Aspects cliniques de l’hypersensibilité aux antibiotiques.

Les allergies médicamenteuses représentent un part non négligeable de la pratique allergologique quotidienne et il est souhaitable que de plus en plus d’allergologues libéraux réalisent des tests cutanés.

Cette session offre une mise au point des connaissances actuelles concernant en particulier l’allergie la plus fréquente représentée liée aux bétalactamines.

Epidémiologie, manifestations et facteurs de risques.

P. Bousquet, France.

Quelques chiffres pour cerner le problème :
– Incidence des hospitalisations pour allergie médicamenteuse sévère : 3.1 à 6.2% des hospitalisations (JAMA 1998),
– 106.000 décès aux Etats-Unis (1994),
– concerne 2 patients hospitalisés sur 100.

Le paysage antibiotiques a changé au cours des 10 dernières années et celui des allergies aux médicaments également : ainsi on voit augmenter le nombre d’effets indésirables liés aux quinolones et aux macrolides avec une diminution des bétalactamines liée à une moindre utilisation.

Les outils disponibles actuellement pour le diagnostic d’allergie aux médicaments restent insuffisants et imparfaits.
– Algorithmes :

• Sur 120 patients évalués à l’aide d’algorithmes diagnostics basés sur la chronologie, les manifestations cliniques et les données bibliographiques, avec un test de provocation systématique : 30 sont allergiques aux bétalactamines, 30 ne le sont pas, 30 sont allergiques aux AINS et 30 ne le sont pas.
• Les coefficients de comparaison entre l’évaluation allergologique et les algorithmes varient de 0.12 à 0.14 selon les algorithmes.

– IgE spécifiques :

• Le dosage d’IgE spécifiques est un outil simple et pratique accessible à tout médecin même non allergologue.
• Cependant, ces dosages ne sont disponibles que pour les bétalactamines avec une faible sensibilité et spécificité : respectivement 38-54% et 86-100%.
• Une étude récente (Allergy 2007) trouve également une sensibilité et une spécificité faible que ce soit avec le dosage Cap system commercialisé ou un RAST élaboré par l’équipe de recherche (sensibilité environ 50% et spécificité environ 70%) avec une diminution paradoxale de ces chiffres en fonction de la sévérité de la réaction clinique allergique.
• Pour les quinolones le problème est identique avec dans une étude portant sur 50 patients une sensibilité de 54% et une spécificité de 100% (JACAI 2004).

– Les tests cutanés :

• Ils sont bien validés dans l’étude des réactions allergiques aux bétalactamines (Torres, Allergy 2003) prick-tests et IDR.
• L’utilisation du PPL (déterminant majeur de la pénicilline) et des MDM (mélange de déterminants mineurs) semblent incontournables.
• Ainsi sur 136 patients explorés par tests cutanés aux bétalactamines, 4.4% sont positifs uniquement au PPL, 3.7% aux PPL et MDM, 6.6% aux MDM et 14.7% aux PPL et/ou MDM. 
• Si les tests ne sont pas faits avec PPL et MDM, on augmente de 27% le nombre de tests de provocation positifs qui sert de référence pour confirmer ou non une allergie vraie. -* Malheureusement la firme qui fabriquait le kit d’exploration aux bétalactamines a arrêté la commercialisation de ses produits : mais de nouveaux kits de dosage ont fait leur apparition en Europe en particulier le kit Diaster disponible en Espagne et qui présente des résultats tout à fait superposable avec le précédent d’Allergopharma.
• Pour l’instant aucun kit n’est validé pour les autres classes antibiotiques en particulier pour les quinolones (très nombreux faux positifs).
• Les tests cutanés sont sans danger avec une réaction systémique rapportée dans 8.8% des explorations d’après une étude (JACI 2006). Les facteurs de risque d’une réaction lors des tests cutanés sont : l’intensité de la réaction initiale (choc), et le temps écoulé entre la prise du médicament et la survenue initiale du choc.

– Le test de provocation par voie orale :

• Il reste le gold standard pour affirmer ou non une allergie.
• 6.5% de patients ayant des tests cutanés négatifs aux bétalactamines ont un TPO positif avec dans 27.9% des cas une réaction anaphylactique et dans 46.8% une réaction urticarienne.
• Les contre-indications sont classiques, on retient surtout les syndromes de Lyell.
• Y a-t-il un risque de re-sensibilisation après la réalisation d’un TPO ou de TC aux bétalactamines ? Il est évalué entre 0% et 16% dans une mise au point récente (Torres).

Ainsi nos outils diagnostics pour l’exploration des allergies aux antibiotiques restent insuffisants avec une validation uniquement pour les bétalactamines.

Y a-t-il des facteurs de risque identifiables d’une allergie aux antibiotiques et en particulier aux bétalactamines ?
– L’age : probablement non, le nombre plus élevé d’allergie chez les enfants est un artefact du à une plus grande prescription d’AB à cet age avec un signalement systématique des effets indésirables par les parents.
– L’atopie : les résultats sont discordants. Une étude récente trouve un terrain atopique chez 19.5% des témoins et chez 17.6% des patients allergiques aux AB. Par contre le fait d’être une femme semble un facteur de risque mais sans que l’on puise éliminer un biais lié à une plus grande prescription d’AB dans cette population.
– Certaines pathologies sont clairement des facteurs de risque de développer une allergie médicamenteuse : le VIH et le lupus (2.5 fois plus fréquent).
– Enfin, des antécédents de réactions allergiques au même médicament sont un facteur de risque.

Plus intéressant semblent les études portant sur la recherche d’un typage HLA particulier pouvant expliquer les observations cliniques de réactions d’allure familiale vis-à-vis en particulier des bétalactamines.

Les réactions allergiques à l’Abacavir (antiprotéase) utilisé dans le traitement du VIH ont permis d’identifier un facteur de risque génétique : le typage HLA B5701.

• Ainsi dans une étude, la prévalence des réactions allergiques de 8% dans la population générale des patients traités est modifiée par la réalisation systématique d’un typage HLA : aucune réaction chez les patients HLA négatif et 2% seulement parmi les patients HLA B5701 positifs.
• Une étude récente (NEJM 2008) confirme l’intérêt d’un screening HLA préalable : aucune réaction dans le groupe négatif.

De la même façon, des groupes HLA particulier ont été mis en évidence pour les réactions sévères à : l’allopurinol (HLA B 5801), au Bactrim (HLA B 3801 et 3802), aux Oxicam (HLA B7301).

Un génotype HLA particulier représente donc un facteur de risque. Il s’agit bien entendu seulement d’un co-facteur mais qui pourrait représenter un outil intéressant en particulier sur le plan préventif.

Où en sommes nous aujourd’hui avec l’allergie aux bétalactamines ?

Marri José Torres, Espagne.

On distingue les réactions immédiates qui dépendent des IgE, et les réactions retardées (plus de 1h) qui dépendent de l’allergie à médiation cellulaire.

1 – Allergie immédiate :

Le choix des produits est crucial : de nombreux déterminants des bétalactamines nécessitent d’être liés à une protéine porteuse pour les tests cutanés et surtout pour les tests in vitro.

Cependant la molécule idéale n’est pas encore trouvée. Les déterminants allergéniques des céphalosporines restent encore mal identifiés.

Le kit d’exploration des déterminants majeurs et mineurs proposés par Diaster, Espagne donne des résultats tout à fait comparables à ceux d’Allergopharma, Allemagne qui ne sont plus disponibles. Pour cet auteur également, il faut associer ce kit à l’exploration des molécules coupables en prick-tests et en IDR.

Le risque de re-sensibilisation des patients est réel : ainsi, si un patient à eu initialement des tests cutanés négatifs et présente une réaction allergique aux bétalactamines, il est logique de le tester à nouveau et on observe dans une étude récente une re-sensibilisation évaluée à 27.9%.

Sur le plan biologique, le test d’activation des basophiles (expression du CD 63) a une sensibilité de 48.6% et une spécificité de 91.3%. En association avec les tests cutanés et les RAST il pourra peut-être apporter une information utile à l’allergologue.

Ainsi le test de provocation par voie orale contre placebo semble le meilleur moyen diagnostique actuel.

Peut-on prévoir les réactions croisées ?

• Le problème n’est toujours pas résolu, un test négatif aux céphalosporines chez un patient allergique à la pénicilline ne permet pas d’affirmer l’absence de réaction clinique lors de la prise de céphalosporines.
• L’inverse expose également à un risque de réaction de 8%.
• D’autre part il existe une grande réactivité croisée entre céphalosporines

2 - Lés réactions retardées aux bétalactamines :

Il existe souvent un co-facteur infectieux.

La sensibilité des tests cutanés est moyenne (prick et patch) avec des résultats souvent négatifs alors même que l’allergie retardée aux bétalactamines est confirmée.

Le TTL qui sur le plan physiopathologique serait l’examen le plus intéressant n’est toujours pas validé.

Les réactions croisées entre pénicillines et céphalosporines semblent rares dans les réactions allergiques retardées par rapport aux réactions allergiques immédiates.

Allergie aux antibiotiques autres que les bétalactamines.

Paolo Campi, Italie

Il s’agit d’une réalité évidente : ainsi les AB non bétalactamines représente 36% de la consommation des AB et 43% des réactions indésirables aux AB.

La possibilité de faire des tests cutanés en prick et en IDR est licite dans l’exploration des accidents allergiques d’allure immédiate en tenant compte des risques en fonction de la sévérité de la réaction allergique initiale.

Des études ont permis d’évaluer les concentrations optimales pour faire la part entre une positivité cutanée traduisant une possible allergie IgE médiée et une simple irritation. (JACI 2003). Les données de la littérature sont très éparpillées concernant un nombre important de molécules et permet de disposer de références pour pratiquement toutes les molécules antibiotiques commercialisées. Les résultats de ces tests cutanés sont très variables.

L’exploration des quinolones reste en pratique très difficile car plusieurs études signalent l’effet irritant de certaines molécules, nécessitant des dilutions jusqu’à des concentrations parfois homéopathiques (ciprofloxacine).

Pour cet auteur qui a étudié de façon approfondie le diagnostic des allergies aux quinolones :
– les réactions cliniques immédiates sont bien liées à la présence d’IgE spécifiques.
– Il existe une réactivité croisée entre les différentes quinolones.
– Les IgE spécifiques persistent longtemps dans le sérum (RAST fabriqué par cette équipe).
– En cas d’allergie il faut contre indiquer toutes les quinolones.

De la même façon pour la rifampicine et la rifadine : il existe également des réactions croisées avec la rifaxine qui n’a pourtant qu’une action locale intestinale car non absorbée, avec des tests cutanés souvent négatifs alors même que l’allergie existe est prouvée. Il faut donc contre-indiquer l’ensemble de cette famille chez les patients allergiques à la rifampicine.

Cette grande session offre une mise au point sur l’intérêt des tests cutanés dans l’exploration des allergies aux antibiotiques en 2008.

Si le diagnostic allergologique associant un interrogatoire spécifique, des tests cutanés et certains tests biologiques permet d’aider le patient et son médecin traitant pour le choix des antibiotiques à éviter et ceux qui sont autorisés, il manque encore des outils précis aussi bien sur le plan clinique que biologique.

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L’urticaire chronique en 2008

L’urticaire chronique est un véritable casse-tête pour l’ensemble des allergologues européens.

L’objectif de cette session était essentiellement d’ordre diagnostique.

Urticaire chronique et infection.

Bettina Wedi, Allemagne.

Cet auteur a défendu la recherche d’un facteur infectieux chronique qui serait responsable d’un nombre important d‘urticaire chronique (UC) avec à la clé un traitement simple représenté par une antibiothérapie parfois prolongée.

La présentation d’un cas clinique spectaculaire lui a permis de reprendre les infections qui peuvent être à l’origine d’une UC.

L’helicobacter pylori arrive en première position. Il faut cependant tenir compte de données mal connues :

• l’infection peut-être difficile à traiter
• il se développe des résistances aux antibiotiques, variables selon les pays
• les rechutes sont fréquentes pour cette infection extrêmement répandue
• plusieurs traitements peuvent être nécessaires jusqu’à négativation de la sérologie
• il faut attendre quelques semaines après la fin du traitement et la négativation de la sérologie : en moyenne la guérison survient vers la 7ème semaine.

Si on ne tient pas compte des ces données, on sous-estime cette étiologie et on « passe » à coté d’un traitement pourtant simple de l’UC pour le patient.

Les infections à streptocoque et staphylocoque sont également en cause en particulier chez les enfants.

Chez l’adulte il faut penser aux hépatites, yersinose, VIH et toxocarose.

Par contre il n’a pas été retrouvé de lien entre une infection à candida et l’UC dans une étude récente.

Sinusites et foyers infectieux dentaires doivent donc toujours être systématiquement recherchés avec réalisation d’une sérologie streptocoque.

Un traitement antibiotique d’épreuve au moindre doute est donc autorisé.

Mécanismes immunologiques de l’urticaire chronique.

Marta Ferrer, Espagne.

L’intervenant rappelle le grand nombre de récepteurs présents à la surface des mastocytes et des basophiles expliquant l’interaction de ces cellules avec de très nombreux facteurs.

Il n’y a pas de particularité chez les patients en ce qui concerne le contenu en histamine de ces cellules, de même que sur le taux de base d’histamine contenu dans le sérum.

On peut montrer une certaine hyper réactivité à des stimulants (bradykinine).

Il existerait donc des phénotypes différents de basophiles parmi les patients présentant une UC.

De nombreux auto antigènes doivent exister mais actuellement il n’y a pas de moyen diagnostic en pratique.

Cet exposé finalement n’apporte rien pour notre allergologie qu quotidien mais il est rassurant de constater que des équipes continuent de travailler sur l’UC.

Mise au point sur la physiopathologie de l’urticaire chronique (UC)

Pour cet intervenant les tests au sérum autologue sont toujours d’actualités et permettent de poser le diagnostic d’UC auto-immun.

Il faut bien entendu disposer d’une infrastructure qui permette un sécurisation complète du traitement sérique pour éviter de piquer accidentellement un patient avec le sérum d’un autre malade.

Il semble exister des interactions entre la voie de la coagulation et l’UC. En particulier certaines fractions de la thrombine peuvent augmenter la perméabilité vasculaire, la dégranulation des mastocytes et augmenter la production de C5a. Il est cependant trop tôt pour proposer de traiter certaines formes d’UC par de l’héparine mais des cas rapportés montrent que cette piste va être explorée à l’avenir.

Finalement, l’auteur rapproche l’UC des maladies auto-immunes classiques comme le lupus aussi bien sur le pan clinique que diagnostique et physiopathologique.

Mais il y a encore peu de données concernant le traitement de l’UC par des médicaments spécifiquement utilisés dans les affections auto immunes.

L’essentiel à retenir de cette session est la preuve d’une implication bien réelle des infections chroniques dans l’étiologie de beaucoup d’urticaire chronique. Il faut éventuellement faire un traitement antibiotique d’épreuve en cas de forte suspicion.

Les tests aux sérums autologues permettent de reconnaître les UC d’origine auto-immune.

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