Actuellement, la désensibilisation est reconnue et doit faire partie de l’arsenal thérapeutique de tout praticien de l’allergologie en charge de combattre les maladies allergiques qui sont en augmentation constante dans les pays industrialisés pour atteindre jusqu’à 25% de la population.

Sommaire :

Qu’est ce que la désensibilisation  ?

La dénomination de ce traitement s’est modifiée dernièrement, reflétant ainsi les progrès dans la compréhension immunologique de son mécanisme qui suscite beaucoup de recherches à travers le monde.

On parle ainsi d’immunothérapie spécifique ou de vaccinothérapie.(21) Cela signifie que la désensibilisation agit directement au niveau des lymphocytes T en réorientant la réponse immunologique du patient allergique.

La réponse cellulaire :

La réponse de type 1 correspond au mécanisme en cause dans les maladies inflammatoires et infectieuses avec production d’IgG1 et de lymphocytes cytotoxiques. La réponse de type 2 correspond à celle de l’allergique avec sécrétion de cytokines induisant la production d’IgE par les lymphocytes B.

Chez le sujet non allergique la réponse prépondérante est de type 1. Chez l’allergique le plateau penche fortement du coté des lymphocytes de type 2 : la désensibilisation va réprimer la réponse TH1 et TH2.

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Ses conséquences sur la prise en charge de l’allergie  :

Bientôt, l’allergologue va disposer d’allergènes pour le diagnostic et d’allergènes modifiés pour la thérapeutique en alliant efficacité et sécurité. La désensibilisation pourra être proposée sans doute beaucoup plus tôt puisque les immunologistes pensent qu’il faudrait intervenir sur le système immunologique avant l’âge de 5 ans. Ainsi, des recherches sont actuellement menées en parallèle pour améliorer le diagnostic précoce des maladies allergiques.

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Quels allergènes ?
Tous les allergènes ne sont pas actuellement utilisables pour une désensibilisation  : celle-ci est réservée aux pneumallergènes et aux venins d’hyménoptères. Mais des essais sont en cours avec des allergènes modifiés pour les aliments.(24) Cela passe par un travail de reconnaissance précis de l’allergène en cause dans un aliment, à son identification moléculaire permettant ensuite de le produire par génie génétique (allergène recombinant) en ne conservant que le fragment qui peut se lier aux lymphocytes T spécifiques.

Bien entendu, en rectifiant la balance lymphocytaire, la désensibilisation va modifier toute la réponse immunologique vis-à-vis de l’allergène avec modification du profil de sécrétion des cytokines, diminution de la production d’IgE spécifique, diminution de l’hyper-réactivité bronchique, nasale, oculaire et de tout autre organe atteint. (24)

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Quelles sont les indications de la désensibilisation ?

A qui la proposer ?
La vraie question est surtout de savoir quand instituer un traitement par immunothérapie, et à qui le proposer :

Après un diagnostic allergologique précis, c’est-à-dire qui va confronter les résultats de l’interrogatoire, des tests cutanés et éventuellement de la biologie (IgE spécifiques).

Après avoir apprécié la place de l’allergie parmi les autres facteurs de l’environnement entretenant ou aggravant la maladie allergique (tabac, pollution, environnement professionnel et autres...), les affections allergiques étant le plus souvent multifactorielles.

Après avoir traité la phase aigüe de l’asthme le patient devant être dans un état stable.

Après avoir constaté l’échec de mesures simples d’éviction (valables seulement pour certains allergènes : acariens, phanères animales...)

Et enfin, après avoir obtenu l’adhésion du patient à l’immunothérapie, ce qui impose une bonne compréhension de ce traitement, et après avoir vérifié l’absence de contre-indication.

Désensibilisation aux venins d’hyménoptères
Enfin, il faut mettre à part l’indication de l’immunothérapie dans l’allergie aux hyménoptères qui est le seul traitement préventif et curatif pour ces patients devenus allergiques aux venins de guêpes, frelons ou abeilles. (26)

Cette désensibilisation est appelée rush car contrairement aux autres allergènes, la dose efficace d’immunothérapie sera obtenue en quelques jours seulement, voire quelques heures dans les protocoles très rapides. Ceci n’est possible que parce que le mécanisme de l’allergie est différent, survenant chez des patients n’ayant pas un terrain habituellement allergique. Il s’agit d’une allergie avec une réponse de base normale aux allergènes communs de l’environnement.

L’efficacité de l’immunothérapie spécifique dans l’allergie aux venins d’hyménoptères est prouvée par de multiples études. (80% de succès pour l’abeille et 95% pour la guêpe)

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Quelles sont les contre-indications de la désensibilisation ?

Les contre-indications définitives :

• les maladies allergiques non contrôlées en particulier l’asthme sévère
• les maladies dysimmunitaires
• le déficit immunitaire
• la grossesse (contre-indication seulement de la mise en route du traitement alors qu’il n’y a pas de contre-indication, bien au contraire, lors de la phase d’entretien si le traitement est bien toléré)

Contre-indications relatives ou temporaires :

• âge inférieur à 5 ans
• traitement par béta-bloquant y compris local

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Désensibilisation et grossesse :

La prise en charge des affections allergiques pendant la grossesse est difficile car de nombreux médicaments sont contre-indiqués, en particulier tous les antihistaminiques de nouvelle génération.

Par contre la désensibilisation n’ayant aucun effet tératogène n’est pas contre-indiquée.

Un traitement d’entretien peut être maintenu pendant toute la durée de la grossesse.

Cependant, il n’est pas recommandé de débuter l’immunothérapie pendant la grossesse.

D’autre part, l’action de la désensibilisation n’étant pas immédiate, il n’y aurait pas d’effet protecteur. (14)

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La désensibilisation est-elle efficace ?

Cette question a suscité de très nombreux travaux et a fait l’objet de plusieurs publications de synthèse au cours de ces dernières années.

Il n’y a aucun intérêt à revenir sur cette question que l’on peut considérer comme totalement close depuis le rapport de l’OMS de 1998 (21) qui a définitivement établi les preuves de l’efficacité de l’immunothérapie spécifique conduite selon les bonnes pratiques.

Nous invitons les lecteurs intéressés à se rapporter à ce texte princeps et à la bibliographie attenante pour y rechercher des informations complémentaires.

Partant de ce texte, il nous semble plus important de donner les résultats d’études récentes qui répondent à un certain nombre de questions qui n’avaient pas encore de réponses.

Dans quels cas la proposer ?
La désensibilisation est efficace (14) dans :

la rhinite allergique aux acariens, alternaria, pollens de graminées, ambroisie, pariétaire, cyprès, bétulacées.

l’asthme allergique léger à modéré aux pollens de graminées, acariens.

La désensibilisation a prouvé son efficacité dans la rhinite ou dans l’asthme allergique à ces allergènes, sachant que de nombreuses publications ont également rapporté des bénéfices de l’immunothérapie dans des cas particuliers vis-à-vis d’autres allergènes comme le chat, par exemple.

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L’effet de la désensibilisation est-il durable ?

Même après arrêt, les effets de la désensibilisation sont prolongés dans le temps.

Ainsi, Cools et col (4) ont démontré, en réévaluant des patients asthmatiques plus de 9 ans en moyenne après arrêt de la désensibilisation (par rapport à un groupe contrôle traité seulement par des médicaments), que les patients ayant été désensibilisés avaient 3 fois moins de crises d’asthme.

Ces résultats ont été confirmés non seulement pour les acariens mais également pour les désensibilisations aux pollens (19).

Ainsi, alors que les traitements médicamenteux sont seulement symptomatiques avec une action qui cesse dès l’arrêt de la prise, la désensibilisation, même une fois terminée, a un effet prolongé qui améliore durablement le patient.

Il s’agit donc bien d’un traitement curatif.

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La désensibilisation à un allergène peut-elle empêcher d’être allergique à d’autres allergènes ?

Cette question est importante car de façon logique on peut penser que désensibiliser un patient allergique aux acariens, par exemple, est de faible intérêt car il peut ensuite devenir allergique au chat, aux pollens ou autre.

Des études permettent de répondre précisément aujourd’hui à cette question.

Ainsi, il a été montré (2) qu’une désensibilisation contre les acariens chez des enfants ayant un suivi sur 3 ans, permettait de prévenir de nouvelles sensibilisations à d’autres pneumallergènes chez 45% de ces enfants par rapport à 100% de nouvelles sensibilisations dans le groupe témoin.

Ces résultats ont été confortés par des études publiées récemment dont celle de Pajno et collaborateurs (3) qui porte sur un groupe plus important d’enfants avec un suivi plus long : après 6 ans (dont 3 ans de désensibilisation), 75.4% des enfants qui ont été désensibilisés n’ont pas de nouvelle allergie, contre 33.3% seulement dans le groupe qui n’a pas été désensibilisé.

Enfin, une étude rétrospective (1) de 8.396 patients mono sensibilisés et suivis pendant 7 ans, a montré que le groupe de 7182 patients désensibilisés pendant 4 ans, a vu apparaître une polysensibilisation chez 27% de ces patients, contre 77% de polysensibilisation dans le groupe de 1214 patients qui n’avaient pas été désensibilisés.

Ainsi, ces travaux permettent de préciser plusieurs points très importants :

ils confirment que la désensibilisation modifie réellement le terrain immunologique du patient.

Ces résultats confirment que la désensibilisation doit être proposée tôt, avant que le patient ne devienne allergique à l’ensemble de son environnement.

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La désensibilisation peut-elle induire des maladies immunologiques ?

Il y a actuellement un recul suffisant sur un nombre considérable de patients depuis de nombreuses années avec un suivi de plus de 20 ans pour affirmer que la désensibilisation ne peut pas entraîner de manifestations d’auto-immunité ou de dérèglement de la réponse immunologique.

Mais, l’existence d’une affection immunologique sous jacente a toujours été considérée comme une contre-indication à la désensibilisation, d’ailleurs sans que cela ne soit démontré mais plutôt par application évidente d’un principe de sécurité. (21)

L’élimination de ces patients à risque explique qu’il n’ y ait jamais eu de doute sur la possibilité de ce type d’effets indésirables.

Les dernières recommandations internationales continuent de préconiser l’abstention de toute immunothérapie spécifique chez les patients ayant une affection immunologique de type maladie de système ou affection auto-immune.

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Comment se passe une désensibilisation en pratique ?

On distingue 2 phases quelle que soit la technique d’immunothérapie (sous cutanée ou sublinguale)

1° phase : Phase d’induction : montée des doses

L’administration du produit de désensibilisation se fait par des doses rapprochées et progressivement croissantes, avec des protocoles d’augmentation très lents pour les patients particulièrement allergiques.

2°phase : Phase d’entretien : la même dose est prise à intervalles réguliers pendant plusieurs mois.

La durée de la désensibilisation est variable entre 3 et 5 ans, avec une évaluation régulière des résultats tous les ans.

Cette notion d’évaluation est très importante, le patient doit savoir que l’effet bénéfique ne sera observable qu’après 6 mois à 1 an de traitement.

La poursuite du traitement sera discutée lors de chaque évaluation.

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Quels sont les éléments de surveillance de ce traitement ?

Par voie sous-cutanée :

• Une réaction locale est banale et ne justifie ni retard dans l’application du protocole, ni diminution des doses (induration de la taille d’une pièce de 2 Euros)
• Une réaction syndromique peut se rencontrer lors de l’augmentation de la dose d’allergènes injectée : en général, on répète l’injection sans augmentation de la dose et on peut ensuite poursuivre le protocole.

Par voie sublinguale :

• Une gêne sous la langue est banale et ne doit pas amener la modification du protocole
• Une réaction syndromique se gère de la même façon en ralentissant la progression des doses.

Dans tous les cas, le plus important est de s’assurer  :

• que la maladie allergique est bien stable, et que le patient n’est pas en décompensation respiratoire par exemple ou dans un état pathologique aigu (hyperthermie, épisode infectieux aigu).

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Faut-il proposer une désensibilisation par voie sous-cutanée ou par voie sublinguale ?

Il n’y a pas d’antagonisme entre ces 2 modalités de désensibilisation qui sont complémentaires.

Chacune offre des avantages et des inconvénients au patient, l’allergologue peut préférer certaine technique en fonction de l’allergène et de la réactivité du patient.

Très schématiquement, les avantages et inconvénients de chaque technique sont les suivants :

Désensibilisation par voie sous cutanée
 :Avantages :

• Validation par de nombreuses études
• Technique la plus expérimentée
• Application rigoureuse du protocole par un médecin
• Traitement d’entretien non astreignant (une injection par mois le plus souvent)

Inconvénients  :

• Injection sous-cutanée
• Injections tous les 8 jours lors de la phase d’induction
• Accidents graves mais rarissimes.

Désensibilisation par voie sublinguale  :
Avantages  :

• Réalisation à domicile
• Pas d’injection
• Très peu de risque d’effet indésirable allergique

Inconvénients :

• Difficulté d’observance
• Pas de contrôle médical
• Traitement d’entretien plus astreignant (prise quotidienne)

Globalement, la voie sublinguale est très adaptée à l’enfant et la désensibilisation par voie sous cutanée demeure la préférence de certains adultes.

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Où en est-on dans la validation de la désensibilisation par voie sublinguale ?

Il existe 2 sortes de désensibilisation en pratique courante : la désensibilisation par voie sous-cutanée et la désensibilisation par voie sublinguale.

La désensibilisation par voie sous-cutanée
La désensibilisation par voie sous-cutanée consiste à réaliser des injections (par l’allergologue ou le médecin traitant) tous les 8 jours puis tous les 15 jours et enfin tous les mois pendant au moins 3 ans.

C’est pour la voie sous-cutanée que les études d’efficacité et de tolérance sont les plus nombreuses. Elle a prouvé son efficacité comme démontré.(12, 13, 15, 16, 17, 18)

La désensibilisation par voie sublinguale
La désensibilisation par voie sublinguale consiste à déposer l’allergène sous la langue à l’aide d’une pipette ou d’une pompe doseuse, voire d’un comprimé à jeun en gardant 2 minutes l’allergène sous la langue avant de l’avaler. La prise est ensuite quotidienne ou un jour sur deux.

La désensibilisation par voie sublinguale a immédiatement séduit de nombreux médecins et de nombreux patients en raison de sa facilité d’application et du fait qu’elle s’effectue à domicile. L’absence d’injection permet également de la prescrire plus facilement chez les enfants. De plus il existe moins souvent de réactions d’intolérance.

De nombreuses études sont maintenant disponibles sur cette nouvelle technique d’immunothérapie.

L’efficacité de ce traitement est certaine aussi bien dans la rhinite que dans l’asthme allergiques vis-à-vis des allergènes perannuels comme pour les allergènes saisonniers.

S’il n’y a pas encore autant d’études disponibles que pour la désensibilisation par voie sous cutanée, tous les travaux publiés sont tout de même de très grande qualité scientifique (double aveugle contre placebo)

Le lecteur intéressé trouvera une mise au point dans la bibliographie commentée. ( 6, 7, 8, 9, 10, 11, 28)

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La désensibilisation peut-elle être réalisée chez les patients polysensibilisés ?

Chez un polysensibilisé, les réactions à plusieurs allergènes vont avoir un effet de sommation au niveau de l’organe cible.

Tout traitement qui pourra diminuer cette pression allergénique permettra de mieux contrôler l’affection allergique.

Ainsi, pour un patient ayant une rhinite allergique à la fois aux acariens et aux pollens, il est facile de comprendre que la réaction allergique aux acariens pendant l’hiver va développer l’hyper-réactivité de la muqueuse nasale du fait de l’inflammation induite par la réaction allergique. Au printemps, le patient va réagir d’autant plus vigoureusement aux pollens du fait de cette hyper-réactivité nasale. Même si on ne désensibilise ce patient qu’aux acariens, il abordera le printemps avec une muqueuse non inflammatoire donc non réactive et la saison pollinique sera beaucoup plus facile à gérer par un traitement médicamenteux simple.

Pourquoi ne désensibiliserait-on pas un patient à un allergène perannuel sous prétexte qu’il serait également allergique à un pollen par exemple qui entraîne un recrudescence de l’asthme 15 jours par an ? Le bénéfice attendu de l’action sur l’allergène perannuel justifie la mise en route d’une désensibilisation malgré ce terrain de polysensibilisation.

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Peut-on refaire une désensibilisation si on en a déjà eu une ?

La réalisation d’une désensibilisation ne contre-indique pas la mise en route d’une désensibilisation complémentaire à un autre allergène, surtout si la première a été efficace, témoignant d’une bonne réponse immunologique du patient.

Le fait d’avoir eu une désensibilisation dans l’enfance, par exemple, ne contre-indique pas non plus la reprise d’une immunothérapie spécifique pour le même allergène. En effet, les progrès sont constants en pharmacologie allergologique et les produits utilisés aujourd’hui n’ont plus rien à voir avec ceux utilisés hier. Les protocoles sont également différents avec des doses d’entretien plus élevées.

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A quels âges peut-on la faire ?

A partir du moment où un patient fait une réaction allergique, c’est que son système immunologique a la capacité de réagir en fabriquant de façon inopportune des IgE, on doit donc pouvoir modifier sa réponse vis-à-vis de l’allergène pour espérer une guérison.

Des études ont montré que le patient âgé a des capacités de réponses allergiques avec production d’IgE spécifique (27).

Par ailleurs, l’asthme et la rhinite sont fréquents dans cette population .

La sensibilisation aux hyménoptères est également beaucoup plus dangereuse chez ces patients, un choc anaphylactique étant plus grave par risque de décompensation d’une affection athéromateuse sous jacente (risque d’infarctus, d’accident vasculaire cérébral)

Il n’y a donc pas de contre-indication formelle d’âge pour une désensibilisation, à partir du moment où il y a suffisamment d’arguments pour la proposer avec des objectifs précis et une bonne probabilité de réussite.

Pour des raisons pratiques d’ordre technique, il est cependant difficile de commencer avant l’âge de 6 ans.

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Quels sont les risques de la désensibilisation, comment les traiter et peut-on les prévenir  ?

Les risques sont d’ordre allergiques (25).

Le traitement consistant à administrer l’allergène au patient sensibilisé, on comprend qu’il puisse réagir de façon inopportune et heureusement exceptionnelle, en faisant une crise allergique malgré l’application d’un protocole validé permettant, dans l’immense majorité des cas, d’éviter justement ce type de réponse.

Les manifestations peuvent être :

• Crise d’asthme
• Crise de rhinite
• Urticaire ou oedème de Quincke
• Parfois, réaction allergique sévère : choc anaphylactique, oedème de Quincke avec oedème de la glotte, décès.

  Une désensibilisation doit être régulièrement surveillée, moyennant quoi les effets secondaires sont rares.

Comment les traiter ?

Souvent, lorsqu’un effet indésirable médicamenteux survient, le médecin a peu de possibilités d’agir efficacement. A l’inverse, en allergologie, la réponse thérapeutique en cas d’incident est bien codifiée et efficace, réalisable par tout médecin de façon très simple.

Cela offre donc une sécurité supplémentaire au patient qui, s’il respecte quelques règles simples, est certain de ne pas risquer d’effet indésirable qui resterait sans solution thérapeutique.

• En cas de réaction bénigne, le traitement reposera sur les antihistaminiques en association ou non avec les corticoïdes
• En cas de réaction allergique sévère (réaction anaphylactique, oedème laryngé) le traitement reposera sur l’adrénaline injectable par voie intra-musculaire.
• Dans tous les cas, on associera le traitement symptomatique classique de l’affection sous jacente : bronchodilatateur dans l’asthme par exemple.

Le problème n’est pas lié au traitement de la réaction allergique induite par la désensibilisation, puisqu’elle est facilement réversible par un traitement simple que tout médecin a dans sa trousse d’urgence. Il est plutôt de pouvoir traiter le patient en cas de réaction indésirable, c’est-à-dire qu’il soit à coté de son médecin si cet incident très rare survient.

Il faut donc respecter la règle qui recommande que lors d’une désensibilisation par voie sous cutanée, le patient reste 20 minutes sous la surveillance du médecin, car dans 99% des cas la réaction indésirable est immédiate et survient dans les 10 minutes qui suivent l’injection.

Peut-on prévenir ces incidents ?

La désensibilisation est un traitement non dangereux à condition de respecter quelques règles très simples de sécurité  :

• suivre le protocole indiqué par l’allergologue pour éviter une erreur grossière de doses
• ne pas faire l’injection de désensibilisation en cas de crise d’asthme ou de décompensation de l’asthme ou si le patient présente une affection aigüe (fièvre élevée ou autre phénomène pathologique aigu)
• rester sous surveillance médicale pendant les 20 minutes qui suivent l’injection

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L’allergologue propose-t-il toujours une désensibilisation ?

L’allergologie ne se résume pas à la désensibilisation, le rôle principal de l’allergologue étant de faire le diagnostic de l’affection allergique.

Il dispose ensuite de nombreuses modalités thérapeutiques, l’art consistant à proposer en concertation avec son patient le meilleur traitement pour une personne particulière et donc forcément unique.

Cependant, l’allergologue est effectivement le seul à maîtriser la technique d’immunothérapie spécifique et il est le médecin qui la propose le plus souvent aux patients lorsque la situation clinique fait que cette thérapeutique offre de nombreux avantages au patient.

Un allergique ne doit pas hésiter à aborder cette modalité thérapeutique, car un patient qui a déjà des informations sur ce traitement peut avoir un dialogue intéressant et riche d’enseignements réciproques avec son médecin.

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Quelles sont les voies d’avenir de la désensibilisation ?

La désensibilisation apparaît de plus en plus, aux yeux des immunologistes, comme le meilleur traitement à long terme des maladies allergiquesLes recherches actuelles portent surtout sur les produits utilisés  : l’idée générale est de ne conserver que le fragment d’allergène qui se combine au récepteur des lymphocytes T helper, sans garder le fragment qui se lie aux IgE spécifiques. Ainsi, on conserverait le potentiel désensibilisateur de l’allergène mais il deviendrait totalement inoffensif et aucune réaction allergique ne pourrait survenir accidentellement.

Les progrès portent également sur une meilleure caractérisation des allergènes et une meilleure standardisation des extraits, permettant d’assurer des traitements très rigoureux sur le plan posologique.

Enfin, d’autres voies d’administration sont à l’étude : voie locale etc...

Dans les années à venir, nous devrions disposer de nouveaux produits plus efficaces et toujours mieux tolérés, par exemple les allergènes recombinants et les molécules hypoallergèniques.

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Conclusion :

La désensibilisation ou immunothérapie spécifique est un traitement moderne de la maladie allergique, qui offre par rapport au traitement médicamenteux les avantages d’un effet prolongé dans le temps, d’être curatif, de s’opposer au développement de nouvelles allergies, d’être préventif en évitant l’aggravation de la maladie, en particulier le développement d’un asthme chez le patient qui ne souffre que de rhinite.

C’est le bon respect des indications et la bonne collaboration du patient et de son médecin, en suivant les protocoles prescrits, qui font de la désensibilisation un traitement sûr et efficace.

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Bibliographie commentée :

1 - Purello-d’Ambrosio F, Gangemi S, Merendino R.A, Isola S, Puccinelli P, Parmiani S, Ricciardi L. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin Exp Allergy 2000 ; 31 : 1295-1302.

2 - Des Roches A, Paradis L, Menardo JL, Bouges S, Daurès JP, Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract ; Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations un children. J Allergy Clin Immunol 1997 ; 99 : 450-3.

3 - Pajno GB, Barberio G, De Luca Fr, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin exp Allergy 2001 ; 31 : 1392-97.

4 - Cools M, Van Bever HP, Weyler JJ, Stevens WJ. Long-term effects of specific immunotherapy, administered during childhood in asthmatic patients allergic to either house dust mite or to both house dust mite and grass pollen. Allergy 2000 ; 55 : 69-73.

5 - Bahçeciler NN, Isik U, Barlan B, Basaran MM.  Efficacy of sublingual immunotherapy in children with asthma and rhinitis  : a double-blind placebo controlled study. Pediatr Pulmonol 2001 ; 32 : 49-55.

6 - La Rosa M, Ranno C, André C, Carat F, Tosca MA, Canonica GW. Double-blind placebo controlled evaluation of sublingual-swallow immunotherapy with standardized parieta judaica extract in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 1999 ; 104 : 425-32).

7 - Bousquet J, Scheinmann P, Guinnepain MT, Perrin-Fayolle M, Sauvaget J, Tonnel AB, Pauli G, Caillaud D, Dubost R, Leiynadier F, Vervloet D, Herman D, Galvain S, André C. Sublingual-swallow immunotherapy in patients with asthma due to house-dust mites : a double-blind, placebo-controlled study. Allergy 1999 ; 54 : 249-260.

8 - Vourdas V, Syrigou E, Potamianou P, Carat F, Batard T, André C, Papageorgiou PS. Double-blind placebo controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized olive pollen extract in pediatric patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive pollen sensitization. Allergy 1998 ; 53 : 662-72.

9 - Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites : a double-blind placebo-controlled study. Allergy 2001 ; 55 : 842-49.

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13 - Hedlin G, Wille S, Browaldh L, Hildebrand H, Holmgren D, Lindfors A, Nordvall L, Lowenstein H. Immunotherapy in children with allergic asthma : effect on bronchial hyperreactivity and pharmacotherapy. J Allergy Clin immunol 1999 ; 103 : 609-14.

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17 - Pauli G, Bessot JC, Bigot H, Delaume G, Hordle DA, Hirth C, Thierry R. Clinical and immunologic evaluation of tyrosine-adsorbed Dermatophagoides pteronyssinus extract : a double-blind placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 1984, 74 : 524-35.

18 - Leynadier F, Banoun L, Dollois B, Terrier P, Epstein M, Guinnepain MT, Firon D, Traube C, Fadel R, André C. Imminotherapy with a calcium phosphate-adsorbed five-grass-pollen extract in seasonal rhinoconjunctivitis  : a double-blind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2001 ; 31  : 988-96.

19 - Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O’Brien F, Noble W, Till SJ, Hamid QA, Nouri-Aria KT. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999 ; 341 : 468-75.

20 - De Blay F, Casel S, Spirlet F, Pauli G. Eviction des allergènes : intérêts et limites.Rev Fr Allergol Immunol clin 2000 ; 40 : 367-71.

21 - Bousquet J, Lockey R, Mailling HJ. Immunothérapie des allergènes : traitement vaccinal des maladies allergiques. Rev Fr Allergol Immunol Clin 1999 ; 39 (5) : 399-404.

22 - Ndiaye M, Bousquet J, Dhivert-Donnadieu H, Godard P, Demoly P. L’immunothérapie spécifique dans la rhinite allergique et l’asthme : Quand et comment l’instituer puis l’arrêter  ? Rev Fr Allergol Immunol Clin 2002 ; 42 : 324-9.

23 - JPA 2003 : Dr Stéphane Guez

24 - AAAAI Denver 2003  : Pr D.A. Moneret - Vautrin

25 - La désensibilisation sous-cutanée  : vous avez dit traitement « dangereux » ? Stéphane Guez www.allergique.org.

26 - Les abeilles albanaises ont une taille de guêpe, ou histoire de désensibilisation dans les Balkans. Stéphane Guez www.allergique.org

27 - Reiss M, Reiss G. Rhinitis in old age. Schweiz Rundsch Med Prax 2002, 91 ( 9) : 353-8.

28 - Mortemousque B, Bertel F, De Casamayor J, Verin P, Colin J. House-dust mite sublingual swallow immunotherapy in perennial conjunctivitis : a double-blind placebo controlled study. PMID : 12680861