à la diethyl thio urée ou au peroxyde de benzoyle.

Au début de sa carrière, l'auteur clamait péremptoirement des assertions qu'ils souhaite aujourd'hui corriger. Ce sont ses erreurs de jeunesse en dermatologie :

ne pas tester la disidrose ni l'eczéma nummulaire. C'est une erreur ! Il faut le faire, chercher, tester, aller plus loin !
penser toujours aux isothiazolinones car sont de grands simulateurs

Tests cutanés avec les produits cosmétiques

Par Catherine Pequet

Finalité : éviter la récidive, découvrir le produit en cause, découvrir de nouveaux haptenes
Comment : selon la manifestation (urticaire, open test, si négatif prick test ; sur l'eczéma roat (2/j de 7 jusqu'à 21j) avec arrêt à l'apparition d'eczéma, test semi ouvert si le produit est potentiellement irritant dilution à la concentration d'usage recouvert par sparadrap acrylique et lectures à j2/3/4/7 selon les critères icdrg. Evite les réactions irritatives ou toxiques. Sous occlusion pour les non irritants.

Aller plus loin est difficile en dehors d'un contact direct signalé.

Il faut demander les produits au fabricant à concentration du De Groot et leur renvoyer la feuille de dermato vigilance.

Quoi de neuf ?

Par an Goosens

Allergènes de contact émergents

Métaux :
- Le Nickel, il reste un problème notamment dans les cigarettes électroniques, d'autres appareils électroniques comme les téléphones ou des crayons pour les yeux (Estee Lauder).
- Le Palladium, surtout par reaction croisée au nickel. Seul il est en cause en orthodontie ou piercing. Il faut tester le palladinate sodique à 3%.
- Le cobalt est lui aussi extrêmement libéré dans les bijoux.
- Le Chrome VI est restreint par la réglementation UE (<3mg/kg)

La dermatite de contact des chaussures est parfois liée au cobalt ou aux biocides et non seulement aux colles ou au Chrome du cuir.

Les résines :
- Epoxy, dans les stratifiés des fibres de verre ou de carbone mais également dans l'impression 3D.
- Acrylates, toujours fréquentes chez les esthéticiennes mais également chez les consommateurs. La marque kydu.nl est moins riche en acrylates.

Additifs du caoutchouc, les gants latex free contiennent ces additifs parfois.

Les conservateurs
- Les allergies aux Isothiazolinones sont une véritable épidémie. Ils sont partout et ont des formes très variables simulant de nombreuses formes dermatologiques. Le produit tel quel est souvent plus positif que celui de la batterie standard du fait de leur forte concentration. Il faut donc les tester en 200ppm du mélange et 2000ppm du MIT. Le mélange sera supprimé en Europe dans les produits leave on.
- Les biguanides, polyhexamethylene biguanide. Dans les lentilles de contact, les produits pour piscine, les lingettes avec des anaphylaxies décrites avec reaction croisée possible également vécu à la chlorexhidine.

Parfums
- Limonene et linalool sont des prehaptenes sont des dérives terpéniques devenant des allergènes actifs par oxydation. Il faut tester les huiles du malade car les concentrations et compositions sont très variables.
- Certaines allergies aux asteracees sont liées aux lactones mais certaines le sont aux terpènes oxydés. Des épices oxydées (cumin, cardamone etc.) en contiennent comme les salades ou les endives qui donnent parfois des réactions systémiques.

Les protéines hydrolysées : par réactions retardées ou immédiates. Il existe des éléments de preuve pour dire que la sensibilisation serait initialement cosmétique avec des troubles alimentaires ou systémiques secondaires. Au Japon, un savon a ainsi induit une épidémie de sensibilisations. Un pm <3,5kda serait une mesure de prévention en cosmétique.

Teintures
Il est décrit des urticaires de contact au brun et bleu basique avec des colorants semi permanents.

Médicaments
- Bêtabloquants (roat)
- Phenylephrine
- Adapalene
- Minoxidil
- Implants orthopédiques (gentamicine)

Ajouts du Gerda à la batterie EECDRG

Chaque année, le GERDA propose d'ajouter des allergènes à la batterie standard Européenne pour tenter d'augmenter la sensibilité de cet examen. Voici le cru 2015.

Gerda

Le Gerda est un évènement incontournable si l'on s'intéresse un tant soit peu à la dermato-allergologie. Les conservateurs sont cette année encore au premier plan mais avec désormais l'apparition de nouvelles alternatives originales, intelligentes, qui font honneur au nom de notre espèce : les sapiens (sages). Il est intéressant de noter que désormais même les dermatologues s'intéressent aux allergies immédiates et devisent allergie croisées et LTP. Le monde allergologique avance, et c'est une bonne chose.

EAACI 2015 : Sommaire des communications.

Dr Hervé Masson — 2015-06-16T09:00:00Z

Nous sommes plusieurs à couvrir la gigantesque rencontre que constitue le congrès de l'Académie européenne d'allergologie EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology).

Durant la journée, nous assistons aux communications qui nous intéressent le plus puis nous rentrons à notre hôtel ou en salle de presse pour taper les résumés.

Beaucoup de travail et nous espérons qu'il vous plaira.

Revenez chaque jour nous lire au fur et à mesure de l'enrichissement des compte-rendus.

Personnellement, j'ai la lourde tâche d'approvisionner le fil twitter du congrès en français. Si vous êtes un aficionado du net, suivez le hahstag #eaaci2015.
Et le suivi de tous les tweets ici : http://www.allergique.org/?page=eaaci-2015

EAACI 2015 : Congrès du Dr Philippe Carré

Dr Philippe Carré — 2015-06-15T08:30:00Z

SESSION orale sur la biologie dans les allergies aux venins.

Sensibilité de la détection des IgEs à rApi m 1 diffère considérablement entre les techniques actuellement disponibles (Schrautzer).

Les auteurs ont comparé la sensibilité de la détection de r Api m 1 entre deux techniques : le CAP en phase solide, et l'Immunolite en phase liquide, dans le sérum de 106 patients avec une confirmation d'allergie au venin d'abeille, en comparaison à 41 sujets sans histoire d'allergie qui servaient de sujets contrôles. Une recherche de r Api m 2 a aussi été effectuée.
– La sensibilité de la détermination des IgE au venin d'abeille était de 90% avec le CAP et 96% avec l'Immunolite (p=0.128) ;
– une sensibilité élevée à r Api m 1 de 81% était retrouvée par Immunolite contre 57% pour le CAP (p<0.001) ;
– les IgEs à r Api m 2 était retrouvées chez 56% des sujets, et la combinaison de r Api m 1 et 2 augmentait la sensibilité de 81 à 89% ;
– aucun des contrôles n'était positif par l'une ou l'autre méthode (spécificité de 100%).
Les auteurs concluent

qu'il y a une sensibilité 1.4 fois plus élevée avec l'Immunolite r Api m 1 par rapport au CAP ;
que l'association des deux permet une spécificité totale ;
enfin que la sensibilisation à r Api m 1 chez les allergiques au venin d'abeille peut être sous-estimée

Les antigènes 5 de différentes espèces d'hyménoptères ont une réactivité croisée élevée et ne permettent pas l'identification claire du venin responsable (Schiener).

Les antigènes 5 de 7 espèces d'hyménoptères ont été produites par recombinant, caractérisées, et leur réactivité croisée analysée : 5 Ves v 5, Vesp c 5, Pol d 5, Pol a 5, Dol m 5, Sol i 3 ; les protéines purifiées ont été caractérisées par immunoblot.

Tous les antigènes 5 ont été produits avec succès dans les cellules d'insecte Sf9 ; l'analyse des sera des patients réactifs à l'antigène5 montrait une réactivité croisée étendue de tous les antigènes5 au niveau protéique, de façon indépendante de la glycosilation.

Ceci implique que l'antigène 5 est un marqueur antigénique inapproprié pour le diagnostic discriminatif entre les venins contenant l'antigène5. Les analyses détaillées à un niveau moléculaire peuvent contribuer à expliquer l'impact clinique dans la réactivité croisée.

Analyse en RT-PCR de gènes d'expressio choisis dans l'allergie au venin de guêpe (Kempiski).

Malgré une parfaite efficacité de l'immunothérapie (IT) au venin, certains patients n'ont pas de protection complète vis-à-vis de réactions sévères après IT.

Les auteurs ont effectué des études prospectives de l'expression de certains gènes chez des patients traités pour une allergie au venin de guêpe, dans l'espoir d'avoir un outil diagnostique pour prédire l'efficacité de l'IT.

L'évaluation de l'expression de gènes impliqués dans la pathogénie de l'inflammation (KLF10, HLA-DRB, COMMD8 et HES6) a été effectuée sur le sang périphérique chez 30 patients allergiques au venin et 20 sujets contrôles, en utilisant une technique de RT-PCR ; l'échantillon sanguin était prélevé au début de l'IT et après des doses de 500mcg.

Il y avait des différences significatives dans l'expression des gènes chez les allergiques au venin de guêpe par rapport aux contrôles ; le gène COMMD8 était exprimé de façon significativement plus basse après la dose de 500 mcg qu'avant l'IT (p=0.02), et pourrait être un candidat marqueur dans l'IT. Les études sont en cours.

Basophiles et récepteurs IgE de haute affinité dans l'anaphylaxie (Korosec).

Le but était d'analyser les taux de basophiles, l'activation et l'expression des récepteurs FceRI chez des patients avec une réaction allergique aigue. Les taux de basophiles, l'activation de CD63, la tryptase et les autres cellules sanguines (et l'expression du gène du récepteur FceRI chez 14 sujets) ont été mesurés chez 29 patients se présentant dans un service d'urgence pour une réaction allergique aigue (par insecte 27 fois), puis 7 jours et 1 mois plus tard ; Ont été aussi inclus 134 allergiques et 10 contrôles.

Une baisse significative du taux de basophiles et de l'expression de FceRI a été constatée chez les sujets avec réaction allergique aigue, avec dans 2/3 des cas une augmentation de la tryptase ; les basophiles montraient un taux bas d'activation du CD63. Après 7 jours et surtout 1 mois à distance de l'épisode initial, il y avait une normalisation du taux de basophiles et de l'expression de FceRI.

Au cours d'une réaction allergique aigue, la majorité des basophiles disparaissent de la circulation sanguine ; ceci, ainsi que la modification de l'expression de FceRI, pourrait servir de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic clinique de l'anaphylaxie.

Risque d'échec de l'IT augmenté chez les patients allergiques au venin d'abeille avec sensibilisation prédominante à Api m 10 (Frick).

Les auteurs ont recherché de façon rétrospective si les profils de sensibilisation distincts au venin d'abeille étaient associés à des risques accrus d'échec du traitement par IT, chez 115 sujets allergiques à l'abeille ; ils ont eu un test de provocation par piqûre directe au moins 6 mois après le début de l'IT.

36 sujets ont été considérés comme non répondeurs au traitement, les 79 autres ayant parfaitement toléré la piqûre étaient considérés comme répondeurs. La réactivité à IgE à un large panel d'antigènes recombinants a été analysée rétrospectivement dans les sera obtenus avant le début de l'IT (Thermo Fisher).

La fréquence des sensibilisations IgE aux principaux allergènes confirmait les données connues (81.7% à rApi m 1, 52.2% à rApi m 2, 49.6% à rApi m 3, 61.7% à rApi m 5 et 72.2% à rApi m 10 ; il n'y avait pas de différence nette entre répondeurs et non répondeurs à l'IT au regard de la fréquence et de l'importance de la sensibilisation IgE aux allergènes individuels ; il y avait par contre une relation entre l'échec du traitement et le pourcentage d'IgE dirigées contre Api m 10 par rapport aux IgE dirigées contre le venin total : plus ce pourcentage était élevé, plus les odds ratio d'échec du traitement étaient élevés.

Les auteurs concluent qu'une sensibilisation IgE prédominante à Api m 10 représente un facteur de risque d'échec du traitement dans l'IT au venin d'abeille.

Pourrait-on encore se passer de la biologie, et notamment des recombinants ? Certainement pas pour expliquer les finesses de l'allergologie et peaufiner les diagnostics cliniques, si l'on en croit cette session !

Controverses dans l'allergie aux venins d'insecte.

Dans ce symposium, une question importante a été particulièrement abordée : Quelles sont les conséquences de la sensibilisation asymptomatique aux venins (Sturm) ?

L'auteur a évoqué une étude sur le devenir de 94 sujets sensibilisés asymptomatiques après piqûre provoquée : 51% n'ont pas eu de réaction, 44% ont eu des réactions locales étendues RLE (contre 4.6% dans la population générale : p<0.0001), et 5.3% ont eu une réaction systémique (contre 3.3% dans la population générale : p=0.373).

L'augmentation des IgEs après piqûre n'est pas une indication à débuter une ITS, car chez ces sujets asymptomatiques repiqués, les tests cutanés se positivent et les IgEs augmentent régulièrement, sans aucune corrélation avec les signes cliniques.

Après repiqûre par une abeille, le taux basal des IgEs est multiplié par 2.5 au bout d'une semaine, et par 5 à 4 semaines ; pour la guêpe, par 2.2 à une semaine et 2.7 à 4 semaines ; puis le taux des IgEs diminue progressivement sans revenir au taux initial.

Si le sujet est repiqué un an après, on assiste à nouveau à un boost du taux des IgE dès la première semaine, à un niveau plus élevé, avec le pic toujours à 4 semaines. Cette conversion n'a pas de signification clinique.

L'auteur conclut que chez ces sujets asymptomatiques,

la sensibilisation aux venins est habituelle mais les réactions systémiques sont rares,
l'augmentation des IgEs est plus fréquente,
le risque de RLE après piqûre est multiplié par un facteur 10, mais sans risque plus important de réaction systémique que dans la population générale,
et enfin que les tests cutanés et/ou les IgE ne permettent pas de prédire les symptômes cliniques.

Allergie aux bétalactamines (ABL).

Cette session intéressante a abordé les principaux thèmes suivants :

1) Etude prospective dans une unité de soins intensifs (Baynova).

Cette étude espagnole a évalué le devenir de 46 patients admis en soins intensifs entre 2008 et 2014 avec une ABL signalée mais non évaluée, qui avaient une indication à un traitement par BL, ce qui peut représenter un facteur pronostique de mortalité.

Les patients ont eu des tests cutanés, et un TP aux BL quand les tests étaient négatifs ; un score de pronostic à court terme a été évalué (SOFA).

Seuls 3 patients (6.5%) avaient un test positif ; 88.3% des patients avec des TC négatifs ont eu un changement de traitement avec passage aux BL ; 97.3% des patients avec un TP n'ont pas eu de réaction (un seul a eu une réaction cutanée modérée) ; 85% avaient un score SOFA à 48h amélioré par rapport au score initial.

Les auteurs concluent que :

la plupart des patients signalés comme allergiques ne l'étaient pas,
que les TC ont une excellente valeur prédictive négative,
et que le score de gravité s'améliore rapidement avec le changement d'antibiothérapie.

2) Étude prospective sur l'allergie aux pénicillines chez des enfants espagnols : étude APENIN (Audicana).

Cette étude prospective multicentrique visait à évaluer l'intérêt des tests diagnostiques et des critères cliniques d'allergie à la pénicilline chez 652 enfants (51.1% de garçons), d'âge moyen 4.9 ans ; les enfants avec anaphylaxie, maladie sérique ou réaction cutanée sévère étaient exclus ; les autres ont eu des prick-tests, des IDR, un dosage d'IgEs, et un TPO.

Les pricks ont tous été négatifs ; les IDR positives à la péni 1.9%, à l'amoxi 0.15%, à l'acide clavulanique 0.86%, aux PPL 0.3% et jamais aux MDM ; les IgEs étaient positives à la péni G 4.4%, à la péni V 5.6%, à l'amoxi 6.7%.

Les TPO étaient positifs chez 30 sujets (4.6%), avec réaction immédiate dans 20% des cas et retardée dans 80%, les réactions étant toutes modérées.

La sensibilité/spécificité était pour les IDR 0/100, pour MDM 0/99.6, pour PPL 0/95/7, l'amoxi 0/95.7, péni 0/97.9, acide clavulanique 14.2/94.7 ; et pour les IgE : 6.6/95.7 pour la péni G, 10/94.6 pour la péni V, et 13.3/93.6 pour l'amoxi.

En conclusion :

l'allergie à la Pénicilline est prouvée par TPO dans moins de 5% des cas ;
les TP sont parfaitement tolérés ;
les TC et la mesure des IgEs montrent une faible sensibilité et une forte spécificité .
Le TP est fondamental chez l'enfant dans les réactions non sévères suspectes d'allergie aux BL.

3) Étude rétrospective sur la suspicion d'hypersensibilité (HS) aux bétalactamines (BL) chez l'enfant (Carolino).

Étude rétrospective concernant 139 enfants (54% de filles), d'âge moyen 6 an, suspects d'HS aux BL. Cette étude est bien faite quant au descriptif clinique.

Dans le groupe des enfants avec réaction immédiate ou délai inconnu, la mesure des IgEs a été faite dans 87.3% des cas, les prick tests dans 86.1%, tous tests négatifs. Pour les autres, un seul a eu une IDR positive.

131 enfants (91%) ont eu un TPO avec la BL suspecte : 9 tests ont été positifs, essentiellement par réaction cutanée non grave.

Au total l'HS aux BL a été confirmée dans 6.9%, ce qui est proche de la présentation précédente.

Les auteurs pensent qu'ils ont un algorythme décisionnel adapté, mais discutent la possibilité de réaliser directement le TPO dans les réactions les moins sévères.

4) Un nouveau test de provocation est-il nécessaire chez les sujets qui ont un TP négatif en cas d'allergie aux BL ? (Capanoglu).

L'étude incluait 71 patients (âge moyen 6.5 ans, 52% de garçons), qui avaient été diagnostiqués comme non allergiques à une BL suspectée après un premier test de provocation réalisé entre juin et décembre 2014.

Le nouveau TP a été réalisé 4 semaines après l'initial ; les patients continuaient à prendre le médicament pendant 5 jours après le TP.

L'histoire clinique était compatible avec une réaction immédiate dans 28.2% des cas ; il y avait eu dans 8.5% des cas une réaction anaphylactique.

Après le second TP , il y a eu une seule réaction positive (1.4%), sous la forme d'un rash maculo-papuleux (RMP) à J2, alors que la réaction au premier TP était une urticaire ; un autre patient, qui avait eu un RMP initialement, a eu de l'urticaire 4h après la dose quotidienne à J4 ; réévalué un mois plus tard, les TC étaient négatifs, et un nouveau TPO est resté négatif.

Les auteurs concluent que, même rare, une réaction positive à un nouveau TP peut survenir après un premier test négatif chez les enfants suspects d'allergie aux BL.

5) Tests cutanés à la pénicilline après stimulation de la peau par un sérum autologue contenant des IgEs à la pénicilline (Tannert).

Peu de patients allergiques à la Péni ayant des IgEs positives ont des TC positifs et vice versa, ce qui est en contraste avec la sensibilisation classique à des allergènes de type I.

Une hypothèse serait que les IgEs mesurées dans le sérum sont absentes ou inactives dans la peau.

Le but de l'étude était donc de chercher si la stimulation de la peau par du sérum autologue de patients avec des IgEs à la péni pouvait entraîner un TC positif.

10 patients avec des IgEs à la péni ( moyenne 2.87) ont été inclus ; ils ont reçu à J1 une injection sous cutanée de sérum à 3_4 endroits sur la peau ; à J2, des TC et une micro dialyse de la peau ont été réalisés ; l'histamine locale a été dosée.

2 des 10 sujets ont eu des TC positifs dans un endroit non stimulé de la peau, les autres ont eu des TC négatfs ; les TC réalisés dans les endroits stimulés de la peau ne se sont pas positivés ; il n'y a pas eu d'histamine détectée (sauf après stimulation de la peau par de la codéine).

Les auteurs concluent que leur hypothèse que la négativité des TC à la Pénicilline soit liée à un manque d'IgEs dans la peau n'est pas confirmée ; les autres explications possibles pourraient être liées à la présence d'IgEs non fonctionnelles, ou au fait que la positivité des TC ne soit pas IgE médiée.

Controverses sur les réactions d'hypersensibilité aux médicaments (RHM).

Ce symposium était composé de trois présentations :
– Y a-t-il un consensus sur la classification ?
– Les réactions chez les enfants sont-elles vraiment allergiques ?
– Le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse multiple existe-t-il ?

Y a-t-il un consensus sur la classification des RHM ? (Lleonart)

Pas vraiment d'après l'orateur !

Les manifestations cliniques sont multiples, allergiques ou non.

Il faut tenir compte de la morphologie des lésions, de la chronologie de survenue, du type de médicament en jeu...

Le diagnostic clinique des RHM peut être comparé au principe dit de GIGO (Garbage In, Garbage Out), qui est un axiome informatique selon lequel des données erronées introduites dans un système informatique se traduiront par des informations finales fausses ; appliqué aux RHM :
– une procédure pré-test inadéquate, même avec un test optimal, entraînera des faux positifs ou négatifs
– une procédure pré-test optimale, avec un test inadéquat, aura le même résultat
– seuls une procédure pré-test optimale et un test adéquat aboutiront au meilleur diagnostic possible

Le délai de survenue (chronologie) des RH est important : immédiat (< 1h), accéléré (1 à 72h), ou retardé (>72h) ; le dilemme est que le terme « immédiat » est utilisé dans deux sens différents.

Il y a donc un problème de terminologie : les termes « instantané, aigu, précoce, non immédiat, accéléré » se rapportent à la chronologie (dépendance du temps), les termes « immédiat et retardé » se rapportent à la fois à la chronologie et au mécanisme de la réaction (physiopathologie).

Il est plus simple, et cela est retenu dans les recommandations (Allergy 2014 ;69:420-37), de différencier les réactions immédiates (<1h) des réactions non immédiates (toutes les autres) ; mais en sachant qu'une réaction immédiate peut être de type anaphylactique mais aussi pseudo-allergique ou à complexes immuns IgG, et que la réaction anaphylactique peut aussi survenir jusqu'à 4 à 6h après le contact ; en sachant qu'il faut distinguer la phase de survenue de la réaction chez le patient symptomatique de la phase d'induction chez le patient asymptomatique, qui peut durer sur le plan immunologique de 5 à 7 jours, voire plusieurs semaines.

L'approche d'une terminologie claire et univoque, dont le but est d'être simple et utile en pratique clinique et de faire des comparaisons fiables dans les études, reste donc complexe, et il restera toujours une « zone grise ».

L'approche purement chronologique a un sens si elle est utilisée uniquement pour décrire le début de la réaction et son évolution, mais devient problématique si elle est utilisée pour valider des tests diagnostiques qui sont basés sur des mécanismes physiopathologiques parfois inconnus ou indéterminés.

L'auteur a conclu sa démonstration en citant Einstein : « Tout devrait être aussi simple que possible, mais pas plus simple » « Quiconque n'a jamais fait d'erreur n'a jamais rien essayé de nouveau » !

Les réactions chez les enfants sont-elles vraiment allergiques ? (Gomes)

Rarement...

De nombreuses études concordantes en ont apporté la preuve (dont celle de Ponvert qui sur 1431 RHM suspectées avec les bétalactamines n'a confirmé le diagnostic d'allergie que dans 16% des cas) ; globalement, seules environ 10% sont confirmées, en fonction de l'âge de l'enfant et du médicament.

Les enfants, spécialement dans les premières années, sont beaucoup plus soumis que les adultes aux infections virales, avec souvent des exanthèmes viraux pris à tort pour des allergies aux antibiotiques qui sont souvent prescrits ; dans une étude publiée par Caubet dans le JACI en 2011 sur 110 enfants avec une réaction non immédiate, le screening viral par PCR a été positif dans 66% des cas, et l'allergie confirmée par TPO dans seulement 6.8% ; cela est particulièrement net pour les petits enfants (2 à 4 ans) par rapport à ceux qui sont plus âgés (10-15 ans).

Des bilans précis sont importants pour poser un diagnostic correct chez les 10% d'enfants vraiment allergiques, et ne pas utiliser chez les 90% restant des alternatives médicamenteuses moins fiables, plus coûteuses, et parfois moins sécuritaires. Des algorythmes consensuels et validés sont nécessaires.

Le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse multiple (HSMM) existe-t-il ? (Chiriac).

Les manifestations cliniques d'HSM peuvent être de nature allergique (mécanisme immunologique prouvé : anticorps et/ou cellules T dirigées contre le médicament ou ses métabolites) ou non allergique.

La notion de polysensibilisation est fréquente en allergologie respiratoire, alimentaire ou de contact, car les patients sont en règle testés pour un panel d'allergènes, ce qui n'est pas le cas dans l'HSM. Un tiers des cohortes d'enfants qui consultent pour une allergie médicamenteuse signalent une HSMM : mais il n'y en a en réalité que 0.6% après réalisation de TP.

Quatre entités cliniques existent face à réactions chez des sujets polymédicamentés : une réactivité croisée, une HMM, une intolérance multiple, ou une réactivation clinique.

Dans les HMM, on ne trouve pas de ressemblance structurale pharmacologique entre les médicaments, par rapport aux réactivités croisées par exemple (comme les béta-lactamines, quinolones, anesthésiques, PCI, AINS).

Le syndrome d'intolérance médicamenteuse multiple (IMM) a été décrit par des équipes italiennes dans les années 80 ;

le sexe ratio H/F est de 1/3 ;
la prévalence est d'environ 2% ;
les patients rapportent des réactions de pseudo-HS à au moins 3 classes de médicaments,
et les tests cutanés ainsi que les IgEs sont négatifs ;
un TP est réalisé avec une molécule alternative ;
l'éviction des médicaments est favorisée ;
il y a souvent un contexte psychosomatique.

Les réactivations cliniques sont évoquées quand un patient traité avec une molécule A développe une réaction suggestive d'HM : ce médicament est alors arrêté et remplacé par une molécule B : il y a en 1 à 2 jours une aggravation de la réaction initiale, avec récupération quand la molécule B est arrêtée. La distinction entre réactivation et HSM est parfois difficile, et dans ce cas un bilan allergologique est souhaitable ; une attitude préventive consiste à administrer le second médicament après un certain délai.

Dans la littérature, les limites des études concernant l'HMM tiennent à l'hétérogénéité de la nomenclature utilisée, à l'absence ou au caractère limité des bilans allergiques, ce qui explique une grande différence dans la fréquence rapportée.

Une classification a été proposée par Gex Collet : HMM simultanée (sensibilisation contre des médicaments pris au cours d'un même épisode) ou HMM séquentielle (contre des médicaments pris à des temps différents).

Les antibiotiques sont souvent en cause, les sensibilisations souvent prolongées, et les réactions sévères dans la plupart des cas.

Concernant le mécanisme, une étude (Daubner, Allergy) a montré que dans les HMM il n'y avait pas d'anomalie des Treg et que les cellules T spécifiques appartenaient à une fraction cellulaire préactivée (l'hypothèse du rôle de l'herpès virus a été évoquée).

Dans une cohorte rapportée par l'auteure, concernant 4612 patients testés sur 15 ans, 26 patients (0.56%) ont eu une suspicion d'HMM (19 femmes et 7 hommes) au cours de 54 épisodes : 26 correspondaient à une HS allergique (type I dans 1/3 des cas et type IV dans 2/3) ; l'association la plus fréquente était bétalactamines + AINS.

Une étude Barbaud (2013) a été rapportée sur l'HSM dans des pathologies dermatologiques sévères : la fréquence était de 18% dans le DRESS, de 6.6% dans la PEAG, et de 5.8% dans le Lyell : s'agit-il d'une coïncidence ? de phénotypes différents ? y a-t-il des cofacteurs (viraux ? activation de lymphocytes ?).

Les principales caractéristiques des patients avec une HMM à médiation cellulaire T sont :
– une sensibilisation prolongée (plusieurs décades)
– les médicaments co-prescrits peuvent entraîner une réaction d'HM aussi sévère ou plus sévère que la réaction initiale
– le plus souvent, deux classes de médicaments sont impliqués (parfois trois)
– les antibiotiques et les anti-épileptiques sont le plus souvent impliqués
– dans quelques cas, des médicaments prescrits au cours d'un DRESS ont été plus tard tolérés ?

Conclusions de la présentation :
– le terme d'HMM devrait être réservé aux cas où le diagnostic a été fait après un bilan allergologique approprié
– les sensibilisations simultanées et séquentielles peuvent exister, de même que la co-existence de réactions immédiates et retardées
– les médecins devraient être prévenus de cette pathologie, et savoir qu'elles peuvent parfois débuter après une réaction cutanée sévère (notamment un DRESS) qui semble être un facteur de risque.

Session « Hot Topic » sur l'Immunothérapie

Cette session abordait trois thèmes :
– l'efficacité clinique d'une immunothérapie aux pollens par recombinant
– les résultats de l'étude européenne EASSI sur les résultats de l'immunothérapie
– l'immunothérapie par comprimés, le futur ?

Efficacité clinique d'une immunothérapie aux pollens de graminées par un épitope recombinant B : étude de phase IIb de preuve de concept (R. Valenta).

L'immunothérapie (IT), introduite depuis plus de 100 ans, est efficace mais reste sous-utilisée ; l'adhérence au traitement est faible dans la vie réelle et pourrait être améliorée par l'utilisation de substances plus efficaces, à des dosages plus faibles, n'ayant pas de potentiel anaphylactique et n'induisant pas de réaction tardive ; ce pré-requis a amené à développer un essai de phase IIb d'IT aux pollens de graminées par un épitope cellulaire B : le BM32 (étude en double-aveugle contre placebo, rapportée dans le JACI 2015 ;135:1207-17).

L'étude a comparé 2 bras la première année : un bras à faible dose (20 µg par injection) et un bras à forte dose (40 µg par injection), avec un seul bras à faible dose la seconde année, les patients recevant au total 7 injections sur les 2 ans (n=181).

Les principaux résultats montrent :
– une amélioration des scores de symptômes (d'environ 25%) et médicamenteux ainsi que des scores combinés au cours du pic de la saison pollinique, avec de façon parallèle une amélioration des échelles de qualité de vie
– une tolérance parfaite du traitement au cours des 2 années, quelle que soit la dose
– une induction forte de la synthèse des IgG et des IgG4 vis à vis des quatre allergènes majeurs des pollens de graminées : Phl p 1, p2, p5 et p6
– l'absence de boost de la synthèse globale d'IgEs des pollens
– une diminution de la production d'IgEs au cours de la grande saison pollinique
– un mécanisme d'action associant un blocage de la stimulation allergénique des lympho B et de la synthèse des IgE, un blocage de la fixation des allergènes sur les mastocytes et sur les cellules présentatrices d'antigènes.

Cette étude de preuve de concept montre donc que l'IT par le BM32 pendant 2 ans est efficace, bien tolérée, au prix de peu d'injections sous-cutanées (7 au total).

EASSI (European Adverse Systemic reactions Survey in Immunotherapy) : première étude européenne de tolérance de l'IT dans la vraie vie (M. Calderon).

Il s'agit d'une étude européenne prospective, alors qu'habituellement les données proviennent des essais cliniques ; les données de l'étude ont été obtenues de façon aveugle par méthode informatique, dans essentiellement 3 pays : l'Espagne (42.2%), la France (30.4%), l'Allemagne (21.4%). L'étude était coordonnée en France par Jocelyne Just. Une terminologie médicale harmonisée et validée a été utilisée dans les différents pays. Les données étaient obtenues auprès des médecins, qui étaient tous allergologues.

Les données principales étaient les suivantes :
– nombre de patients 4249 (653 en France), d'âge moyen 26.4 ans
– 62% au total étaient traités par IT sous-cutanée (15.7% en France), et 38% par IT sub-linguale (84.3% en France)
– les patients avaient une rhinite dans 47% des cas, et une rhinite avec asthme dans 50%
– les pollens représentaient 70% des cas, suivis par les acariens puis les animaux ; 66% étaient polysensibilisés
– 17% avaient reçu une IT préalable (par voie SC dans 66% et SL dans 30% des cas)
– 89.4% recevaient une mono-désensibilisation (acariens dans 41%)
– pour l'ITSC, 50.2% utilisaient des allergènes naturels et 49.8% des allergoïdes ; 57453 doses ont été effectuées
– pour l'ITSL, il s'agissait de gouttes dans 72.5% des cas (88.9% en France) et des comprimés dans 27.5% ; 259.860 doses ont été réalisées
– il y a eu 109 réactions systémiques (RS) au total (13 en France, 25 en Allemagne, 71 en Espagne), et 90 par patient traité ; 82% ont eu une seule RS, 16% deux RS

les RS étaient par ordre décroissant : urticaire, rhinite, dyspnée, asthme, toux, prurit
elles survenaient dans moins de 30 mn dans 41.3% des cas, entre 30 mn et 2h dans 23%, entre 2 et 24h dans 31.2% et dans un délai supérieur à 24h dans 4.6% des cas
il s'agissait de pollens dans 40.6% des cas
elles étaient en rapport avec l'ITSC dans 89% des cas (légères dans 74%, modérées dans 22% et sévères dans 4%) et l'ITSL dans 11% des cas (légères dans 50%)
elles sont survenues au total dans 2.1% des traitements
il y a eu 20 cas d'anaphylaxie vraie, définie comme une atteinte d'au moins 2 organes (0.4%), dont aucun choc ; il n'y a eu aucun décès et aucune séquelle
les médicaments utilisés lors des RS étaient des antiH1 dans 66% des cas, des corticoïdes dans 36%, des béta2 dans 28% et de l'adrénaline dans 16%
après la RS : 19% des traitements ont été arrêtés.

Cette étude, dont les biais entre les différents pays ont été réduits au maximum, a le mérite d'avoir été réalisée par des allergologues, de façon harmonisée, ce qui fait dire à l'auteur : « together we can » ! Elle prouve la bonne tolérance globale et la sécurité de l'IT spécifique.

La troisième présentation concernait l'IT par les comprimés sublinguaux : « Is it the future ? » (Dahl).

L'auteur a rappelé l'importance de l'ITSL dans le traitement de l'allergie et dans la prévention de la « marche allergique » ; les travaux avec Grazax et Oralair ont été rappelés.

L'ITSL est un mécanisme remarquable d'absorption allergénique.

Il n'y a pas d'absorption systémique décelable d'antigènes intacts ou de néosensibilisation IgE.

Le tissu buccal contient un nombre limité de cellules immunes.

Il est possible de potentialiser la réponse immunitaire de l'ITSL par des adjuvants, des probiotiques, divers ligands... ce qui permet d'augmenter l'efficacité globale du traitement : amélioration plus grande des symptômes et de l'effet thérapeutique, délai d'efficacité plus rapide, administration plus facile, régimes d thérapeutiques plus courts.

L'ITSL par comprimés est certainement pour l'auteur la voie du futur, de par sa facilité d'utilisation en pratique pour les patients et sa bonne tolérance.

Paraphrasant Churchill, il conclut dans la grandiloquence : « This is not the beginning of the end, it is the end of the beginning » !

Symposium sur la Mastocytose.

Trois exposés ont été présentés :
Le premier concernait la présentation clinique et le diagnostic différentiel (L. Escribano).

Parmi les points à retenir, les critères diagnostiques du syndrome d'activation mastocytaire (non clonal), qui se caractérise par :
– des symptômes épisodiques, évoquant un largage de médiateurs mastocytaires, affectant au moins deux organes : la peau (urticaire, angio-œdème, flush), le système digestif (nausées, vomissements diarrhée, douleurs abdominales), le système cardiovasculaire (syncope, tachycardie), et le système respiratoire (bronchospasme)
– une fréquence et une sévérité des symptômes moins importantes et une résolution habituelle par des inhibiteurs de médiateurs (antiH1, antiH2, antileucotriènes, cromoglycate)
– l'élévation d'un marqueur d'activation mastocytaire sanguin ou urinaire : élévation par rapport à la valeur basale pendant les symptômes à au moins deux reprises
– l'élimination d'une anomalie d'activation mastocytaire primaire.

Le second exposé concernait le problème des allergies aux venins d'hyménoptères (AVH) chez les patients avec une mastocytose : épidémiologie, diagnostic et traitement (O. Elberink).

De cet exposé très intéressant et complet, on peut retenir les points suivants :
– dans la population générale : la prévalence de l'AVH est très variable selon les études ; la positivité des IgEs aux venins est d'environ 25%, et près de 50% chez les apiculteurs et les forestiers ; la prévalence des réactions locales étendues est de 2 à 19% selon les études et celle des réactions systémiques est de 0.02 à 5%
– dans la population générale, la prévalence de la mastocytose est de 0.00013%, mais sous-estimée en raison des signes cliniques souvent peu spécifiques ou mal interprétés
– la prévalence de la mastocytose clonale chez les AVH, avec élévation de la tryptase, est de 1 à 7.9%
– le taux de tryptase est prédictif de l'anaphylaxie dans l'AVH et quand le taux est élevé il est prédictif de réaction sévère (grade IV)
– un taux de tryptase élevé est associé : dans la population générale et dans la mastocytose à une anaphylaxie plus sévère, dans la population des AVH à une mastocytose plus fréquente, dans la population des mastocytoses à une anaphylaxie plus fréquente aux VH (mais surtout dans les formes indolentes)
– en ce qui concerne les IgEs aux venins en cas d'AVH : elles sont plus basses en cas de mastocytose, mais leur valeur même faible est très sensible et très spécifique
– le risque de récidive de réaction systémique après une nouvelle piqûre est de 20 à 70% en l'absence de mastocytose, avec une sévérité variable ; en cas de mastocytose, le risque est de près de 100%, avec une sévérité importante et/ou un risque vital
– dans la mastocytose, l'efficacité de l'immunothérapie est diminuée, avec un risque de récidive après piqûre de 11 à 33% et des réactions parfois aussi sévères que l'initiale ; il semblerait que ce risque soit diminué avec des doses de venin plus importantes (200 µg).

Enfin le dernier exposé faisait le point sur la prescription des stylos auto-injectables d'adrénaline chez les patients ayant une mastocytose (D. Gonzales de Olano).

L'auteur a confirmé les recommandations qui ont été publiées en 2014 dans « Expert Opinion on Orphan Drugs (2014 ;2(4):1-16 ». Le problème est de choisir quand le faire, comment, où (à quel endroit), à quelle dose. Une mise au point a aussi été faite dans « Allergy » en 2014 : »69 (8) : pages 1026 et suivantes » par l'Académie Européenne d'Allergie et D'Immunologie Clinique.

Rien de très nouveau ; à signaler que le point d'injection est important à considérer, au cas par cas, certain(e)s patient(e)s ayant des zones graisseuses développées : il a été montré que dans certains cas, l'aiguille de l'auto-injecteur (1.5 cm de long) peut ne pas atteindre la zone musculaire où doit être injecté préférentiellement l'adrénaline (voie d'injection consensuelle), pouvant diminuer grandement l'efficacité thérapeutique.

Il faut insister enfin sur la responsabilité du médecin dans la prescription, et notamment dans la vérification de la bonne compréhension de l'utilisation par les patients ; ce qui peut être facilité pour ces derniers par les sites spécifiques spécialisés disponibles sur les réseaux informatiques.

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