Modulation de la synthèse de l’IgE chez l’homme.

J.P.Dessaint

– Introduction :
Le mécanisme de production des IgE chez l’allergique est beaucoup plus complexe qu’une simple interaction des cytokines IL4 et IFN gamma sur les lymphocytes B par les lymphocytes TH2 et TH1.

– La synthèse des IgE s’effectue chez tous les individus, mais avec une modulation conduisant à la formation d’un taux élevé d’IgE spécifiques chez l’allergique.

– Cette production d’IgE est strictement contrôlée. Elle est sous la dépendance de l’IL4 et de l’IL13 qui contrôlent également la commutation vers les IgG.

– Il y a donc des signaux supplémentaires pour orienter préférentiellement la formation d’IgE.

– Les cellules dendritiques jouent un rôle majeur. Ces cellules captent les antigènes au niveau du poumon profond, après pénétration de l’allergène dans les voies respiratoires. Puis ces cellules migrent vers les ganglions lymphatiques où elles entrent en relation avec les cellules de l’immunité.

– l’environnement peut modifier l’activation des cellules dendritiques par l’intermédiaire des récepteurs TOLL (rôle des micro-organismes). Ces cellules pourront alors activer pleinement les lymphocytes T spécifiques et orienter leur différenciation, et inversement.

– les antigènes de l’environnement peuvent donc induire des cellules T régulatrices qui inhibent les lymphocytes T effecteurs conventionnels. Les cellules dendritiques qui sécrètent de l’IL10 et portent le ligand du co-stimulateur inductible induisent des cellules T régulatrices qui ont un effet anti-inflammatoire, et produisent à leur tour de l’IL10. L’atopie pourrait résulter d’un déficit en IL10.

– la nature de l’allergénicité peut également influencer la réponse à IgE. Ainsi, l’allergène de l’acarien Der p 1 à une activité enzymatique qui entraîne une maturation des cellules dendritiques favorisant la réponse TH2. L’absence de signaux microbiens oriente également préférentiellement la différenciation de type TH2, les cellules dendritiques produisant alors de l’IL12 ou des interférons alpha.

– Mais les choses ne sont pas si simples, une faible dose d’endotoxine favorisant au contraire une réponse TH2 par le biais de récepteurs TOLL 4 qui entraîneraient une meilleure maturation des cellules dendritiques myéloïdes.
– les signaux de commutation isotypique qui interviennent au niveau du ganglion sont complexes. L’IL4 et l’IL13 vont promouvoir la transcription du gène qui code pour la chaîne lourde IgE.

– Le maintien d’une faible capacité de production d’IgE nécessite des interventions complémentaires. Les rôles du TGF béta et de l’IL10 sont complexes, le premier inhibant la réponse des LB mais il existe un polymorphisme génétique qui explique une absence de fonction selon les patients, et l’IL10 favorisant la commutation vers l’IgG4. Selon la chronologie d’action de l’IL10, il y aura préférentiellement soit production d’IgG4 soit production d’IgE.

– enfin, les cellules dendritiques pourraient piloter directement la commutation isotypique selon la nature des interactions cellulaires et l’environnement en cytokines.

Génétique.

C.Pison pour l’étude EGEA.

La génétique de l’asthme et des maladies atopiques est un sujet passionnant mais souvent difficile à appréhender par les cliniciens.

Le remarquable exposé de C.Pison a donné des clés très importantes pour comprendre les enjeux de cette recherche et ses applications qui sont en fin de compte très proches des attentes des cliniciens sur des questions fondamentales comme la prévention des maladies allergiques et l’influence de l’environnement et donc de l’éviction des allergènes dans le traitement des maladies atopiques.

L’EGEA est le sigle de Etude épidémiologique des facteurs génétiques et environnementaux de l’asthme, de l’hyper réactivité bronchique et de l’atopie.

Il s’agit d’une grande étude qui réunit de très nombreux laboratoires de recherche épidémiologique, de génétique et clinique.

– Pourquoi étudier la génétique de l’asthme et de l’atopie ?

Pour ne citer que quelques exemples, ces études très concrètement ont permis par exemple de mettre en évidence :

• le polymorphisme de la 5 lipo-oxygénase expliquant les réponses variables aux antileucotriènes.
• le polymorphisme des récepteurs aux béta2mimétiques expliquant l’accoutumance aux agonistes bêta²-mimétique.

– Comment étudier la génétique de l’asthme ?

L’asthme est une maladie en expansion en Europe avec sur le plan épidémiologique un gradient très net entre le Nord et le Sud, et entre l’Est et l’Ouest avec moins d’asthme au Sud et à l’Est. Pourquoi ? Comment faire la part entre l’influence de l’environnement et celui de la génétique ?

L’asthme est un exemple de trait génétique complexe, qui fait donc intervenir de nombreux gènes avec une influence de l’environnement : c’est une maladie épigénétique.

Le problème est encore compliqué par le fait qu’il n’y a pas de lien strict entre allergie et asthme et que d’autre part la physiopathologie de l’asthme est complexe et encore largement méconnue.

Enfin, un trait génétique complexe n’obéit pas aux lois de la transmission mendélienne classique : le phénotype asthme par exemple est variable dans le temps, résulte d’une interaction complexe avec l’environnement, et la transmission génétique n’affecte qu’une composante de ce phénotype.

La génétique n’est finalement pas d’ailleurs majeure dans l’apparition et l’expression d’un asthme.

Les études génétiques classiques ne permettent donc pas de progrès significatif, puisqu’il faut partir d’une protéine identifiée qui correspond à un phénotype clinique donné, puis séquencer les acides aminés, cloner le gène pour faire une sonde et ensuite repérer le gène correspondant.

– Le clonage positionnel est une façon de procéder inverse, qui permet de faire abstraction des difficultés citées plus haut sur la méconnaissance pour une grande part de la physiopathologie de l’asthme.

• Sur un plan pratique, on part de la clinique avec identification d’un phénotype donné : par exemple asthme grave.
• On utilise des marqueurs génétiques et on regarde la fréquence avec laquelle des séquences de gènes sont retrouvées lors du clonage génétique de ces patients.
• Si une séquence de gènes revient de façon fréquente, la méthode est affinée pour localiser au plus près les gènes impliqués.
• Puis on vérifie que ces gènes correspondent bien au phénotype étudié,
• puis la séquence ainsi localisée est clonée et on met en évidence la protéine impliquée dont on étudie ensuite le rôle dans le mécanisme physiopathologique de l’affection.

Ce type de recherche a permis ainsi de mettre en évidence le rôle de protéines dont on n’avait jamais soupçonné l’implication dans la physiopathologie de l’asthme.

Il en est ainsi du gène ADAM 33 qui code pour une métallo protéase, gène ayant un grand polymorphisme.

Le gène PHF11 intervient dans la production des IgE, et le DPP12 dans la synthèse et l’expression de chimiokines.

Il a été possible d’identifier dans l’asthme grave un gène particulier B-2R qui, en association avec le tabagisme, provoque un asthme.

De même une mutation complexe du récepteur béta 2 entraîne un asthme si le patient n’a pas d’activité physique, alors qu’il n’y a pas d’asthme si le patient est sportif.

Ces études permettent donc de réaliser la synthèse entre les données génétiques et les facteurs d’environnement, et permettent d’apprécier les « poids » respectifs de chacun de ces facteurs.

– Conclusions « temporaires » :

Si l’asthme est un exemple complexe, il est probable qu’un nombre limité de gènes interviennent, et qu’il sera donc possible d’être rapidement « exhaustif ».

Les données génétiques sont en cours de bouleverser la conception de l’asthme, en impliquant les données de l’environnement qui favorisent ou non l’expression des gènes et de leurs mutations.

Pour les auteurs et de façon paradoxale, l’asthme apparaît en réalité comme une maladie essentiellement liée à l’environnement. C’est dire qu’il sera plus facile d’espérer des mesures thérapeutiques efficaces pour inverser la prévalence de cette affection dans nos pays.

« Si la génétique propose, c’est l’environnement qui dispose !!

Il s’agit d’un exposé brillant qui permet de comprendre l’intérêt, pas toujours évident au premier abord, des études génétiques des maladies atopiques et de l’asthme.

Cette méthode de clonage positionnel peut être appliquée à d’autres affections et permet d’ouvrir de nouvelles pistes sur le plan physiopathologique.

En confirmant le rôle de l’environnement, il sera certainement possible dans les années à venir de mieux comprendre comment les multiples agresseurs des voies respiratoires interviennent pour modifier l’expression de mutations génétiques spécifiques à chaque patient.

Le chapitre de la théorie génique est également ouvert, mais cette équipe a fait part de ses craintes concernant le retard que pourrait avoir la recherche française (frilosité, manque de moyens) alors même qu’elle est pionnière en matière de génétique fondamentale et pourrait être leader dans le marché de ces nouveaux médicaments.

Contacts allergéniques précoces et développement des allergies.

T.N. Pham Thi.

La maladie allergique apparaît dés les premiers mois de vie et il semble logique de développer des mesures de prévention dés le plus jeune age, surtout lorsqu’il existe une prédisposition familiale.

Mais comment agir efficacement ?

L’atopie fait intervenir un réseau d’immunité : immunité orientée (TH1/TH2 et TH3), immunité innée (TOLL like recepteur), immunité stimulée (influence des facteurs précoces de l’environnement) et l’immunité mutée (épigénétique).

– Immunité orientée :

A coté de l’équilibre entre LTH1 et LTH2, il existe un équilibre avec les LTH3 qui sont les véritables chefs d’orchestre de l’orientation lymphocytaire.

– Immunité innée  :

Les récepteurs TOLL sont très important dans le contrôle de la maladie atopique.

Ces récepteurs se trouvent sur les cellules immunitaires et sur les cellules des organes cibles, et interviennent dans le contrôle de l’immunité archaïque.

Il existe une dizaine de récepteurs, qui reconnaissent des antigènes spécifiques.

Leur liaison entraîne une cascade inflammatoire intracellulaire : il s’agit donc d’un véritable carrefour de l’inflammation.

Deux de ces récepteurs sont particulièrement importants :

• le TL4 qui reconnaît les antigènes LPS et VRS, et
• le TLR2 qui reconnaît les mycobactéries, le staphylocoque et le CMV.

– Immunité stimulée  :

Les liaisons de certains antigènes aux récepteurs TOLL, entraînent une modification des équilibres entre LTH1, 2 et 3, expliquant le rôle protecteur d’un environnement riche en endotoxines dans la prévention du développement de l’allergie.

Quels sont les antigènes qui stimulent ces récepteurs ? Les endotoxines, les mycobactéries les concentrations en endotoxines contenues dans les matelas.

– Immunité mutée :

Il a été mis en évidence des TLR4 et TLR2 fœtaux au niveau cutané et digestif.

Il existe une prédisposition programmée de l’allergie chez l’enfant.

Si tous naissent avec une prédisposition TH2 à la naissance il y a une inversion avec différenciation prédominante des LTH1.

Cette levée d’inhibition des TH1 repose sur la production d’IFN gamma qui est inhibée par une hyper méthylation des sites CpG du génome. Il y a des phénomènes épigénétiques qui se juxtaposent, avec acétylation des histones et méthylation de l’ADN.

Quel est le rôle de la flore intestinale ?

• les bactéries produisent des butyrates qui inhibent la dé-acétylation des histones, empêchant la lecture de séquences génétiques qui prédisposent à l’allergie.
• les atopiques ont un déficit en lactobacilles, il n’y a donc pas de blocage de la lecture des gènes impliqués dans l’allergie. Les probiotiques permettent ainsi de prévenir la dermatite atopique à 2 ans.

– Conclusion  :

Il existe donc des interactions complexes entre gènes, facteurs environnementaux en particulier bactériens et des récepteurs spécifiques (TOLL) qui interviennent de façon précoce dans le développement immunitaire fœtal et de la petite enfance, autorisant à proposer des mesures de prévention très précoces.

Il reste à prouver que ces stimulations par des endotoxines diminuent réellement l’expression de la maladie atopique, et quelles sont les meilleures mesures environnementales à proposer ?

Cet exposé fait le lien avec le précédant et permet de mieux comprendre les interactions complexes entre génétique et environnement.

Il permet de préciser le mécanisme d’action des nouvelles mesures de prévention proposées aux enfants dés la naissance dans des études pilotes.

Ces travaux représentent un enjeu très important, car il devient urgent et primordial de diminuer la prévalence des maladies allergiques qui représentent un coût considérable dans nos sociétés en terme de morbidité et de mortalité sans compter l’aspect financier.

Les nouveaux outils d’évaluation du contrôle de l’asthme.

Expectoration induite

 : S. Boniface

Il serait très important de pouvoir disposer d’un test permettant de suivre l’évolution de l’asthme, apportant des informations complémentaires de l’EFR sur l’inflammation bronchique, d’une façon reproductible, non invasive et d’une totale innocuité.

L’expectoration induite répond-elle à ce « cahier des charges » ?

L’objectif d’un test précoce serait de pouvoir adapter un traitement avant les manifestations cliniques.

• cela pourrait permettre une adaptation plus fine du traitement sans augmenter de façon trop importante par exemple les corticoïdes inhalés ou d’en donner par voie générale.
• inversement, cela aiderait à trouver la dose minimale efficace de corticoïdes en pilotant la diminution des corticoïdes, avec arrêt de cette diminution avant la réapparition de manifestations cliniques.

Ce test d’expectoration induite (EI) est ancien et repose sur l’existence d’une expectoration riche en éosinophiles, connue depuis Charcot-Leyden, mais qui a fait l’objet d’une véritable étude en clinique depuis 1992.

– Principe de l’EI  :

• On fait inhaler au patient du sérum salé hypertonique qui augmente la toux et favorise le drainage ciliaire. Le consensus propose une même concentration à 4.5% sur 3 périodes de 5 minutes avec mesure spirométrique avant chaque nouvelle inhalation par aérosol.
• Puis l’expectoration (sélection par méthode dite des plugs) fait l’objet d’un traitement mucolytique, on ajoute ensuite un tampon avec agitation manuelle pour favoriser l’homogénéisation cellulaire puis on effectue une coloration au May-Grumwald Giemsa et une analyse par cytométrie de flux.

Les valeurs normales sont les suivantes :

• cellules totales : 2.7,
• PN : 27.3,
• Macrophages 69.2,
• Lymphocytes : 1,
• Eosino : 0.6.

Dans l’asthme il y a une augmentation considérable des éosinophiles avec une bonne corrélation aux données du lavage broncho alvéolaire mais pas avec les biopsies bronchiques.

Il y a donc 2 compartiments différents en terme d’éosinophilies : la muqueuse bronchique et l’expectoration.

Finalement il existe donc pour le clinicien des examens complémentaires qui sont autant de facteurs qui peuvent former 3 groupes indépendants :

• age, VEMS, CVF
• éosinophilie, ECP, expectoration induite
• PC20, réponse au béta2mimétique

L’expectoration induite est donc un examen complémentaire d’autres examens.

L’intérêt de l’EI a été prouvé dans les situations cliniques suivantes :

• l’augmentation des éosinophiles de l’EI précède de plusieurs semaines les exacerbations de l’asthme lors dune diminution progressive des doses pour rechercher la dose minimale efficace.
• dans une étude de cohorte, l’utilisation de l’EI permet un meilleur suivi avec diminution du recours aux corticoïdes, aux services d’urgences avec un meilleur contrôle de l’asthme.

Inconvénient : Il s’agit d’une méthode longue, coûteuse et qui nécessite du personnel à la fois pour réaliser l’examen et pour analyser les résultats.

Cet examen semble donc apporter des informations très intéressantes pour le clinicien en particulier pour la recherche de la dose minimale efficace d’un patient sous corticoïdes inhalés.

Pour le suivi de l’asthme, cet examen permet de dépister une décompensation avant les manifestations cliniques.

Mais la limite de cet examen reste le coût très important de la mesure et de son analyse. Il faut donc la limiter à certaines formes d’asthme qui restent à définir.

Mesure du NO expiré et du NO nasal.

A.Didier.

On entend beaucoup parler du NO qui semble être un nouveau marqueur très important dans le contrôle de l’asthme. Qu’est-ce que le NO ? Et dans quelle situation faut-il le demander ?

– Comment se mesure le NO :
Le NO est mesuré par chimiluminescence de façon non invasive, et sa mesure permet l’approche de l’inflammation des voies aériennes.

– Comment est produit le NO :

Il est produit par des NO synthétases dont il existe 2 classes :

• constitutives : types I et III
• inductibles : types II

Les NO synthétases constitutives sont produites en quantité très faible, intervenant surtout dans la communication cellulaire de système nerveux central.

La NO synthétase inductible intervient dans les mécanismes de défense anti-infectieuse, et entraîne la production de grandes quantités de NO (défense antivirale, antibactérienne et antiparasitaire). Ce NO participe par exemple au maintien de la stérilité des cavités sinusiennes.

Les glucocorticoïdes bloquent l’action des NO synthétases.

– Quelles sont les sources de production de NO :

Elles sont nombreuses :

• cellules épithéliales, nasales
• macrophages, éosinophiles, cellules musculaires lisses bronchiques
• alvéoles, bronches

En pratique, il faut bien séparer la production de NO des voies aériennes supérieures et inférieures.

En effet les quantités produites sont très différentes, avec un taux faible de 10 à 15 ppb (particule par bilions) pour le poumon, et 200 à 300 fois plus pour les voies nasales (10000 ppb pour les sinus !).

– Plusieurs facteurs peuvent affecter les mesures du NO :

• en plus :
  • téléphone cellulaire
  • inhibiteur de l’enzyme de conversion
  • infection respiratoire
  • pollution

• en moins :
  • tabac
  • exercice physique
  • cycle menstruel
  • alcool
  • et surtout les corticoïdes

– Le NO dans l’asthme :

• Il augmente chez les asthmatiques non traités.
• Il est plus élevé dans l’asthme atopique que dans l’asthme non atopique.
• Il augmente lors de la stimulation antigénique
• Il augmente lors de l’exposition à la pollution

Le NO a une bonne corrélation à d’autres marqueurs (expectoration induite, HRB)

Il diminue d’une façon rapide et profonde sous corticoïdes inhalés.

– Intérêts de la mesure du NO  :

– Pour le diagnostic d’asthme :

• C’est un marqueur très sensible et très spécifique de l’asthme, utile par exemple pour porter un diagnostic d’équivalent d’asthme dans une toux chronique.
• De nombreuses publications permettent d’estimer une spécificité de 80 à 90%, et une sensibilité de 70 à 80%, avec une valeur prédictive positive de 70 à 93% et une valeur prédictive négative de 92 à 93%.
• Pour le suivi de la maladie asthmatique :
  • Le NO a une bonne valeur prédictive de perte de contrôle de l’asthme.
  • Il est bien corrélé à l’éosinophilie induite par l’expectoration.

Mais en aucun cas il n’existe de corrélation avec la sévérité de l’asthme.

Et il n’y a pas de corrélation avec les antécédents d’asthme grave.

– Dans d’autres pathologies respiratoires pulmonaires et bronchiques :

Le NO a un intérêt :

• dans la BPCO : peu intéressant car artefact du au tabagisme
• dans la mucoviscidose, le taux de NO reflète l’état infectieux sous jacent, et il est augmenté
• dans la DDB, son taux est augmenté
• Dans la dyskinésie ciliaire avec ou sans syndrome de Kartagener, il n’y a pas de production de NO et cette absence de NO permet un diagnostic de certitude équivalent à la biopsie bronchique.

– Au niveau des voies aériennes supérieures :

De nombreuses études sont en cours pour définir l’intérêt de la mesure du NO dans les affections des fosses nasales, de nature allergique ou non, et pour toute la pathologie sinusienne.

– En conclusion :

La mesure du NO est une méthode simple et non invasive qui présente un intérêt à la fois pour le diagnostic et pour le suivi de la maladie asthmatique,

• mais ce n’est ni un marqueur de gravité
• ni un témoin du remodelage bronchique.

Il a sans doute également un grand intérêt en pathologie ORL.

Cette revue sur le NO était très bien réalisée et bien présentée d’une façon claire et précise.

La mesure de ce marqueur semble très intéressante en pratique clinique, mais se heurte pour l’instant au faible nombre d’appareil à disposition.

L’investissement financier est non négligeable, et il faudrait définir la place exacte de ce marqueur et sa cotation par rapport aux autres examens disponibles actuellement.

Mais il va devenir difficile dans les années à venir de se passer de ces nouveaux marqueurs qui apportent un plus très important dans la prise en charge thérapeutique de nos asthmatiques.

Nouveautés dans les allergies médicamenteuses à expression cutanée.

A. Barbaud.

Les manifestations cutanées secondaires à des médicaments sont très fréquentes et de gravité variable. Cet exposé a surtout donné des clés bibliographiques pour les praticiens qui souhaitent des informations sur telle ou telle classe médicamenteuse. Ce qui explique l’aspect « catalogue » de cette conférence.

– Allergie aux bétalactamines  :

Il est rappelé les articles publiés qui permettent de bien comprendre les conduites à tenir face aux accidents liés aux bétalactamines :

• Romano, In Arch Allergy Immunol 2002, 129 : 169-74.
• Torres et al, Allergy 2003, 58 : 961-72
• Torres et al, Allergy 2004, 59 : 219-24.

– Inhibiteurs calciques :

C’est le diltiazem qui donne les acidents les plus fréquents.

On observe une réaction croisée fréquente avec le vérapamil.

Les patch-tests sont utiles au diagnostic.

• Cholez, Allergy 2003 : 1207

– Tétrazépam et benzodiazépines :
Un travail récent va être prochainement publié.

• Allergy 2004, Weber-Muller à paraître

– Pristinamysine et synergistine :

Les IDR sont réalisables avec des dilutions successives de 10-4 à 10-1, au de-là, risque de réaction non spécifique par irritation.

On observe des réactions croisées entre toutes les synergistines

• Barbaud, Contact Dermatitis 2004, à paraître

– Zovirax :

Il faut tester la molécule active, mais également la crème.

– Urticaires :

Elles sont observées surtout avec les IEC et les sartans, ainsi qu’avec les AINS.

On confirme la solution alternative presque toujours réalisable avec les anti cox 2.

• Allergy 2003, 58 : 367
• Allergy 2002, 57 : 1214-5

– Urticaire chronique et intolérance aux AINS :

Il existe une revue de synthèse dans l’article suivant :

• Arch Dermatolol 2003, 139 : 1577-82

– Zyban et urticaire :

Plusieurs observations rapportent des manifestations d’urticaire liée à l’utilisation du Zyban pour un sevrage tabagique.

– Manifestations cutanées aux corticoïdes :

Lors de la lecture des patch-tests, l’effet bord doit être pris en compte.

Il ne faut pas oublier de faire une lecture à 7 jours.

Si le test est négatif alors que l’histoire clinique est très en faveur d’une allergie aux corticoïdes, il faut refaire les patch-tests après une dilution qui est parfois très importante.

En effet, les corticoïdes dans ce cas sont à la fois l’allergène mais aussi le traitement de l’allergie : par la dilution on met en évidence cette allergie, le rôle anti-inflammatoire devant négligeable.

La liste des médicaments impliqués est impressionnante. Il faut se reporter à la littérature. Il n’y a pas de conduite définie pour chaque médicament ou chaque classe médicamenteuse.

Les lecteurs sont invités à se reporter aux données de la littérature car les cas étudiés sont peu nombreux.

Les manifestations cutanées aux médicaments restent donc un chapitre difficile de l’allergologie.

Les accoutumances médicamenteuses.

P.Demoly.

L’allergie médicamenteuse est de plus en plus fréquente. Il n’existe pas de possibilité de désensibilisation pour les médicaments. Par contre, chez un sujet allergique pour lequel il faut absolument réintroduire un médicament avec lequel il a déjà réagit, il est possible de faire une accoutumance médicamenteuse.

– Introduction :

Avant d’envisager une accoutumance à un médicament pour un patient il faut impérativement respecter les règles suivantes :

• il faut avoir démontré si possible que le mécanisme de l’effet indésirable est de nature allergique
• il faut être dans une impasse thérapeutique
• il ne faut pas de contre indication : pas d’atteinte d’organe (pneumopathie interstitielle, hépatite, insuffisance rénale sévère), pas de vascularite évolutive, pas d’antécédent de Lyell.
• il faut être à distance de l’épisode initial si cela est possible, le patient doit être volontaire et informé en particulier de la possibilité d’une réaction retardée
• il ne faut pas introduire un nouveau médicament en plus de celui testé avant au moins 6 semaines
• enfin, il faut une surveillance très étroite en milieu hospitalier.

– Les différentes situations cliniques :

– Médicaments et patients VIH :

On sait qu’il existe chez ces patients une fréquence accrue des allergies médicamenteuses mais également des toxidermies en particulier des Lyell. C’est donc pour ces patients qui nécessitent des traitements quotidiens que se posent le plus souvent les problèmes d’accoutumance.

Les effets indésirables du trimethoprime on fait l’objet de nombreuses publications : il semble que les réactions soient secondaires à la production d’un métabolite dont la dégradation est diminuée chez le sujet VIH en raison d’une diminution du système de détoxication par le glutathion.

Les protocoles de réintroduction du trimethoprime, faible ou fort, sont nombreux, d’une durée de 24 h à 10 jours.

L’efficacité est de 72% de réintroduction possible chez les patients ayant fait un accident initial.

Le mécanisme d’action de cette accoutumance reste indéterminé : déviation immunologique ? Épuisement du stock cellulaire des médiateurs ? Saturation enzymatique des différents métabolismes ?

Des protocoles existent également dans la littérature pour les molécules suivantes :

• zidovudine : JACI 1993, Duque
• lamivudine : JACI 1997, Lauter
• melfinavir : JACI 1998, Demoly
• mevirapine : JACI 1999, Demoly
• efavirens RFAIC 2002, Messaad

– Accoutumance aux bétalactamines :

Les indications sont exceptionnelles en raison du grand nombre de molécules antibiotiques disponibles permettant des solutions thérapeutiques alternatives.

Protocoles disponibles :

• peni G : J Pediatr 1984, Moss et in Pharmacia 2001, Vervloet, Pradal.

– Accoutumance à d’autres médicaments :

• ciprofloxacine : JACI 1995, Lantiner et Allergy 1997, Bircher
• Antituberculeux :
• Isoniazide : Chest 1990, Holland
• Rifampoicine : Chest 1990, Holland
• Ethambutol : AJRCCM 1994, Matz
• Aspirine :
  • en cas de manifestation cutanée : BMJ 19984, Assad et JACI 2000, Wong
  • en cas d’asthme : AJRCCM 1995, Nasser ; JACI 1996, Stevenson ;

Autres médicaments : vaccin, la liste s’allonge chaque semaine.

Cet exposé a permis de façon très claire de faire le point sur les protocoles disponibles concernant les accoutumances aux médicaments.

Ces protocoles ne doivent être utilisés qu’avec beaucoup de prudence lorsqu’il n’y a pas d’alternative thérapeutique possible.

Mais il est utile pour les allergologues de les connaître afin d’aider leurs collègues infectiologues pour la prise en charge de patients ayant souvent une infection grave.

Allergie aux produits de contraste iodés à expression retardée.

G. Kanny

Les accidents immédiats aux produits iodés sont connus, par contre les accidents retardés n’ont encore jamais été bien explorés.

Cette communication novatrice et très clinique apporte des informations essentielles à la connaissance de nouveau syndrome.

Ces réactions retardées surviennent entre 1h et 1 semaine après l’injection d’iode.

Les facteurs de risque sont les suivants :

• antécédents de réactions aux produits de contraste iodés
• traitement par IL2 recombinant
• prise de bétabloquant

L’étude clinique se fait par IDR et par patch test :

• IDR : prick-test puis IDR 10-3, jusqu’à pur
• patch : lecture à 15 mn, 24h, et 48h
• Sans oublier de faire une exploration des éventuels autres médicaments utilisés ou prescrit de façon concomitante à l’examen iodé.

Expérience du service d’allergologie de Nancy :

A partir de 12 patients (13 réactions) explorés d’une façon très exhaustive, il est possible d’identifier les tableaux cliniques suivants :

• la réaction est immédiate ou survient à 48h
• les manifestations durent entre 2h à 3 semaines
• toutes les lésions cutanées peuvent se voir : rash maculopapuleux, hypersensibilité, maculopapuleux et fièvre, urticaire avec perte de connaissance, angio-œdème.

Les facteurs de risque suivants ont été identifiés ;

• utilisation itérative de produits de contraste iodés
• bétabloquant
• allergie médicamenteuse associée retardée de chez 6 patients.

Le diagnostic a été porté :

• par les IDR : n=3
• par patch-test : n=4
• par l’association IDR et Patch : n=3
• et enfin par prick, patch et IDR : n=3

Les réactions croisées aux divers produits de contraste sont fréquentes : 9 poly sensibilisations, et seulement 3 mono sensibilisations.

Histologie :
Il existe le plus souvent un infiltrat riche en cellules T avec spongiose chez 5 patients. Les cellules T sont de type CD4+.

Conclusion :
Il y aune très grande variabilité des tableaux cliniques, avec une nette prédominance féminine, une grande fréquence du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse et souvent des facteurs de risques.

Les problèmes :

• les valeurs prédictives des tests cutanés aux produits de contraste iodés ne sont pas encore connues
• les allergies multiples sont fréquentes : une réactivité croisée entre les différents produits de contraste s’observe chez 75% des patients, avec souvent une autre allergie médicamenteuse associée.
• il est possible dans des cas sévères de proposer un traitement immunosuppresseur pendant une semaine afin de pouvoir administrer lorsque cela est indispensable un produit de contraste iodé.

Cette équipe est toujours novatrice, et a eu le mérite d’essayer d’y voir plus clair dans des situations cliniques que nous avons tous rencontrées dans notre pratique quotidienne.

Nous invitons nos lecteurs à se rapporter aux travaux publiés de G. Kanny pour tous les détails concernant la pratique des tests cutanés aux produits de contraste iodés.