Asthme : de l’impact clinique aux mécanismes

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes associée à une hyperréactivité bronchique. Il existe une interaction complexe entre gènes, environnements et inflammation.

L’augmentation de la prévalence de l’asthme semble se stabiliser voire même décroître dans certains pays. Il en est de même de la morbidité et de la mortalité liée à la maladie.

Les traitements dont nous disposons sont actuellement sûrs et efficaces, les guidelines précis pour obtenir le meilleur contrôle possible de la maladie.

Cependant, l’adhérence des patients au traitement reste faible, une certaine proportion de patients est toujours insuffisamment traitée et le coût socio-économique de la maladie, particulièrement de l’asthme sévère, demeure élevé.

Le problème principal reste cependant le déclin de la fonction respiratoire presque inéluctable chez les asthmatiques sévères lors des exacerbations, malgré un traitement optimal.

Le polymorphisme génétique en relation avec les exacerbations est peu connu. Celles-ci sont souvent déclenchées par une infection virale. Un déficit en Inf-γ, en Inf-λ, en cellules BAL pourrait être impliqué chez l’asthmatique. L’induction d’Inf-γ et d’Inf-λ survient par l’intermédiaire des TLR3 (Toll Like Receptor).

La conception de la maladie a considérablement évolué dans le temps. Le poumon n’est plus considéré isolément et l’importance du traitement d’une rhino-sinusite même asymptomatique a été soulignée dans les années passées. On va actuellement plus loin : l’asthme est une maladie inflammatoire systémique. Une HRB est fréquemment mise en évidence chez les patients ayant une dermatite atopique et lorsque les 2 pathologies co-existent, l’asthme est généralement plus sévère et plus difficile à contrôler.

Contrairement à ce que l’on pensait il n’y a pas si longtemps, l’inflammation asthmatique n’est pas seulement éosinophilique. C’est pourquoi le déclin de la fonction respiratoire n’est pas toujours prévenu par un traitement adapté. Il existe, entre autres, une infiltration mastocytaire du muscle lisse bronchique.

La surveillance du peak-flow ne permet pas de prévenir les exacerbations qui sont dues aux petites voies aériennes. L’inflammation se situe dans la couche interne pour les voies centrales alors qu’elle est externe pour les voies ariennes distales, ce qui explique la difficulté d’atteinte thérapeutique.

Il est temps de changer d’idées reçues sur l’asthme...

– P. O’Byrne (Canada) Impact clinique de l’asthme
– S. Johnston (UK) Gènes et environnement dans l’asthme
– L. Bjermer (Suède) Changeons d’idées reçues sur l’asthme

Dermatite atopique et facteurs externes

Des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes cellulaires de la dermatite atopique. Il existe une interaction entre facteurs génétiques et environnementaux. L’existence d’un déficit en filagrine dans certaines dermatites atopiques a été démontrée.

Une nouvelle cytokine, l’IL31 exprimée par les cellules Th2 pourrait être responsable de la sévérité du prurit. L’anaphylatoxine C3 (C3a) pourrait également jouer un rôle dans l’inflammation cutanée.

Enfin, une auto-immunité pourrait intervenir en particulier par l’intermédiaire d’une réaction croisée avec des Ag de Malassezia.

Par contre, le rôle de la sensibilisation dans l’eczéma de l’enfant reste incertain. Néanmoins, les enfants non sensibilisés aux pneumallergènes ont une évolution plus favorable que les enfants sensibilisés. L’évolution de l’eczéma vers l’asthme n’est pas si évidente, il existe une relation plus forte entre eczéma et psoriasis qu’entre eczéma et asthme...

L’hypersensibilité à Malassezia pourrait être un facteur déclenchant de la dermatite atopique. Cette levure lipophile est présente dans la flore cutanée normale. Il en existe 13 espèces différentes dont 8 chez l’homme.

Le traitement par kétoconazole améliore souvent l’eczéma mais est-ce du à l’activité anti-fungique ou anti-inflammatoire ?

Selon les études, IgE spécifiques, prick-tests cutanés (PTC) et atopy patch-tests (APT) sont présents chez 30 à 80% des patients. Il n’y a pas de corrélation entre le score des APT et les IgE spécifiques de Malassezia sympodialis mais entre IL4, IL5, cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) et score des APT.

Par ailleurs, la libération des antigènes de Malassezia sympodialis est favorisée par le ph plus élevé (6) de la peau dans la dermatite atopique.

Dix allergènes sont connus pour Malassezia sympodialis, dont Mala S 1 qui est un allergène majeur et Mala s 11 qui présente une homologie avec l’enzyme mitochondrial humain MASOD. Les cellules dendritiques des sujets sains font la différence entre Mala S 11 et MASOD, contrairement aux patients (rupture de tolérance ?).

Malassezia pourrait donc contribuer à la réaction inflammatoire de l’eczéma atopique et permettre la réactivité des cellules dendritiques et des cellules T et ainsi la production d’IgE.

Si le staphylocoque doré est bien connu comme facteur déclenchant la de la dermatite atopique, les toxines sécrétées par celui-ci (Staphylocoque Entérotoxine B : SEB ou superantigène) ont un rôle non négligeable. La plupart des patients ayant une dermatite atopique a des anticorps contre le SEB. Il existe un déficit de production de peptides anti-microbien (cathélicidines LL-37 et β défensines). L’exposition au SEB induit une sécrétion d’IL31 (responsable de prurit) in vitro. Il existe également un lien entre SEB, cellules présentatrices de l’antigène (APC) et inhibition des Treg.

– T. Werfel (Allemagne) Mécanismes moléculaires et cellulaires de la dermatite atopique
– T. Diepgen (Allemagne) Allergie de contact (type I et IV) dans la dermatite atopique
– A. Scheynius (Suède) Hypersensibilité à Malassezia
– H. Alenius (Finlande) Superantigènes

Nouvel étiquetage alimentaire européen : bénéfices et inconvénients (I Malmheden, Suède)

Depuis la directive européenne 203/89 EC du 10/11/03, l’étiquetage des allergènes potentiels d’un produit alimentaire manufacturé est obligatoire.

L’annexe IIIa répertorie les allergènes potentiels :

• gluten,
• crustacés,
• oeufs,
• poisson,
• arachide,
• soja,
• lait,
• noix (amandes, noisettes, noix, noix de cajou, noix de Pécan, noix du Brésil, pistache, noix de Macadamia et noix de Queensland),
• céleri,
• moutarde,
• sésame et
• sulfites ainsi que les produits dérivés de ces allergènes.

Fin 2006 (directive 2006/142/EC), ont été rajoutés

• lupin et
• mollusques (gastropodes, bivalves et céphalopodes).

Il manque probablement à cette liste les noyaux d’abricots qui sont fréquemment utilisés comme substitut des amandes ainsi que les pignons de pin.

La définition des produits dérivés est floue : l’huile doit-elle toujours être déclarée, de même le sirop de glucose réalisé à partir du blé doit-il être mentionné ?

L’Europe est la région du monde où la liste des allergènes à déclarer est la plus longue.

Se pose néanmoins plusieurs problèmes : que signifie : peut contenir…, présence de traces éventuelles de…, fabriqué dans le même atelier que…ou fabriqué avec le même équipement que...

La quantité d’aliments sous forme de trace peut varier pour un même produit d’un paquet à l’autre, ce qui ne met pas à l’abri le consommateur habituel d’une éventuelle réaction dans l’avenir.

Une allergie sévère a ainsi été décrite chez une enfant allergique à l’arachide. Elle consommait jusque-là des biscuits au chocolat étiquetés « peut contenir des traces d’arachide ». Or, une réaction sévère est survenue après avoir mangé 2 biscuits de la marque habituelle. Une analyse de leur composition a été effectuée et a mis en évidence une quantité importante d’arachide qui n’avait rien à voir avec de simples traces. Le même type d’accident est survenu avec du chocolat noir contenant une grande du lait (du chocolat au lait était fabriqué dans le même endroit). Une contamination importante était survenue accidentellement.

Une enquête a été menée en Suède sur l’étiquetage des produits. Sur 250 produits sélectionnés, 63% comportaient une mise en garde sur les noix, 23 sur l’arachide, 16% sur le lait et 9% sur le soja. 65% des biscuits étaient étiquetées avec des précautions, 32% des céréales et seulement 9% des chocolats ne comportaient pas de mise en garde… Le type de noix était rarement précisé, ce qui rend difficile la sélection du produit par l’allergique.

D’autres contaminants sont possibles comme le nickel libéré par l’usure de la machinerie industrielle.

Il faudrait pouvoir définir dans chaque produit une dose seuil maximale pour chaque allergène.

Nouveaux aspects de l’urticaire

Le mastocyte est la cellule clé de l’urticaire. Quelle que soit la cause de son activation, la conséquence sera la même (papules prurigineuses).

L’auto-immunité dans l’urticaire chronique reste un sujet controversé. Des auti-Ac ont bien été décrits mais leur responsabilité dans la pathogénie de la maladie n’est que suspectée. Ils pourraient n’être qu’un épiphénomène.

Pour mettre en évidence cette auto-immunité, certains pratiquent des tests cutanés avec du sérum autologue : le test est positif en quelques secondes avec un maximum de 30 minutes. Un témoin négatif (soluté saline) est réalisé en même temps. La positivité du test ne prouve pas la présence d’auto-Ac mais celle de quelque chose dans le sang du patient qui est à l’origine de l’urticaire...

On a mis en évidence des anticorps anti-IgE, des Ac anti-récepteur de haute affinité pour le fragment Fc de l’IgE (FcεRI) mais également anti-récepteur de basse affinité (FcεRII) ainsi que des Ac anti-cellules endothéliales. Une baisse du nombre de basophiles dans le sang circulant a également été mise en évidence dans l’urticaire chronique. Il existe aussi une activation de marqueurs (CD63).

Le traitement de l’urticaire chronique repose toujours, en premier ligne, sur les antihistaminiques de deuxième génération. Avant d’associer un autre médicament, il faut commencer par augmenter la dose de l’anti-histaminique (jusqu’à 4 fois) en prenant garde aux interactions médicamenteuses et en adaptant la posologie aux fonctions rénales et hépatiques. Ces fortes doses sont en général bien tolérées et efficaces.

On pourra ensuite seulement ajouter un anti-histaminique sédatif la nuit ou de la doxépine (10 à 50 mg). L’utilisation d’anti-H2 reste controversée et ne semble pas apporter grand chose.

Un traitement corticoïde per os peut être utile dans les cas sévères (40 à 50 mg de prednisolone) pendant 3 à 4 jours.

En deuxième ligne, on pourra considérer l’utilisation d’anti-leucotriènes dont l’efficacité est débattue.

En troisième ligne seulement viennent la ciclosporine, le tacrolimus, le sulfasalazine, le métothrexate, le Stanazol et le mycophénolate mofetil.

Pendant la grossesse, en cas de nécessité, on peut utiliser cétirizine et loratadine, pendant l’allaitement fénofénadine et loratadine (la cétirizine est déconseillée).

Pour finir, quelques traitement particuliers dans les uriticaires physiques : la photothérapie dans le dermographisme (mais elle est controversée), les corticoïdes locaux puissants dans l’urticaire retardée à la pression des extrémités (mains et pieds), cures courtes de corticoïdes oraux, cyclosporine, désensibilisation au froid ou omalizumab dans l’urticaire au froid, induction de tolérance, cyclosporine ou plasmaphérèse dans l’urticaire solaire.

– Grattan (GB) urticaire auto-immune
– M. Kozel (Pays-Bas) Nouvelles stratégies thérapeutiques dans l’urticaire