EAACI 2007 : Göteborg Suède. Le congrès du Dr Stéphane Guez.

mardi 19 juin 2007 par Dr Stéphane Guez1706 visites

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EAACI 2007 : Göteborg Suède. Le congrès du Dr Stéphane Guez.

EAACI 2007 : Göteborg Suède. Le congrès du Dr Stéphane Guez.

mardi 19 juin 2007, par Dr Stéphane Guez

Sommaire de l’article : Symposium passionnant sur la rhinite non allergique. Les jours suivants : Les 40 ans de la découverte de l’IGE ; Symposium sur l’urticaire chronique ; Perspectives futures dans le traitement de l’allergie et de l’asthme

Rhinite non allergique.

Un symposium a réuni la fine fleur de la rhinite non allergique avec des orateurs venant d’Europe et des Etats-Unis.

Comme de nombreuses données ont été reprises par les différents intervenants (Glenis Scadding (Angleterre), James Baraniuk (Etats-Unis), Claus Bachert (Belgique) et Wytske Fokkens (Pays Bas)) nous proposons une synthèse de ces différentes interventions d’autant que les conclusions sont quasiment les mêmes pour tous.

- Classification de la rhinite :

Reprenant largement les propositions des conférences de consensus de la rhinite éditées par l’EAACI, la première conférencière a rappelé la définition de la rhinite chronique :

  • deux symptômes parmi
    • écoulement nasal,
    • éternuement et/ou prurit nasal
    • obstruction,
  • pendant plus d’une heure et pendant plus de deux semaines.

A coté de l’allergie les causes peuvent être : infectieuses, professionnelles (allergiques ou non), médicamenteuses, autres (allergies alimentaires etc.) et enfin idiopathiques. Le diagnostic différentiel est : cause mécanique et/ou anatomique, polype, tumeur, granulomes, affections neuro-ciliaires.

- La rhinite non allergique est un syndrome très hétérogène :

Il s’agit d’un diagnostic d’élimination, c’est-à-dire que cela ressemble cliniquement à une rhinite mais avec tests cutanés négatifs et IgEs négatives.

Les problèmes soulevés sont donc immédiats :

  • le bilan peut être négatif parce qu’on n’a pas su reconnaître les allergènes en particulier un allergène professionnel par exemple.
  • le second problème est représenté par une entité décrite de façon récente : l’allergie purement nasale avec production locale d’IgE spécifiques.
    • Si les tests allergologiques classiques périphériques sont négatifs, un test local de provocation est positif de même que la recherche d’IgE spécifiques locales.
    • Cela pourrait expliquer par exemple une excellente réponse à un traitement anti-allergique classique avec pourtant échec du bilan allergologique standard.

- La rhinite infectieuse :

La classification de la rhinite fait une part étiologique aux causes infectieuses en particulier virales, bactériennes et fongiques. Mais cette distinction n’est pas si simple car il existe des relations étroites entre infection et allergie. Ainsi, 1/3 des rhinites virales sont secondaires aux rhinovirus avec une interaction des récepteurs ICAM-1 qui sont augmentés par le terrain atopique.

D’autre part l’infection induit une inflammation secondaire qui ensuite favorise à nouveau l’infection avec création d’un véritable cercle vicieux expliquant une véritable chronicité d’origine réellement infectieuse.

Par ailleurs il ne faut pas négliger d’authentiques déficits des défenses immunitaires qui peuvent se révéler par des rhinites infectieuses récidivantes.

- La rhinite médicamenteuse :

De très nombreux médicaments vont avoir un impact sur la muqueuse nasale et induire une rhinite de type vasomotrice :

  • antihypertenseurs,
  • alpha agonistes,
  • oestrogènes,
  • chlorpromazine,
  • avec à part l’aspirine et les AINS.

Il ne faut pas non plus négliger les facteurs hormonaux : ménopause, hypothyroïdie etc.

- Rhinite autres :

Enfin il existe des causes alimentaires non allergiques : par un réflexe pour certains aliments acides ou piquants, par le bais des additifs ou des conservateurs, dont le mécanisme n’est pas connu.

- Le NARES pose des problèmes spécifiques :

Pour le Dr Claus Bachert, il règne une très grande confusion dans la littérature.
De nombreuses études portent sur des patients présentant un NARES avec cependant dans le détail une mauvaise classification des patients.

Ainsi, une étude citée parle de NARES avec des patients ayant moins de 5% d’éosinophiles dans les sécrétions nasales. Comme la définition du NARES est la présence de plus de 20% d’éosinophiles dans les sécrétions (avec absence d’allergie), ces patients n’auraient pas du être inclus !!

De même, si des patients répondent très bien à un traitement antiallergique classique c’est qu’il s’agit non d’une forme particulière de NARES mais de patients ayant une rhinite allergique avec allergie purement intra nasale.

Sur le plan clinique, le NARES se caractérise par l’anosmie qui n’est pas habituelle dans la rhinite allergique. Ces patients ont de plus un risque de développer une intolérance à l’aspirine, et de faire des polypes (ou des micro polypes plus difficiles à mettre en évidence).

Il ne faut donc pas mélanger rhinite non allergique à éosinophiles et rhinite idiopathique ou vasomotrice.

- Mécanisme neurogènique dans la rhinite :

Un exposé compliqué du Dr James Baraniuk a présenté l’état actuel de la recherche sur les mécanismes neurogènes dans la rhinite idiopathique.

Le modèle, représenté par un test de provocation avec du sérum salé hypertonique à différentes concentrations a permis de bien distinguer en réalité une réponse nasale induite non par un phénomène vasomoteur mais par le biais de neurotransmetteurs peptidiques et non peptidiques, comme la substance P.

Il existe une grande hétérogénéité des neurorécepteurs en particulier à la chaleur et à des produits chimiques, expliquant des actions similaires : froid et effet de la « menthe forte », chaud et capsaïcine etc.

Même si pour l’instant cela n’offre pas de perspective thérapeutique immédiate, on comprend mieux actuellement les mécanismes par lequel le nez répond aux agressions extérieures et l’intrication entre les phénomènes physiques (air chaud ou froid) et les produits chimiques (inhalés ou ingérés).

- Traitement de la rhinite idiopathique :

Le dernier exposé, du Dr Wytske Fokkens, a cherché à préciser les possibilités thérapeutiques de prise en charge des patients atteints de rhinite chronique idiopathique.

Les corticoïdes ne sont pas plus actifs que le placebo dans les études contrôlées.

Par contre un antihistaminique, l’azelastine, a fait preuve d’une bonne efficacité, peut-être par le biais d’une action sur la substance P qui est diminuée.

La désensibilisation à la capsaïcine est très utilisée par cette équipe, qui propose un protocole simplifié avec de très bons résultats qui se maintiennent dans le temps. Des molécules de remplacement de la capsaïcine devraient rendre cette désensibilisation plus agréable pour le patient (resiniferatoxine par exemple).

- Au total il apparaît donc :

  • que la classification de la rhinite est compliquée, et qu’il faudra peut être la modifier (classification selon la réponse clinique aux traitements ?)
  • que le diagnostic de non allergologique repose sur l’élimination d’une allergie : il faut être critique et vigilant
  • la rhinite avec éosinophiles est celle qui s’accompagne d’une éosinophilie de plus de 20% dans les sécrétions nasales, sinon il d’agit d’une rhinite non allergique et non à éosinophiles.
  • Dans ces rhinites idiopathiques ont peut subdiviser les patients en deux groupes :
    • Ceux qui ont une inflammation locale et qui vont répondre à l’azelastine et aux corticoïdes locaux
    • Et ceux qui n’ont pas d’inflammation et qui vont répondre :
      • soit à l’azelastine
      • soit la désensibilisation par la capsaïcine.

De nombreux progrès restent à faire dans le domaine de la rhinite non allergique, et tous les auteurs insistent sur l’importance de se mettre d’accord sur une classification claire et précise permettant d ‘obtenir des données épidémiologiques fiables et de réaliser des études correctes.


Les 40 ans de la découverte de l’IGE :

Cette session plénière a fait le point sur les données les plus récentes concernant l’IgE, et c’est SGO Johansson, le père de l’IgE qui a présenté cette session.

Dans son introduction, il a surtout insisté sur les autres chercheurs qui au même moment ont contribué à la découverte des réagines puis leurs identifications au sein des immunoglobulines puis leurs caractérisations : de nouvelles immunoglobulines, les IgE, avec une publication qui a fait date en 1968. Ainsi les noms de Ramirez et Ishizaka sont aussi importants que celui de Johansson.

Structure et fonction des IgE (B. Sutton) :

Une présentation très riche en images en 3 dimensions a permis de comprendre que la représentation classique des IgE sous forme d’un Y est fausse.

Les analyses cristallographiques actuelles montrent qu’en fait l’IgE à plutôt la forme d’une virgule, avec l’extrémité de fixation de l’antigène qui serait le point (avec en réalité une forme de cupule) et le trait arrondi qui représenterait le site de fixation sur le récepteur membranaire.

Ainsi on comprend mieux comment les domaines constants sont en contact avec les récepteurs. Il y a ensuite un réarrangement moléculaire et la fixation initiale par le domaine constant 3 qui est labile se fait par le domaine C2 qui donne une liaison de plus forte affinité tout en restant malgré tout souple et flexible. Les chaînes lourdes en réalité ne sont pas parallèles mais se chevauchent en se croisant.

Ces données ouvrent donc une voie de recherche nouvelle : plutôt que de chercher à lutter par compétition contre l‘affinité des IgE sur leurs récepteurs spécifiques, il serait possible de modifier la flexibilité des IgE et/ou de bloquer le domaine de fixation C2 ou C3.

Mais il reste encore beaucoup d’inconnues : la structure complète de l’IgE n’est pas connue, on ne connaît pas la nature exacte de l’activation du FcRE1, le site de reconnaissance de l’AG, le rôle des IgE monomériques.

Mais déjà, la mise au point de l’omazilumab montre à quel point ces recherches sur la structure des IgE sont importantes.

IgE et activation cellulaire (D. Metcalfe) :

Cet exposé était à la fois très didactique et très intéressant permettant de comprendre la notion d’hyperréactivité mastocytaire et d’avoir une explication claire sur la physiopathologie de la mastocytose et de l’anaphylaxie idiopathique.

Lorsque l’IgE active le mastocyte, il y a production de signaux qui d’une part vont activer la dégranulation et d’autre part vont augmenter la transcription et donc la production de cytokines. Parallèlement, il y a activation de la voie de production des leucotriènes.

Il y a ensuite un phénomène d’amplification par activation de contiguïté sous la membrane cellulaire des protéines G, du KIT etc.

Pour la première fois la notion d’hyper réactivité mastocytaire apparaît comme un concept réel qui serait lié à des mutations sur les protéines intracellulaires responsables des phénomènes d’amplification du signal membranaire. Ainsi, ponctuellement, il a été décrit des mutations du C-Kit dans la mastocytose et dans l’anaphylaxie idiopathique. De même des mutations du CD25 on été décrites.

Pour l’auteur on peut simplifier le mécanisme d’activation mastocytaire de la façon suivante : il y a les récepteurs de membranes, puis action sur le signalosome (entité qui regroupe toutes les cascades enzymatiques etc. qui sont activées par la fixation des IgE sur les récepteurs) et le signalosome contrôle ensuite la libération des médiateurs et la prolifération cellulaire. Des mutations des protéines qui contrôlent l’amplification vont augmenter l’activité du signalosome avec prolifération des mastocytes et activation de ceux-ci dans la mastocytose systémique par exemple.

Aspects cliniques des IgE (T. Casale) :

L’orateur a surtout montré à quel point la place exacte des IgE au sein du système immunologique est encore mal connue.

Ainsi, les points suivants méritent d’être rappelées :
- Des souris déficientes en IgE peuvent malgré tout développer une anaphylaxie et se défendre contre les parasites !!
- Les patients traités par omalizumab, anti-IgE peuvent développer une anaphylaxie !!
- Les déficits en IgE sont rares chez l’homme mais s’accompagnent d’infections récidivantes et d’une auto-immunité.

Inversement il y a de nombreuses situations cliniques avec une élévation des IgE mais sans pathologie allergique associée : parasitose, tabagisme, infections virales etc.

Enfin il y a des associations privilégiées entre IgE totales et asthme, HRB, dermatite atopique, sifflements persistants chez le nourrisson etc.

La production des IgE reste encore mal connue :
- Plusieurs études ont prouvé la possibilité d’une production locale d’IgE indépendamment du taux circulant, avec des tests cutanés négatifs : allergie locale nasale ou digestive (cette dernière prouvée par exemple par la réalisation de prick tests in vivo de la muqueuse colique lors d’une coloscopie avec une réaction classique sous forme d’une papule et d’un érythème).
- Il y aurait donc d’authentiques allergies avec tests cutanés et RAST négatifs.

Les effets bénéfiques des IgE sont observées dans le fonctionnement global de la surveillance immunitaire : protection anti-parasitaire, élimination des allergènes, présentations des antigènes, défense contre l’auto-immunité.

Sur le plan allergologique enfin :
- Les IgE augmentent la production et la durée de vie des mastocytes et la production des cytokines.
- Les anti-IgE agissent surtout en diminuant l’expression du récepteur membranaire FcRE1


Symposium sur l’urticaire chronique :

Beaucoup de monde pour cette session prouvant l’importance de cette pathologie dans tous les pays de monde, et le désarroi des nombreux allergologues présents face à l’absence d’étiologie et aux difficultés thérapeutiques.

Urticaire et angioedème par Marcus Maurer (Allemagne) :

L’auteur rappelle qu’il existe 12 formes cliniques d’urticaire et qu’il faut classer correctement les patients :

  • Urticaire spontanée : aigue et chronique
  • Urticaires physiques : froid, pression, chaleur, soleil, vibratoire, dermographisme
  • Autres : aquagénique, contact, cholinergique, à l’exercice.

- L’urticaire spontanée aigue est très fréquente et commune : 95% de rémission spontanée en moins de 6 semaines. (50% restera d’étiologie inconnue, 40% d’origine infectieuse.)

- L’urticaire chronique atteint moins de 1% des ces patients et pose par contre des problèmes diagnostiques et thérapeutiques majeurs. Le mastocyte est la cellule clé responsable de cette pathologie.

Il y a plusieurs mécanismes :

  • Auto réactivité : les tests aux sérum autologue sont réalisés en routine par cette équipe, permettant de prouver une origine auto-immune (soit anti-IgE soit anti-récepteur aux IgE)
  • Infection : la prise en charge d’une infection aura un effet positif sur l’urticaire pour la moitié des patients. Il faut savoir attendre parfois plusieurs semaines après le traitement antibiotique pour avoir une diminution ou une disparition de l’urticaire (infection à helicobacter pylori : 4 semaines).
  • Intolérance : quelle soit d’origine médicamenteuse, ou qu’il s’agisse d’une pseudo allergie alimentaire, il faut 15 jours à 3 semaines d’un régime d’éviction strict pour obtenir une disparition de l’urticaire.
  • Urticaire physiques : le dermographisme est le plus fréquent (plus de la moitié des urticaires physiques). Il ne faut pas le confondre avec l’urticaire à la pression (qui est profond et dure plusieurs heures). L’urticaire au froid peut être étudiée par de nouveaux appareils : on pose sur l’avant bras une plaque avec plusieurs points de contact dont chacun à une température précise permettant ainsi de faire le diagnostic mais aussi de déterminer à quelle température il n’y a plus de papule.

En conclusion,

  • l’auteur souligne l’intérêt de ne pas mélanger les différentes formes d’urticaire : l’urticaire chronique correspond uniquement à l’urticaire spontanée chronique idiopathique, l’urticaire aigue est un entité précise, et les autres formes d’urticaires pourraient simplement être appelées urticaires persistantes.

Urticaire auto-immune (Clive Grattan, Angleterre)

Cet exposé reprend en partie le précédent et précise seulement les divers mécanismes auto-immuns de l’urticaire. A part le test au sérum autologue, il n’y a pas de tests biologiques de routine pouvant aider au diagnostic.

Peut-être les études portant sur la mise en évidence du marqueur d’activation des basophiles, le CD63, permettront de développer des tests biologiques intéressants ?

Sur le plan clinique, l’urticaire auto-immune se différencie de l’urticaire chronique idiopathique par une symptomatologie plus sévère, une durée plus longue, une absence de réponse aux anti-H1 et une meilleure réponse aux traitements immunosuppresseurs.

Sur le plan thérapeutique, presque tout a été essayé avec souvent de bons résultats mais sur des séries de patients très faibles avec parfois seulement 1 ou 2 sujets.

Nouvelles stratégies thérapeutiques dans l’urticaire (Martina Kozel, Pays-Bas)

Cet exposé reprenait justement l’ensemble des traitements proposés dans les urticaires chroniques.

Le point intéressant est la proposition (2ème Consensus de Berlin en 2004 sur l’urticaire chronique) d’utiliser les anti-histaminiques à très fortes doses, puisque l’oratrice rappelle qu’il ne faut envisager une alternative thérapeutique aux anti-h1 que lorsque celui-ci ne fonctionne pas malgré une posologie 4 fois la dose habituelle. Le choix porte seulement sur les anti-histaminiques de 2ème génération.

En association, il est alors ajouté de la prednisolone à la dose de 40 à 50 mg/J. On peut rajouter le soir un anti-histaminique de 1ère génération pour faciliter le sommeil.

Les antileucotriènes ne sont proposées que pour les patients sensibles aux additifs alimentaires et aux salicylés.

En cas d’échec, on peut recourir aux immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, …
Ces traitements sont par ailleurs les plus efficaces sur certaines urticaires physiques : dermographisme, urticaire à la pression, au froid.

Cette équipe montre qu’il n’y a aucun effet indésirable sévère lié à ces fortes posologies d’anti-histaminiques, le choix devant malgré tout tenir compte de la fonction rénale. La fexofenadine et la loratadine sont autorisées chez la femme qui allaite.


Séance de travail sur les Perspectives futures dans le traitement de l’allergie et de l’asthme

Peter Barnes a fait le tour des possibilités thérapeutiques qui sont envisageables pour le traitement de l’asthme sévère qui résiste au traitement habituel : cela représente 1 à 5% des asthmatiques.

  • Il y a de nouveaux stéroïdes à l’étude.
  • Les anti-éosinophiles ont été décevants, en tout cas pour ce qui est de l’anti-Il5, mais les antagonistes des récepteurs CC3/CC2/CC4 semblent plus prometteurs de même que l’anti-Il13.
  • De nouveaux anti-inflammatoires ont été essayés mais malheureusement ils ont beaucoup d’effets indésirables (nausées, diarrhées, céphalées). : inhibiteur du PDE4, de l’IKK2, de la MAP kinase p38 …
  • Enfin des médicaments bloqueurs des mastocytes sont à l’étude : anti-c Kit, anti-IgE etc.

Mais pour l’orateur il n’y aura un de ces médicaments sur le marché que dans 15 ans !!

W Busse a présenté un nouveau béta²-agoniste de très longue durée d’action, l’Indacaterol. Cette molécule n’empêche pas l’action en cas d’urgence d’un béta2 courte durée d’action, une prise par jour est suffisante ce qui devrait améliorer l’observance thérapeutique.

Conclusion :
- Une séance qui laisse sur sa faim, car s’il y a beaucoup d’idées pour des traitements potentiels qu’il faudra attendre longtemps avant d’en voir la concrétisation sous la forme d’un traitement utilisable en routine.