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SFAIC 2004 : Travaux sur le LAT

par Pr Denise Anne Moneret-Vautrin

publié le  3 avril 2004

La présentation des travaux sur le LAT menés par l’équipe de B Malissen (Marseille Luminy Immunotech) a éveillé beaucoup d’intérêt.

- De quoi s’agit-il ?

D’un adaptateur,molécule couplant le récepteur TCR à de multiples autres adaptateurs, ou à des enzymes comme la PLA2 induisant le métabolisme calcique. On parle d’adaptateur car son rôle peut être comparé aux adaptateurs que connaissent bien les possesseurs de portables qui veulent se brancher sur les prises des États-unis ou autres pays qui sont comparables à une prise multiple.

Cette longue molécule cytoplasmique comporte de nombreux résidus tyrosine (de 6 à 9) se phosphorylant dès l’activation du TCR et induisant la séquence ultérieure.

- Les auteurs ont construit des souris mutées : remplacement du résidu TYR en position 6 par une phénylalanine.

Les souris meurent précocement en quatre semaines.

On observe une mauvaise maturation thymique des lymphocytes. Ceux-ci après avoir quitté le thymus pour les organes lymphoïdes prolifèrent considérablement. Ceci se traduit macroscopiquement par d’importantes adénopathies et une splénomégalie. On note encore une infiltration pulmonaire par ces lymphocytes menant à une fibrose pulmonaire.

L’analyse de ces populations lymphocytaires objective une prolifération polyclonale de lymphocytes T CD4+, auxquels s’associe une prolifération polyclonale de lymphocytes B devenant des cellules plasmacytoïdes. Il s’associe également un important contingent d’éosinophiles.

La culture permet de montrer un profil cytokinique Th2, les cellules CD4+ produisant des cytokines presque spontanément, sans stimulation. Elles semblent avoir un fonctionnement cyclique, passant d’un état « on » à un état « off ». Les quantités d’IgE produites, ainsi que celle d’IgG1, sont considérables.

Les conditions d’activation B par les CD4+ ne passent ni par le TCR ni par les molécules de co-stimulation associées à TCR (CD 80-CD86) mais par d’autres molécules comme CD28-B7.( contact de type » non cognate immunity »).

- Que se passe-t-il si au lieu de muter le résidu 6 on mute les trois résidus terminaux  ?

On obtient le développement et la prolifération polyclonale de lymphocytes γδ de même profil cytokinique Th2, avec une prolifération identique de lymphocytes B amenant à la production d’IgE.

- Quel serait le mécanisme d’action de l’adaptateur muté ?

Les chercheurs pensent que les mutations découplent une boucle de régulation négative.

 Pr Denise Anne Moneret-Vautrin

Commentaire de l'auteur :

Jusqu’ici il n’a pu être établi que le syndrome d’hyperéosinophilie idiopathique, rencontré chez l’homme, relevait d’éventuelles mutations similaires de cet adaptateur.

Toutefois ce modèle pourrait susciter des hypothèses de travail dans cette affection aussi bien que dans le syndrome de Buckley( syndrome d’hyperimmunoglobulinémie E).

De plus ce modèle, étant donné les quantités considérables d’IgE qu’il génère, pourrait être « adapté » pour devenir un bioréacteur producteur d’IgE humanisées...

référence :

http://www.allergique.org/article2060.html


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