AAAAI 2007 : San Diego - Congrès du Dr Cyril Hoarau.

mercredi 28 février 2007 par Dr Cyril HOARAU3894 visites

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AAAAI 2007 : San Diego - Congrès du Dr Cyril Hoarau.

AAAAI 2007 : San Diego - Congrès du Dr Cyril Hoarau.

mercredi 28 février 2007, par Dr Cyril HOARAU

La théorie hygiéniste et les différents moyens d’influencer la survenue d’allergie en agissant sur le contact avec les agents microbiens a été le sujet choisi par le Dr Hoarau. Ensuite, 2 études portant sur les probiotiques et des communications sur l’immunophatologie de l’asthme ; voies alternatives de l’immunothérapie spécifique.

Effets protecteurs liés aux infections et à l’exposition aux bactéries sur les maladies allergiques.

Au cours de cette session, les orateurs ont présenté les données de la littérature sur l’impact des infections et de l’exposition aux bactéries sur le développement des maladies allergiques.

- Samuel J. Arbes (Oral Bacteria and Allergic diseases) a présenté un exposé spécifiquement sur la flore bactérienne buccale et le développement des maladies allergiques.

Partant de la théorie hygiéniste, son équipe et d’autres ont pu mettre en évidence de façon significative une association inverse entre la présence de gingivite chronique et les maladies allergiques.

La présence de certains germes (A. actinomyces, P gingivales,....) pourrait être responsable d’une inflammation locale et systémique qui s’opposerait au développement de l’allergie.

- Mairi C. Noverr (Relationship Between Microbial Exposures and Allergic Diseases : Evidence from Animal Models) a présenté un exposé sur le même sujet mais en l’illustrant uniquement à partir de modèles animaux expérimentaux.

Mairi C a commencé sa présentation en rappelant qu’il existe actuellement plusieurs hypothèses pour expliquer l’augmentation récente des maladies allergiques.

La 1ère correspond à la théorie hygiéniste où la réduction des infections « sauvages » chez l’enfant pourrait conduire chez certains individus à la maladie allergique.

La seconde repose sur le concept d’absence de développement de population régulatrice définissant la théorie « régulatrice » en rapport à une stimulation antigénique insuffisante.

La troisième correspond à la modification de la flore digestive notamment par l’utilisation précoce d’antibiotiques chez les nouveau-nés et les nourrissons.

Les antigènes bactériens interviendraient dans ces hypothèses comme régulateurs des réponses allergiques en interagissant avec les Toll récepteurs.

Ces récepteurs induisent généralement des réponses pro-inflammatoires (activation de la voie NFkb). Mais ces mêmes récepteurs pourraient également induire des réponses anti-allergiques par le recrutement de molécules complexes (Nod ; TOLIP, IRAKM, SOCS, PI3K, etc...) inhibitrices de la voie classique (IRAK/TRAF6/NFkb).

A partir d’un modèle d’allergie alimentaire à l’arachide chez la souris, il a pu être démontrer que les souris sensibilisées et invalidées pour le récepteur TLR4 (KO IL4-/-) avait une anaphylaxie contrairement aux souris sauvage.

Un traitement antibiotique des souris sauvages avait le même effet.

Conclusion : les bactéries induisent via les Toll récepteurs (dans ce cas le LPS via TLR4) un message anti-allergique. Dans un modèle d’asthme chez la souris, le rôle antiallergique de TLR4 a également été rapporté (Hollingsworth J Immunol 2006).

Les helminthes sont connues pour être responsables d’une réponse T de type Th2. Pourtant, les allergies sont moins fréquentes avec les infestations à helminthes. Ceci pourrait être en rapport avec la présence de cellules régulatrice générées par les helminthes.

A partir d’un modèle expérimental utilisant des helminthes, il a pu être démontré que la protection contre l’allergie est liée à la production d’IL10 induite par l’exposition aux parasites.

Par ailleurs, cette protection est liée à la présence de cellules CD25+ qui caractérisent les cellules régulatrices (expérience de transfert de cellules CD25+).

En conclusion, les helminthes induisent dans ces modèles une réponse Th2 mais surtout induisent des populations régulatrices CD25+ capables d’inhiber une réponse allergique.

Pour le mycoplasme, comme pour le VRS, les modèles expérimentaux ont pu mettre en évidence un rôle antiallergique de l’infection, mais seulement si l’infection à lieu avant la sensibilisation.

Car si l’infection intervient après la sensibilisation, l’allergie n’est pas réduite mais plutôt aggravée, ce qui peut expliquer les résultats contradictoires de la littérature sur le sujet.

Des résultats similaires avec des modèles animaux ont été obtenus avec les cryptocoques (Peebles 2001) et surtout avec les candida (Goldman 2006, Yamaguchi 2006).

En conclusion, les nombreux modèles animaux qui nous ont été présentés confirment le rôle prépondérant des germes de notre environnement sur l’orientation des réponses immunes et conforte les théories « hygiéniste » ou « régulatrice » sur le développement des maladies allergiques.

- Dale T. Umetsu (Immunological Effetcs of infections and Microbial Exposures) a présenté un exposé sur les effets immunologiques des infections et de l’exposition aux bactéries.

Dale s’est avant tout intéressé à l’effet protecteur anti-allergique des infections au virus de l’hépatite A.

Ce virus pénètre les cellules de notre organisme par un récepteur appelé TIM-1. Ce récepteur TIM pour T cell Immunoglobuline domaine Mucine interviendrait dans la régulation des réponses Th2 et dans l’induction de cellules régulatrices.

Dans un modèle expérimental de souris allergiques à l’ovalbumine, il a pu être démontré que TIM-1 intervenait dans la régulation de l’hyperréactivité bronchique.

Il existe plusieurs TIM récepteur chez l’homme dont les gènes sont localisés sur le chromosome 5 (5q33.2) avec plusieurs polymorphismes décrits. TIM-1 serait exprimé plutôt sur les lymphocytes Th2 et TIM-3 sur les Th1. Ces récepteurs correspondent en fait à des molécules de co-stimulation. L’activation de TIM-1 aurait pour conséquence d’inhiber les lymphocytes Th2 et bloquerait l’apparition de l’allergie.

Il a pu ainsi être démontré dans un modèle d’asthme murin sensibilisé à l’ovalbumine que des anticorps anti-TIM-1 réduiraient l’effet anti-allergique en rapport à l’augmentation de IL4 et la réduction de INF et de l’IL10.

Par ailleurs, TIM est exprimé sur les cellules NKT ce qui pourrait expliquer une des voies majeures pour l’induction de population régulatrice.

- Sonia Michail (Probiotic and Others Therapeutic Stategies) a présenté un exposé sur les probiotiques.

Après avoir rappelé la définition des probiotiques, prébiotiques et symbiotiques, Sonia M a fait le tour de la littérature.

Elle a insisté sur le fait qu’il existe de nombreux organismes vivants qui répondent à la large définition des probiotiques (Lactobacilles, Bifidobactéries, Streptocoques, Entérocoques, Saccharomyces, ....).

Il existe ainsi de nombreuses publications (Viljanen 2005, Kalliomaki Lancet 2001 et 2003, JACI 2007, Moro Arch Ped Disease 2006, etc...) qui rapportent un effet positif sur la réduction de l’eczéma de façon significative au cours d’étude contre placebo et en double aveugle, aussi bien avec des probiotiques qu’avec des pré ou symbiotiques.

Mais il semble que les effets positifs observés pour l’eczéma ne soient pas retrouvés pour l’asthme ou la rhinite allergique.

Par ailleurs, de récentes publications (Taylor JACI 2007) contredisent les effets positifs des probiotiques sur l’eczéma avec notamment des effets différents dans le temps (positif à 2 mois mais pas à 6 !) ou pire en augmentant les sensibilisations chez les enfants traités.

Sonia M conclue qu’il est donc nécessaire de poursuivre les investigations par de nouvelles études cliniques pour déterminer les raisons des différences sur l’effet des probiotiques in Vivo.

A mon sens et avant de poursuivre les études in vivo chez l’enfant, il est nécessaire de développer les études in vitro de façon à caractériser davantage les effets des différentes souches utilisées.

En effet, les études qui sont rapportées utilisent des bactéries différentes (Bifidobactéries ou lactobacilles) avec des souches très spécifiques.

Ces souches ont une action très variable sur le système immunitaire (Christiensen 2005, Hoarau 2006) en terme de capacité à induire des cytokines anti-allergiques comme IL10 ou pro-inflammatoires comme INFg.

De ce fait, les études sont difficiles à comparer tant que les effets in vitro des souches utilisées ne seront pas caractérisés.

D’autres paramètres sont également à prendre en compte dans les études in vivo actuelles comme le type de protocole utilisé pour le traitement par probiotique : la posologie , la supplémentation de la mère pendant et après la grossesse, l’association à l’allaitement maternel etc.

Il reste donc encore beaucoup de travail avant de prescrire certaines souches de bactéries probiotiques.

Probiotiques : est-il temps de les utiliser ?

Au cours de cette session, John Bienenstock de l’institue Hamulton au Canada a fait une revue de la littérature sur les probiotiques.

Les probiotiques se définissent comme des bactéries présentes au niveau du tube digestif et qui de par leur présence apporte un bénéfice à l’hôte qui les accueille.

Certaines études ont rapporté que les enfants qui développent une maladie allergique ont une flore digestive anormale (pauvre en Bifides et lactobacilles ; présence de Clostridium..). Ceci suggère que la flore digestive pourrait intervenir dans la physiopathologie de l’allergie.

Il existe différents microorganismes qui sont utilisés comme probiotiques : Lactobacillus, Bifidobacterium, E. coli, Saccharomyces, ... parfois en association.

Les effets bénéfiques rapportés pour l’hôte sont variables mais nombreux : diarrhée, pouchitis, infection urogénitale, infection à clostridia et dermatite atopoique.....

Les effets rapportés sur le système immunitaire sont également nombreux : activation des polynucléaires neutrophiles, lymphocytes T, NK, induction d’IgA, inhibition de la production IL12 INFg, augmentation de IL10, induction de cellules régulatrices.

Des études sur les cellules dendritiques ont mis en évidence des effets différents sur la production d’IL12 ou IL10 selon les souches utilisées (Christensen J Immunol 2002). Les probiotiques pourraient également avoir une action sur la barrière intestinale (action au niveau de la perméabilité intestinale, réduction des translocations bactériennes, activation des cellules épithéliales,...).

Au niveau des études cliniques, il existe de nombreuses études qui rapportent des effets sur la dermatite atopique mais les effets ne sont pas toujours retrouvés dans le temps pour la même cohorte.

Comme pour l’exposé du Dr Sonia Michail , John Bienenstock insiste sur l’importance du type de souche utilisée (B. infantis et L. salivarius) ou de la posologie et de la très bonne tolérance des probiotiques (pas d’augmentation des septicémies à probiotiques en comparaison à leur très grande utilisation dans les pays scandinaves).

Certains auteurs ont utilisé des bactéries tuées avec des résultats similaires avec les bactéries vivantes.

En conclusion, John Bienenstock rapporte des effets positifs évidents sur certaines pathologies comme les diarrhées du voyageur, les colons irritables, les pouchitis. Mais les résultats sur la dermatite atopique restent contradictoires et nécessitent de poursuivre les études clinques.

Les constats de John Bienenstock sont relativement superposables à ceux de S Michail), mais il ne pouvait pas en être autrement !

John Bienenstock a cependant insisté davantage sur l’importance du type de souche utilisé et de leur posologie ce qui peut expliquer les différences observées dans les études cliniques actuelles notamment sur la dermatite atopique.


Immunophathologie de l’asthme

Rôle des cellules CD-1 NKT réduites dans l’inflammation des voies aériennes et l’asthme. Omid Akbari

L’auteur de cette présentation s’est intéressé au rôle des cellules NKT dans la physiopathologie de l’asthme.

Les cellules NKT sont des cellules lymphocytaires qui expriment des marqueurs phénotypiques de cellules T (TCR) mais également NK.

Elles peuvent reconnaître des structures de type glycoprotéines présentées par le CD-1 des cellules présentatrices d’antigènes.

Dans des modèles de souris asthmatiques sensibilisées à l’ovalbumine, les souris KO pour le CD-1 (KO CD-1-/-) n’ont pas d’hyperréactivité bronchique au test à la métacholine.

Chez les souris déplétées en cellules NKT, il n’est pas observé d’hyperréactivité bronchique. Par ailleurs, dans ces mêmes modèles, seules les souris KO pour IL4 ou IL13 ont vu disparaître leur hyperréactivité bronchique suggérant que les cellules NKT pourraient produire ces cytokines connues pour induire des réponses allergiques.

Chez des sujets asthmatiques, des études préliminaires in vivo du lavage broncho-alvéolaire ont permis de mettre en évidence que 50 à 80% des cellules CD3+ correspondaient à des cellules NKT. De plus ces cellules ne produiraient pas d’INFg ce qui leur confèrent une orientation plutôt de type Th2.

Il semble que les cellules NKT puissent être bloquées par du DDPE dans des modèles expérimentaux murins. Ceci donne donc une voie de recherche intéressante pour envisager un traitement ciblant spécifiquement les cellules NKT qui ont un rôle majeur dans thérapeutique

Effets des IgE sur les mastocytes indépendant de la présence de l’antigène. : Hans C. Oettgen

Les patients allergiques produisent des quantités variables d’IgE.

La fixation de l’allergène spécifique sur le fragment Fab conduit à la libération de nombreux médiateurs responsables des symptômes d’hypersensibilité. Les anti-corps anti-IgE permettent de réduire les symptômes d’allergie chez les patients sensibilisés symptomatiques.

Par ailleurs, les IgE peuvent activer les mastocytes sans que l’antigène soit présent. Elles interviendraient par ce mécanisme dans la régulation du phénotype et de fonctionnalité des mastocytes.

Les récepteurs des immunoglobulines comme le CD23 (= récepteur de faible affinité pour les IgE) ou le FcεRI (= récepteur de haute affinité pour les IgE) sont régulés par les IgE.

Chez des souris KO pour les IgE, on observe une réduction de l’expression du CD23 ou du FcεRI mais pas avec les souris KO pour les IgG.

L’augmentation des récepteurs est parallèle aux taux IgE circulants.

De même, les traitements anti-IgE réduisent l’expression de ces récepteurs.

Les mécanismes de régulation impliqués ne semblent pas être transcriptionnels mais plutôt post-transcriptionnels (réduction de l’internalisation ou de la dégradation,...).

Les IgE ont également un effet sur la survie, la prolifération mais également sur la production de cytokines. L’IgE interviendrait également dans la production IL3 autocrine qui permettrait aux mastocytes de proliférer. Cette activation indépendante de l’antigène reste obscure : elle pourrait être en rapport avec la présence d’auto-antigène.

Dans un modèle murin in vivo d’eczéma de contact à l’oxazolone, les IgE amplifient la réponse allergique retardée mais indépendamment de la présence du ligand des IgE.

Les mastocytes activés par la fixation des IgE sur leurs récepteurs (mais non pontés par leur allergènes) produisent des cytokines comme le TNFa, IL6, IL1 ou le MCP1 qui peuvent alors agir sur les cellules dendritiques et amplifier l’orientation allergique induite par l’oxazolone. En induisant cette production de cytokines par les mastocytes, les IgE ont donc amplifié l’allergie de contact à l’oxazolonze.

La démonstration de l’effet des IgE sur l’activation des mastocytes (sans que le fragment Fab soit engagé par son allergène spécifique) est en fait capitale : elle pourrait tout simplement expliquer la fréquence importante des multisensibilisations chez les patients présentant des taux IgE élevés.


Voies alternatives de l’immunothérapie spécifique
Moises A. Calderon. San Diego. États-Unis.

L’immunothérapie spécifique par voie injectable sous-cutanée (ITSC) est connue depuis le début du XXème siècle et est largement documentée tant sur le plan de la tolérance que de l’efficacité.

Ensuite, d’autres voies ont été essayées, plus ou moins originales, qui n’ont pas convaincu, il s’agit des voies orale, nasale et bronchique.

En 1986, la première publication concernant l’immunothérapie par voie sublinguale (ITSL) a été publiée. En 1998, l’OMS déclarait l’ITSL comme une voie valable de substitution de l’ITSC.

Depuis l’ITSL a fait l’objet de nombreuses publications, 104 articles, 64 études dont 39 en double aveugle contre placebo ; 72% concernent l’allergie saisonnière et 28% l’allergie perannuelle.

Toutefois, parmi ces publications on constate une disparité dans différents domaines :

  • les doses d’allergènes peuvent être très différentes d’une étude à l’autre,
  • il peut s’agir de gouttes ou de comprimés,
  • les gouttes peuvent être avalées ou recrachées,
  • les doses sont 10 à 500 fois plus importantes que dans l’ITSC,
  • la fréquence peut être variable, quotidienne ou hebdomadaire,
  • la durée de 2 mois à 5 ans.

Une méta-analyse a permis de montrer une efficacité dans la rhinite et l’asthme.

Plus récemment, une grande étude multicentrique internationale conduite par Dahl, concernant un comprimé d’extrait de phléole (GRAZAX), la posologie étant d’un comprimé par jour, objective une amélioration significative vérifiée par questionnaire et score symptomatique.

Pour ce qui concerne de la sécurité de l’ITSL, il a été rapporté que les effets secondaires sont rares et le plus souvent bénins se limitant à quelques réactions au niveau buccal.

On a pu établir que ces réactions locales représentent 0,68 incident pour 1000 doses. Il y a peu de réactions systémiques, pas d’asthme chez l’asthmatique, pas de réaction fatale.

Comme pour la voie injectable, la voie sublinguale permet la réduction du risque de développer ultérieurement un asthme et la réduction du risque de néo-sensibilisation.

A long terme, il semble que l’efficacité s’accroît d’année en année. Cela a été montré récemment pour le GRAZAX en 2005 et 2006.

Enfin, la réponse immunologique lors de l’ITSL est comparable à celle obtenue par la voie injectable :

  • augmentation des IgG4 bloquantes spécifiques,
  • diminution des IgE spécifiques sériques,
  • induction des cellules T régulatrices via l’IL-10....

En commentaire, à noter que l’étude GRAZAX se réfère, pour l’efficacité, à un pourcentage du score du placebo.

Par ailleurs, elle rapporte une nette accentuation de l’efficacité à la deuxième saison pollinique sans pourtant préciser l’impact de la variabilité de la saison pollinique.

A noter, que l’orateur n’a pas signalé la toute récente publication rapportant le premier accident anaphylactique lors de l’administration d’une ITSL polyallergénique aux États-Unis.


Les agonistes des TLR9 : une nouvelle aire dans la modulation de l’allergie : Anjuli S Nayak, Peter S. Creticos.

La conjugaison d’une séquence d’ADN à un allergène spécifique a permis d’envisager une nouvelle approche de l’immunothérapie spécifique de l’antigène.

ISS (pour ImmunoStimulatory DNA Sequences) correspond à des séquences CG non méthylées qui imite la réponse immunitaire inné pour ADN bactérien.

Les ISS agissent particulièrement sur la présentation de l’antigène au niveau des cellules dendritiques en augmentant l’endocytose, la maturation, la production de cytokines proinflammatoires, en stimulant la voie Th1 et inhibant la voie Th2. Les ISS sont reconnus par les TRL9 qui sont exprimés sur les cellules dendritiques.

Après avoir réalisé des études expérimentales chez l’animal, les orateurs ont présenté les résultats de leurs premières études cliniques chez l’homme avec des ISS conjuguées aux pollens d’ambroisie.

La première étude a été réalisée en double aveugle contre placebo chez 25 patients présentant une rhinite allergique au pollen d’ambroisie en utilisant un ISS conjugué à Amb1.

Les patients ont été traités avec 1 injection par semaine pendant 6 semaines avant la saison pollinique et suivis pendant 2 saisons suivantes.

Résultats :

  • les patients traités par ISS-Amb1 ont moins de symptômes et une meilleure qualité de vie que le groupe placebo de façon significative.

En conclusion cette étude pilote met en évidence un effet bénéfique à long terme après seulement 6 semaines de traitement avec une ISS-Amb1.

Une 2ème étude chez l’adulte utilisant également un ISS conjugué à l’ambroisie (TOLAMB pour TOL= TLR et AMB pour Amb1) a été réalisée sur 462 patients présentant une rhinite allergique.

L’étude a été réalisée en double aveugle contre placebo avec 6 injections hebdomadaires avant la saison pollinique.

Résultat :

  • les patients traités par TOLAMB ont moins de symptômes et consomment moins de corticostéroïdes pendant la saison pollinique.
  • Avec un effet qui se poursuit au delà de la 2ème saison.

La tolérance a été bonne dans les 2 études.

De nouvelles études sont actuellement en cours sur un nombre de sujets plus important.

Cette nouvelle approche de l’immunothérapie combinée à des agonistes des récepteurs Toll est intéressante car elle permet de booster les réponses immunitaires.

L’objectif est d’améliorer les réponses antiallergiques de l’immunothérapie sans augmenter les effets secondaires.

D’autres combinaisons sont en cours d’étude notamment pour le TLR4.


Facteur de transcription intervenant dans la différentiation Th2, l’inflammation des voies aériennes supérieure et l’hypo-réactivité bronchique : William E. Paul

Les cellules lymphocytaires T naïves ont la possibilité,selon les informations qu’elles reçoivent par les cellules présentatrices d’antigènes,de se différencier vers différentes voies notamment Th1 ou Th2.

La différentiation Th2 est générée par l’induction de nombreux facteurs de transcription.

Après engagement du TCR, il se produit une activation du facteur de transcription GATA3 qui va permettre la transcription d’IL4. Mais IL4 peut par ailleurs activer ATA3.

En parallèle, l’engagement du TCR a permis également la production IL2 autocrine qui a pour conséquence l’activation d’un autre facteur de transcription qui est STAT5. Ce dernier, comme GATA3, possède des sites de fixation sur le locus de l’IL4 et permet donc d’amplifier la production d’IL4. Cette augmentation de la production d’IL4 va alors conduire à l’activation de STAT6 qui est aussi un facteur de transcription qui possède des sites de fixation sur le locus de l’IL4 : il se produit alors une forte transcription IL4.

Gifi1 (Growth Factor Independant-1) est un facteur de transcription qui permet la prolifération des lymphocytes Th2 (et pas les Th2) indépendamment de l’IL2 et s’oppose à l’apoptose. Gifi1 est induit par l’engagement du TCR mais ne fixe pas sur le locus de l’IL4 mais il induit l’expansion des lymphocytes qui, du fait de la production importante d’IL4 par GATA3 et STAT5 et 6, sont devenus des lymphocytes Th2.

La présentation de W Paul parait tellement simple que l’on oublie à quel point tous ces mécanismes sont complexes.

Pourtant, si la démonstration est convaincante, il reste à comprendre quels sont les signaux complémentaire au TCR (autres que les cytokines locales !) qui induisent le recrutement de GATA3 plutôt que STAT1 ou T-bet (autre facteurs de transcription) qui conduisent vers la différentiation Th1.

Foxp3 facteur de transcription dans la régulation de l’asthme allergique  : Carsten Schmidt-Weber

Les cellules lymphocytaires T naïves ont la possibilité selon les informations qu’elles reçoivent par les cellules présentatrices d’antigènes de se différencier en lymphocytes Th1, Th2 mais également Th17 ou TReg.

Le facteur de transcription GATA3 est essentiel dans la différentiation Th2, le facteur T-bet pour la différentiation Th1, le facteur RORgt pour la différentiation Th17 et Foxp3 pour l’induction de population régulatrice.

Ces facteurs sont inductibles par IL4 pour GATA3, IL12 pour T-bet, IL6 et le TGFb pour RORgt et le TGFb pour Foxp3.

Le facteur de transcription Foxp3 est induit en 24 heures après l’engagement du TCR avec un maximum dans les 48 à 72h.

Le facteur de transcription NFAT également essentiel pour l’induction de Foxp3 (qui est réduit par la cyclosporine mais augmenté par les glucocorticoïdes).

Les lymphocytesTh2 inhibent l’induction de TReg via le facteur de transcription GATA3 qui inhibe l’induction de Foxp3 (negative feedback regulation).

Par ailleurs, les lymphocytes Th17 sont induits en présence de TGFb et IL6 ou IL1 qui permet l’induction d’un facteur de transcription RORC2. Ce facteur de transcription n’est cependant pas spécifique des Th17 mais est également induit dans des populations CD4+ régulatrices mais est par contre absent dans les lymphocytes Th1 ou Th2.

En conclusion : l’induction de TReg Foxp3+ requière donc le contrôle de signaux inflammatoires qui vont bloquer l’induction de Foxp3 (notamment GATA3 induit par les Th2 qui va interagir avec le promoteur de Foxp3) et les lymphocytes Th17 se différentient dans les mêmes conditions que les TReg mais nécessitent en plus la présence d’IL6 ou d’IL1.


Symposium : Nouvelles approches de l’immunothérapie spécifique de l’antigène.

Les orateurs de cette session ont fait le point sur les nouveautés concernant l’immunothérapie spécifique de l’antigène. Ils ont abordé les nouvelles molécules notamment les combinaisons allergènes et agonistes des récepteurs Toll, les nouvelles voies comme la voie sublinguale, la nouvelle présentation galénique (comprimé), les différents protocole sur les doses les fréquence des prises, la durée et enfin la possibilité dans d’utiliser immunothérapie et anti-IgE.

Adjuvants et allergènes modifiés : Barbara Bohle

L’immunothérapie spécifique de l’antigène induit la production d’anticorps bloquants et de populations régulatrices spécifiques. Elle permet de réduire les symptômes des patients allergiques et dans certains cas évite l’apparition de nouvelles sensibilisations. Cependant, l’immunothérapie n’est pas efficace chez tous les patients.

La théorie « hygiéniste » et « régulatrice » (voir Mairi C. Noverr) et la découverte des récepteurs Tolls a permis d’envisager une nouvelle approche de l’immunothérapie.

L’activation des TLR (Toll like recepteur), notamment de TLR4 ou TLR9, induit une différentiation de type Th1. L’activation de TLR2 peut induire en plus des populations régulatrices. L’idée est donc d’utiliser des agonistes des TLR associés aux allergènes pour booster les réponses antiallergiques de immunothérapie.

Plusieurs agonistes sont actuellement en cours d’étude.

Le MPL (Monophosphoryl lipid A = agoniste de TLR4), ODN (CpG-oligodexoynucleotides = agoniste de TLR9) ou encore le SbsC (Allergen-S-layer fusion protein = ligand de TLR2).

Le MPL est un dérivé non toxique du LPS issu de Salmonella minnesota R595 qui induit la production d’IL12 et d’IL10 par les macrophages de souris. Le MPL a été associé au pollen de graminées dans plusieurs études cliniques avec une bonne efficacité et une bonne tolérance (Drachenberg. Allergy 2005 ; Mothes Clin Exp Allergy 2003 ; Puggioni Allergy 2005).

L’ISS-ODN (ImmunnoStimulatorySequence-ODN) est une séquence d’ADN bactérien répétée (XXCGXXCGXXXCG) qui possède la capacité d’interagir directement avec les lymphocytes B, d’induire de l’IL12, IL18 ou de l’INFg et d’inhiber la production d’IgE in vitro. La conjugaison ISS-ODN avec l’allergène ambroisie (Amb1) a permis d’augmenter l’immunogénicité de l’allergène et de réduire son allergénicité. Amb1-ISS-ODN a été utilisé dans plusieurs études pilotes avec une bonne efficacité sans effets secondaires particuliers (Creticos N Engl J Med 2006).

Le SbsC est une protéine de surface d’une bactérie gram positive (Bacillus stearothermophilus). Elle induit une réponse Th1 en activant les TLR2 et TLR4. Par recombinaison moléculaire, il a été produit une protéine de fusion association SbsC et l’allergène Betv1. Cette technique de protéine de fusion a l’avantage de ne pas utiliser des produits chimiques potentiellement toxiques pour conjuguer l’allergène à l’agoniste des TLRs, d’avoir toujours le même ratio allergène/agoniste et finalement de standardiser plus facilement le produit final. Les études in vitro ont pu mettre en évidence une réduction de l’histamino-libération par la protéine de fusion comparativement à l’allergène seule (réduction de l’allergènicité), une production d’INFg, d’IL10, d’une inhibition de l’IL5 (réponse Th1 et T Reg) par rapport à l’allergène seul, et d’induire une maturation de cellules dendritiques qui possèdent la capacité de différentier des lymphocytes T naïfs vers une voie Th1 ou régulatrices (T Reg). Des études cliniques sont actuellement en cours.

La compréhension des mécanismes de l’immunothérapie spécifique et la découverte des Tolls récepteurs a permis d’envisager de nouvelles voies en associant allergènes et ligands de TLRs pour booster l’immunogénicité sans augmenter l’allergènicité de l’allergène.

Cependant, il apparaît nécessaire de poursuivre les études cliniques en comparant notamment ces nouvelles combinaisons avec une immunothérapie classique.