Effet de l’alimentation sur la pharmacocinétique d’un médicament inhalé : étude avec un antagoniste du VLA-4 : le HMR1031. : Shah B, Jensen BK, Zhang J, Hunt T, Rohatagi S.
Drug Metabolism & Pharmacokinetics, Aventis Pharmaceuticals, Inc., Route 202-206, P.O. Box 6800, Mail Stop 303B, Room M309, Bridgewater, NJ 08807
dans J Clin Pharmacol. 2003 Dec ;43(12):1341-9.
– Contexte.
* HMR1031 est un antagoniste puissant et spécifique de l’intégrine VLA-4 (alpha4béta1) se liant aux molécules d’adhésions cellulaires vasculaires (VCAM-1) et à la fibronectine.
* HMR1031 est un médicament inhalé en voie de développement pour le traitement de l’asthme, utilisant le système d’inhalation de poudre Ultrahaler (U).
* Une étude pharmaco-scintigraphique de HMR1031 suggère une déposition pulmonaire d’environ 25% et une déposition gastro-intestinale d’environ 75%.
* Comme l’absorption orale peut contribuer aux concentrations plasmatiques systémiques, l’effet de l’alimentation sur HMR1031 a été étudié.
– Méthode.
* Etude ouverte, randomisée, en double cross-over, d’une dose unique (3 mg), chez 8 sujets sains de sexe masculin.
* Des échantillons sanguins ont été prélevés avant la délivrance de la dose et jusqu’à 24 heures après.
* Les concentrations plasmatiques ont été déterminées par la méthode LC/MS/MS.
– Résultats.
* HMR était absorbé rapidement, avec des valeurs moyennes de tmax respectivement de 1 et 0.75 heure à jeun ou après alimentation.
* A jeun, l’aire sous la courbe moyenne et les concentrations maximales diminuaient respectivement à 11.7 ng h/ml et 2.81 ng/ml.
* La demi-vie moyenne d’élimination pour les deux types de traitement était la même (2.7 h).
* Les estimations de la clairance apparente, du volume de distribution apparent et du taux d’absorption étaient respectivement de 225 l/h (coefficient de variation : CV 4.1%), 44.5 l (CV 26%), et 0.340 H-1 (CV 7%).
* L’alimentation est une covariable significative de la clairance.
– Conclusion.
* Ces données suggèrent que l’alimentation diminue de façon inattendue la disponibilité systémique du HMR1031 inhalé d’environ 30%, probablement par augmentation du flux sanguin hépatique et augmentation de l’excrétion biliaire.
* Cette diminution n’affecte certainement pas l’effet topique du médicament, mais peut entraîner une augmentation de variabilité de la pharmacocinétique plasmatique.
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