L’allergie n’est plus ce que c’était : des lymphocytes aux ILC2, la nouvelle immunologie de l’allergie

Aujourd’hui, je vais parler de cellules. Des cellules que vous connaissez bien, les lymphocytes, mais aussi de cellules que vous connaissez peut-être un peu moins, les ILC, les cellules lymphoïdes innées. Et nous terminerons par un sujet qui touche directement à la pratique clinique : la mémoire immunitaire. Comment elle se construit, où elle réside, ce qui la renforce, et ce qui peut lui fait perdre la mémoire.

Le niveau sera peut-être un peu plus élevé que d’habitude mais si vous avez déjà suivi les épisodes précédents, vous devriez vous y retrouver. L’objectif est de consolider les bases en immunologie et d’actualiser la vision du système immunitaire. Parce que le domaine a beaucoup évolué ces dix dernières années, et certains modèles que nous avons appris en fac méritent d’être revisités.

Commençons par le commencement.

LES LYMPHOCYTES : GENÈSE, TAILLE, POIDS, RÔLES

Vous vous souvenez qu’un acarien c’est entre un demi à un quart de millimètre, et bien un lymphocyte, c’est 25 à 50 fois plus petit. Son diamètre tourne entre 7 et 12 micromètres selon son état de repos ou d’activation. C’est à peu près de la même taille qu’un globule rouge.

Mais ce qui est frappant, c’est leur nombre et donc leur masse totale.

Le corps humain contient entre 1 000 et 2 000 milliards de lymphocytes. C’est environ 1 kilogramme, à peu près comme le poids du foie. Le système lymphatique, dans son ensemble, représente donc une masse cellulaire considérable [4], répartie dans le sang, les ganglions, la rate, les amygdales, les plaques de Peyer intestinales, et bien d’autres sites tissulaires.

D’où viennent ces cellules ?

• Tout part de la moelle osseuse. Elle contient des cellules souches hématopoïétiques, capables de donner naissance à toutes les cellules sanguines. Parmi les progéniteurs issus de ces souches, il en existe un particulièrement important pour notre sujet : le progéniteur lymphoïde commun, ou CLP. C’est lui qui va engendrer l’ensemble de la lignée lymphoïde.
• À partir de ce progéniteur commun, trois grandes voies se dessinent.
  • La première conduit aux lymphocytes B. Ils se différencient dans la moelle osseuse. Le « B » vient d’ailleurs du mot anglais « Bone marrow ». Leur rôle central est la production d’anticorps. Ils reconnaissent les antigènes via leur BCR, le récepteur des cellules B, et après activation, se transforment en plasmocytes sécréteurs d’immunoglobulines, dont les IgE, si importantes en allergologie.
  • La deuxième voie conduit aux lymphocytes T. Eux migrent vers le thymus (d’où la lettre T) pour y accomplir leur maturation. Leur diversité est remarquable.
    • On distingue les lymphocytes T CD4, ou auxiliaires (appelés Th pour helper), qui orchestrent la réponse immune en sécrétant des cytokines.
      Parmi les CD4, plusieurs sous-populations existent :
      • les Th1, orientés contre les agents intracellulaires,
      • les Th2, au cœur des réponses allergiques,
      • les Th17, impliqués dans les défenses muqueuses et dans certaines pathologies inflammatoires,
      • les Treg, régulateurs de la tolérance,
      • et les Tfh, qui aident les lymphocytes B à produire des anticorps de haute affinité. (Le f, c’est pour folliculaires.)
    • les lymphocytes T CD8, cytotoxiques, qui éliminent directement les cellules infectées ou tumorales.
  • La troisième voie, longtemps méconnue, conduit aux cellules NK, Natural Killer... et aux ILC. Nous y reviendrons en détail dans quelques instants.

Ce qu’il faut retenir à ce stade, c’est la logique commune : tous ces lymphocytes partagent un ancêtre commun, le CLP, mais leurs destins sont radicalement différents selon l’organe dans lequel ils évoluent, les signaux qu’ils reçoivent, et les molécules de surface qu’ils expriment.

Le modèle TH1/TH2 : un outil utile, aux limites évidentes

Pendant des années, l’immunologie de l’allergie s’est résumée à une opposition simple : Th1 contre Th2.

• Les lymphoxcytes Th1 protègent contre les bactéries intracellulaires et les virus. Ils sécrètent de l’interféron gamma et du TNF.
• Les Th2, eux, gèrent les parasites mais aussi les allergies. Ils sécrètent de l’IL-4, de l’IL-5 et de l’IL-13.

Ce que vous connaissez probablement déjà :

• l’IL-4 stimule la commutation isotypique vers les IgE,
• l’IL-5 active et maintient les éosinophiles,
• l’IL-13 favorise la contraction bronchique, l’hypersécrétion muqueuse et le remodelage tissulaire.

Le schéma classique, c’est : allergène —> cellule présentatrice d’antigène —> lymphocyte Th2 —> IgE —> mastocytes —> inflammation allergique.

Ce schéma reste juste dans ses grandes lignes. Mais il est devenu insuffisant. Il ne permet pas d’expliquer pourquoi certains patients font des exacerbations sans exposition allergénique identifiée, ni pourquoi les réactions débutent parfois en quelques heures, bien avant que les lymphocytes T aient eu le temps de s’activer.

C’est là qu’entrent en scène les ILC.

LES ILC : les cellules lymphoïdes innées qui ont changé l’allergologie

Les ILC, Innate Lymphoid Cells, sont des cellules lymphoïdes innées . Elles ont fait leur apparition dans la littérature scientifique au début des années 2010 et ont profondément reconfiguré notre compréhension de l’allergie et de l’immunité muqueuse.

Sont-elles des lymphocytes ?

La question mérite d’être posée clairement, parce que l’appellation "lymphocytes innés de type 2" que l’on entend parfois pour les ILC2 est trompeuse. Soyons précis : les ILC ne sont pas des lymphocytes au sens classique du terme car :

• Elles ne possèdent pas de TCR ni de BCR.
• Elles ne réarrangent pas leurs gènes selon le mécanisme V(D)J.
• Elles ne génèrent pas de diversité clonale.

Mais d’un point de vue hématopoïétique, elles font bien partie de la lignée lymphoïde.

• Elles dérivent du même progéniteur lymphoïde commun que les lymphocytes B, T et NK.
• Elles sont donc lymphoïdes... mais non adaptatives.

On peut les voir comme l’équivalent inné des lymphocytes T auxiliaires. Même origine, même talent pour les cytokines, mais sans la reconnaissance antigénique spécifique.

ILC1, ILC2, ILC3 : le miroir des lymphocytes T

Il existe trois grandes familles d’ILC, et ce qui frappe d’emblée, c’est le parallélisme avec les sous-types de CD4.

Ce n’est pas une coïncidence. C’est une organisation fonctionnelle qui reflète une logique évolutive profonde.

• Les ILC1 interviennent dans la défense antivirale et contre les agents intracellulaires. Moins présentes dans notre pratique quotidienne d’allergologue, mais importantes en immunologie générale.
• Les ILC3 sont particulièrement actives dans l’intestin et les muqueuses, sous le contrôle du facteur de transcription RORγt. Leur implication dans la dermatite atopique, l’allergie alimentaire et l’inflammation intestinale est un sujet de recherche croissant.

Les ILC2 : les cellules clés des réactions allergiques

Les ILC2 sont les nouvelles stars de l’allergologie.

Leur facteur de transcription maître est GATA3, le même que celui des Th2. Elles produisent de l’IL-5, de l’IL-13, parfois de l’IL-4, et de l’amphiréguline. Elles sont fonctionnellement l’équivalent inné des Th2.

Un facteur de transcription, c’est quoi ?
Une protéine qui entre dans le noyau et se fixe sur l’ADN pour activer ou freiner l’expression de certains gènes. Il ne fabrique pas directement les cytokines, mais il décide quels gènes seront accessibles et transcrits.
Pour les ILC2, GATA3 favorise notamment l’expression de gènes impliqués dans :

• la production de IL-5 ;
• la production de IL-13 ;
• parfois IL-4, selon les contextes ;
  • l’expression de récepteurs caractéristiques des ILC2, comme ST2, récepteur de l’IL-33 ;
  • le programme global de survie, différenciation et fonction de type 2.

 
Ce qui les rend remarquables, c’est leur vitesse de réaction. Quelques heures après une exposition : allergène, virus respiratoire, particule de pollution ou simple lésion épithéliale, les ILC2 sécrètent déjà des cytokines de type 2. Souvent bien avant que les lymphocytes T adaptatifs n’aient eu le temps de s’activer.

Elles sont déclenchées par trois signaux que l’on regroupe sous le terme d’alarmines :

• la TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin)
• l’IL-33,
• l’IL-25.

Ces alarmines sont sécrétées par les cellules épithéliales dès qu’elles perçoivent une agression, et c’est là que se situe le véritable changement.

Un point récent présenté par Kazuyo Moro à l’EAACI ajoute une pièce importante au puzzle. Les lymphocytes B1, connus pour produire spontanément 80 à 90 % des IgM naturelles et reconnaître des signaux de cellules altérées comme la phosphorylcholine, pourraient aussi participer à l’allergie de type 2. Dans des modèles murins stimulés par (de fortes quantités) d’IL-2 et IL-33, les ILC2 produisent de l’IL-4 et de l’IL-5, et cette coopération semble favoriser une production d’IgE par les B1 plutôt que par les B2 classiques. L’idée est forte : certaines IgE pourraient naître d’un circuit ancien, entre épithélium lésé, ILC2 et B1, avant même une réponse adaptative très spécifique. Cela reste expérimental, mais cela élargit la vision classique de l’allergie : à côté de la mémoire immunitaire convenue, il existe probablement des réflexes immunitaires plus archaïques, liés à la réparation tissulaire et à l’immunité innée.

L’épithélium, première ligne de défense immunitaire face aux allergies

L’épithélium n’est plus simplement une barrière physique. C’est un acteur immunitaire à part entière et beaucoup d’allergologues le considèrent aujourd’hui comme le vrai point de départ de la réaction allergique.

Le nouveau schéma de l’allergie ressemble à ceci :

1. Lésion de l’épithélium bronchique, nasal ou cutané (allergène, polluant, virus, dysbiose)
2. Libération des alarmines : TSLP, IL-25, IL-33
3. Activation rapide des ILC2 résidentes dans le tissu
4. Sécrétion d’IL-5 et d’IL-13
5. Création d’un environnement de type Th2
6. Polarisation des cellules dendritiques
7. Différenciation des lymphocytes T naïfs en Th2
8. Aide aux lymphocytes B pour la production d’IgE

Autrement dit : les ILC2 sont en amont des Th2. Elles font le pont entre immunité innée et immunité adaptative.

Ce schéma explique des observations cliniques longtemps restées sans réponse satisfaisante. Comment une inflammation allergique peut-elle débuter en quelques heures ? Les ILC2 y répondent. Comment un asthme sévère peut-il se maintenir sans allergène identifié ? Parce que les lésions épithéliales seules suffisent à entretenir le cycle.

La dermatite atopique n’est pas seulement une inflammation de la peau : c’est aussi une maladie du dialogue entre la barrière cutanée, les microbes et les nerfs. Staphylococcus aureus peut produire une protéase, V8 ou SspA, capable d’activer directement des neurones de la démangeaison via des récepteurs PAR, en particulier PAR1. Cela explique pourquoi une peau colonisée peut gratter spontanément, mais aussi devenir hypersensible au simple contact. Le grattage abîme ensuite la barrière, augmente la perte en eau, favorise encore l’inflammation et laisse davantage de place au staphylocoque. C’est le cercle vicieux classique de l’eczéma, mais avec un acteur de plus sur scène : le neurone prurigineux. L’allergologue doit donc penser inflammation, microbiote cutané, barrière et système nerveux dans une même continuité clinique.

C’est également ce qui explique le mécanisme du tézépélumab, anticorps monoclonal anti-TSLP [5]. En bloquant la TSLP à la source, on interrompt la cascade avant même la polarisation Th2. Ce qui explique son efficacité dans des formes d’asthme non éosinophiliques, là où cibler l’IL-5 ou l’IL-13 seul montrait ses limites.

Une précision importante : on trouve très peu d’ILC2 dans le sang. Elles vivent principalement dans les tissus, peau, bronches, nez, polypes nasaux, tube digestif. C’est l’une des raisons pour lesquelles elles sont longtemps restées invisibles aux explorations classiques basées sur des prélèvements sanguins.

Mémoire immunitaire : son émergence, son évolution et son mécanisme de formation

Terminons par un sujet fondamental : la mémoire immunitaire. Ce n’est pas une entité unique, logée dans quelques lymphocytes circulants. C’est un système distribué, multiforme, qui réside dans plusieurs compartiments simultanément.

Comment se construit-elle ?

Lors d’une première rencontre avec un antigène, agent infectieux ou allergène, les lymphocytes B et T naïfs s’activent, prolifèrent, font leur job, puis, pour la grande majorité d’entre eux, meurent. Seuls 5 à 10 %, survivent sous forme de cellules mémoire à longue durée de vie.

Où réside-t-elle ?

• Les lymphocytes B mémoire peuvent persister pendant des années, parfois plusieurs décennies. Ils circulent dans le sang, patrouillent les organes lymphoïdes secondaires et certains peuvent résider dans les tissus, notamment les muqueuses. Dans l’allergie, une population particulière de B mémoire polarisés type 2, souvent IgG1+ ou IgG4+, CD23+ et IL-4Rα+, semble constituer un réservoir majeur de mémoire IgE : lors d’une nouvelle exposition à l’allergène, elle peut redonner rapidement des plasmocytes producteurs d’IgE.

Les lymphocytes T mémoire se déclinent en plusieurs sous-populations :

• Les T mémoire centraux circulent entre sang et ganglions. Ils répondent lentement mais avec une grande capacité de prolifération.
• Les T mémoire effecteurs sont plus périphériques et rapidement fonctionnels.
• Les TRM (Tissue Resident Memory T cells) c’est la découverte la plus cliniquement significative de ces dernières années.

Les TRM ne circulent pas. Ils restent ancrés dans les tissus où ils ont été formés : la peau dans la dermatite atopique, les bronches dans l’asthme, la muqueuse intestinale dans les allergies alimentaires. Ils peuvent être réactivés très rapidement lors d’une nouvelle exposition locale, sans attendre un signal venant de la circulation sanguine. Ils expliquent probablement une grande partie de la persistance locale des maladies allergiques.

Ce qui stimule la mémoire immunitaire

Les rappels antigéniques. Chaque nouvelle rencontre avec l’antigène, réexposition naturelle ou rappel vaccinal, réactive les cellules mémoire et consolide leur pool. C’est la logique des schémas vaccinaux à plusieurs doses.

L’immunothérapie allergénique. En exposant le patient de façon répétée et progressivement croissante à l’allergène, on ne cherche pas seulement à induire une tolérance temporaire. On cherche à reprogrammer la mémoire immune à remplacer par une réponse tolérogène, médiée par les Treg et les IgG4, une réponse allergique qui est médiée par les IgE et les Th2.

Le microbiote. Des travaux récents montrent que sa composition influence la qualité et l’orientation de la mémoire immunitaire, notamment en régulant les populations de Treg et en modulant les ILC3 intestinales. [6]

Ce qui altère la mémoire immunitaire

• L’âge. L’involution thymique progressive réduit la capacité à générer de nouveaux lymphocytes T naïfs et donc à former de nouvelles mémoires T. Le pool de B mémoire se maintient mieux avec l’âge, mais sa diversité se réduit.
• Les immunosuppresseurs et la corticothérapie prolongée modifient les populations lymphocytaires et peuvent affecter la mémoire immune.
• Certaines infections virales. La rougeole est l’exemple le plus documenté. Elle provoque une amnésie immune : une destruction partielle du pool de cellules mémoire préexistantes. Des enfants non vaccinés infectés par la rougeole deviennent temporairement plus vulnérables à d’autres infections y compris celles pour lesquelles ils étaient pourtant immunisés.

Et les ILC dans tout ça ? Sujet passionnant. Depuis une dizaine d’années, on décrit ce que l’on appelle la trained immunity, l’immunité entraînée.

Certaines ILC2, après une première stimulation par l’IL-33 ou un allergène, répondent plus vigoureusement lors d’une nouvelle exposition. Ce n’est pas une mémoire clonale au sens classique du terme. Mais ce n’est plus une simple immunité innée non plus. Ce sont des modifications épigénétiques durables. Les frontières entre immunité innée et immunité adaptative deviennent progressivement moins nettes qu’on ne l’a longtemps enseigné.

En conclusion,

• Les lymphocytes représentent une masse biologique considérable, près d’un kilogramme du poids d’un adulte. Ils sont organisés en lignées fonctionnellement très différentes, toutes issues d’un progéniteur commun dans la moelle osseuse.
• Les ILC2 ont reconfiguré notre compréhension de l’allergie. Elles agissent avant les Th2, en réponse à l’épithélium lésé. Elles font le pont entre immunité innée et immunité adaptative, et leur activation via les alarmines TSLP, IL-33 et IL-25 explique à la fois les réactions rapides, les inflammations persistantes, et l’efficacité de nouvelles molécules comme le tézépélumab.
• La mémoire immunitaire est distribuée dans plusieurs compartiments : B mémoire, T mémoire centraux, T mémoire effecteurs, TRM tissulaires et elle peut être renforcée, fragilisée, voire partiellement effacée. La comprendre, c’est comprendre à la fois la persistance des maladies allergiques et les mécanismes de la désensibilisation.

L’allergie n’est plus simplement une maladie du lymphocyte Th2. Elle est désormais mieux décrite comme une maladie de barrière, où microbiome, épithélium, ILC2, cellules dendritiques, Th2, lymphocytes mémoire et TRM coopèrent pour entretenir ou restaurer la tolérance.

Le mois prochain, nous parlerons de la dermatite atopique : une maladie de barrière…

Bonne journée à vous les amis, prenez soin de vous.