Acquisition de la tolérance chez l’enfant

La question de la prévention des pathologies allergiques est une fois encore au premier plan : comment diminuer le risque d’allergie chez les enfants, en particulier ceux qui sont issus de famille d’atopiques ?

Cette session se focalise sur l’alimentation du nourrisson, et aborde la question passionnante de l’acquisition, et donc de la perte potentielle, de la tolérance immunitaire.

Réponse immune aux allergènes alimentaires dans la vie pré et post natale. Haraid Henz. Allemagne

La tolérance immunitaire clinique et biologique s’acquiert très tôt dans la vie, dans la phase périnatale.

On distingue ainsi la phase anténatale, au cours de laquelle le transfert d’allergènes de la mère au fœtus jouent un rôle de premier ordre, au même titre que celui des cellules immunitaires et des anticorps.

• C’est au cours de cette phase qu’a lieu la maturation du système immunitaire fœtal. Les cellules immunitaires sont ainsi présentes et fonctionnelle dès 14 à 17 semaines de gestation.
• In utero, le contact avec les allergènes est indispensable pour que cette tolérance puisse avoir lieu. Le passage de ces allergènes dans le sang fœtal peut se faire par voie transplacentaire et par voie amnio-chorionique. Ceci est un phénomène actif, reposant sur les lymphocytes T.
• Il n’y a pas de corrélation entre la consommation maternelle de produit allergénique et le taux d’allergènes dans le sang fœtal. L’idée de réaliser une éviction afin que le fœtus puisse être en contact avec les allergènes est illusoire puisque la plus faible quantité ingérée par la mère est susceptible d’entrainer une sensibilisation.

Dans la phase post-natale le nourrisson est en contact avec des antigènes alimentaires, respiratoires, mais aussi avec de potentiels pathogènes infectieux, qui modulent le fonctionnement de son système immunitaire.

• L’allaitement favorise aussi la tolérance grâce à l’immunité cellulaire, notamment les lymphocytes T CD4+, la tolérance immunologique ne passant pas par les anticorps.
  La clé de l’acquisition de la tolérance se situe donc dans cette période charnière.
• Le mécanisme physiopathologique possible pour l’acquisition de la tolérance immunitaire se situe dans la balance TH2/TH3. La voie TH3 est marquée par un défaut du fonctionnement des lymphocytes T régulateurs.

La grossesse est caractérisée par une augmentation des phénomènes de tolérance, afin que la mère accepte cette allogreffe. L’exposition à de faibles taux d’allergènes passant dans le sang fœtal favorise ainsi l’acquisition de cette tolérance.

Les auteurs reprennent aussi la théorie hygiéniste, en rappelant le facteur protecteur de l’exposition aux bactéries.

• Une exposition de souris gestantes à des bactéries Acinetobacter, non pathogènes, permet ainsi la protection de la souris à naître contre les effets cliniques d’une sensibilisation expérimentale à l’ovalbumine.
• Cet effet ne se retrouve pas lorsque la mère a un déficit fonctionnel en récepteurs Toll-like.
• L’effet protecteur de cette exposition aux antigènes bactériens passe par le développement d’un état inflammatoire infra-clinique.

Cette présentation a ainsi le mérite de souligner l’importance de la période charnière que constitue la phase périnatale, dans un phénomène actif d’acquisition de tolérance. Les phénomènes physiopathologiques de l’allergie sont de mieux en mieux appréhendés.

Le concept de tolérance prend ainsi de plus en plus de poids, alors que certains auteurs parlent désormais de l’allergie comme d’une perte de la tolérance.

L’allaitement est il protecteur ? Susann Halken. danemark

Les études sur les bénéfices de l’allaitement maternel sur l’allergie sont toujours très divergentes.

Cette présentation a pour objectif d’en faire une synthèse et d’en dégager des conseils pour les patientes dont les enfants sont à risque de développer des symptômes atopiques.

Les bénéfices de l’allaitement ne portent pas que sur la prévention des allergies. Pour la mère comme pour le nourrisson, la prévention des infections, des pathologies malignes, de l’obésité... montre l’intérêt de l’allaitement.

L’apparition de phénomènes allergiques est cependant liée à un terrain génétique donné, et à de nombreux facteurs épigénétiques. Parmi ces facteurs environnementaux, on peut citer le degré d’exposition aux allergènes, le tabac, l’alimentation...

Cette pluralité des paramètres en jeu explique en partie qu’une action sur un seul d’entre eux (l’allaitement) ne pourra avoir qu’un effet partiel, si ce n’est minime.

Le lait maternel est composé de sucres, de protéines, d’immunoglobulines, d’acides gras... Sa composition varie d’une femme à l’autre, et chez la même personne, d’un moment à l’autre. Ceci peut expliquer en partie la diversité des résultats retrouvés dans les études sur l’efficacité de l’allaitement dans la prévention des allergies.

Les cinq premiers jours de vie paraissent déterminants.

• Ainsi une étude danoise montrait que sur 1539 nourrissons ayant été nourris entièrement ou partiellement avec une formule à base de lait de vache, 39 développaient une allergie aux protéines de lait de vache dans la première année.
• Au contraire, sur 210 enfants exclusivement allaités les cinq premiers jours, aucun ne développait d’allergie aux PLV.
• La phase immédiatement post-natale semble donc importante dans la prévention de l’allergie alimentaire par l’allaitement.

Le lait maternel laisse passer les protéines de lait de vache, et l’allaitement maternel ne constitue donc pas une éviction stricte des PLV. Une analyse du lait maternel montre toutefois que le lait de femme ne contiendrait pas plus de PLV que les résidus protéiques des hydrolysats extensifs.

Il faut souligner un biais de sélection important dans de nombreuses études sur l’efficacité de l’allaitement maternel dans la prévention des allergies : en effet les mères qui décident d’allaiter fument moins, sont le plus souvent issues de milieux sociaux favorisés, et réalisent une diversification alimentaire plus tardive. La protection retrouvée dans ces familles pourrait ainsi ne pas être liée uniquement à l’allaitement mais à une moindre exposition aux différents facteurs de risque.

Dans de nombreuses études, l’effet protecteur de l’allaitement est particulièrement net dans les familles d’atopiques. Ainsi l’Odds Ratio pour la dermatite atopique se situe autour de 0.6 si la mère est allergique ou asthmatique, en cas d’allaitement par rapport à une formule lactée.
En ce qui concerne l’asthme, les effets protecteurs sont moins importants. Ils sont mesurables à l’âge de 3 ans, mais aux 7 ans de l’enfant. Cet effet protecteur n’existe plus par rapport aux enfants non allaités. Il n’y a pas de lien avec l’apparition tardive d’une rhinite ou d’un asthme.

En conclusion, les recommandations américaines de l’AAP prônent :

• un allaitement exclusif pendant au moins 4 mois
• pas de régime maternel particulier au cours de l’allaitement
• si l’allaitement n’est pas possible, donner aux enfants à « haut risque d’atopie » des hydrolysats extensifs.

Au total, cette communication d’origine danoise, tout en soulignant les divergences des études menées sur les effets de l’allaitement, se montre tout à fait favorable à un allaitement prolongé.

La seule étude faisant état d’un manque d’efficacité de l’allaitement maternel en terme de prévention de l’allergie, est critiquée par l’auteur, qui ne la valide pas.

Un point de vue peu nuancé, donc...

Quand faut-il sevrer les nourrissons ? Michael Perkin. United Kingdom

La première difficulté de cette question sensible réside dans la définition du sevrage. Pour les Britanniques, le sevrage est l’introduction dans l’alimentation du nourrisson de tout autre aliment que le lait maternel.

Cette question sémantique explique quelques divergences dans les études portant sur ce thème.

En effet, en théorie, l’allaitement ne peut plus être considéré comme exclusif lorsque le nourrisson a reçu de l’eau, mais il peut l’être s’il a consommé une solution de réhydratation ou des vitamines.

On voit donc que les définitions d’allaitement exclusif et de sevrage sont ambiguës et portent à confusion.
Les données divergent donc.

Une revue systématique réalisée pour le WHO ne retrouvait pas de différence significative dans l’apparition d’asthme ou d’eczéma entre des enfants nourris exclusivement au sein pendant six mois au moins, et ceux chez qui la diversification alimentaire était réalisée entre 3 et 4 mois.

Les recommandations actuelles (EAACI, AAP, OMS) encouragent les mères à allaiter exclusivement pendant six mois. Or, au Royaume Uni, 45% des mères allaitent pendant une semaine, à deux mois elles sont 18% et à six mois moins de 1%...

La question reste de savoir si une diversification précoce est potentiellement délétère sur le plan des allergies. De toute façon, la maturité du système nerveux nécessaire pour avaler une alimentation solide n’est bien acquise selon l’auteur que vers l’âge de 4 mois, il n’est pas réaliste de l’introduire avant.

L’auteur fait cependant un parallèle entre le pourcentage de nourrissons recevant une alimentation solide à l’âge de 8 semaines, qui est passé au Royaume Uni de 49% en 1975 à 19% en 1990, et l’augmentation de la prévalence des pathologies allergiques (asthme, rhinite, eczéma), qui est passée de 5 à 15 % au cours de la même période.

Les mécanismes explicatifs d’une potentielle relation entre le retard à la diversification et l’augmentation de la prévalence des allergies ne sont cependant pas détaillés.

Cette idée est renforcée par l’étude portant sur la consommation d’arachide en Grande Bretagne et en Israël, qui montrait qu’une consommation importante et précoce d’arachide en Israël s’accompagnait d’une moindre prévalence de l’allergie à l’arachide.

Il semble donc bien exister une fenêtre au cours de laquelle l’introduction de nouveaux aliments conduit à leur tolérance. Mais de nombreuses interrogations subsistent quant à sa date, aux aliments qui doivent être introduits...

Cette acquisition de la tolérance est, chez des sujets possédant un capital génétique à risque, toujours susceptible d’être remise en question. Les facteurs épigénétiques peuvent faire perdre cet équilibre, laissant apparaître la symptomatologie allergique à l’âge adulte.

Les études interventionnelles prospectives manquent pour pouvoir évaluer l’impact de l’âge de l’introduction d’une alimentation solide. Celles-ci seraient en cours...

On a donc des chances de pouvoir bientôt avoir des réponses à toutes ces questions posées, et auxquelles on ne peut actuellement que partiellement répondre.

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Lundi 7 jeudi

Aspects moléculaires des allergènes

L’aspect moléculaire des allergènes est ici abordé sous l’angle des formes limites avec les protéines humaines et l’auto-immunité.

Les co-facteurs allergéniques contenus dans les pollens sont aussi décrits.

Allergènes et auto-antigènes : Retro Cameri. Suisse.

Les extraits allergéniques que l’allergologue utilise pour ses tests cutanés sont constitués de différentes protéines, dont certaines sont allergéniques et d’autres non. La technologie des recombinants permet la mise en évidence de réactivité à l’échelon moléculaire.

Le potentiel allergénique des molécules repose sur :

• Leur potentiel d’induction de synthèse d’IgE spécifiques
• Leur capacité à se lier aux IgE spécifiques
• Leur capacité à induire des symptômes chez les patients IgE réactifs

Une grande partie des allergènes ont une fonction enzymatique, mais plus généralement la majorité des protéines du règne du vivant sont des enzymes.

Les technologies de cristallographie et les techniques de recombinaison permettent de comparer les structures d’allergènes et de certaines protéines humaines.

• Il a ainsi été possible de mettre en évidence une homologie entre la dismutase d’Aspergillus fumigatus et la MnSOD humaine. Il existe une homologie de structure au niveau conformationnel et des réactions cliniques similaires lorsqu’on réalise des tests cutanés avec ces deux molécules.
• De même avec les cyclophillines d’Aspergillus, Asp f 11, qui possède une homologie importante avec la cyclophilline B humaine. Il est théoriquement possible de combiner les monomères de Asp f 11 en polymères, ce qui permet de « cacher » au centre de la molécule ainsi formée les zones différentes de la protéine humaine. Le polymère de Asp f 11 est plus immunogénique.
• Une homologie entre un allergène et une protéine humaine est aussi retrouvée dans la famille des thiorédoxines : Mal s 13 (Malassezia), Asp f 28, Asp f 29, sont proches structurellement de la TRX humaine.

Au total, l’étude cristallographique des protéines n’est que la fin de la cascade, mais permet d’approcher la continuité physiopathologique des pathologies immunitaires.

Cette communication fait état des recherches actuelles portant sur la parenté phsysiopathologique de l’allergie et des maladies autoimmunes.

L’analyse est ici axée sur la structure chromatographique de protéines humaines et allergéniques. Les sources allergéniques étudiées sont des moisissures : Aspergillus, Malassezia.

Ces protéines ont des aspects tridimentionnels très proches. Cette homologie structurale peut être source de réactivité croisée, lorsque les protéines sont sous forme mono ou polymérique.

Cette parenté structurelle permet d’approcher la physiopathologie de certaines dysimmunités, dont font partie les maladies auto-immunes et l’allergie, sans toutefois en expliquer les mécanismes.

Cette présentation nous met donc sur la piste de formes frontières entre l’allergie et l’auto-immunité, mais des études doivent être poursuivies pour en connaître les mécanismes et l’implication clinique.

Les effets adjuvants et non allergéniques de médiateurs issus des pollens Claudia Traidi-Hoffmann, Allemagne.

L’allergie aux pollens est caractérisée par une réponse immune déviée vers la voie TH2 vis à vis d’allergènes polliniques.

Pour permettre la germination, la membrane du pollen est semi-perméable, et laisse entrer l’eau et des sucres.

Lors de l’hydratation du pollen, il y a libération de lipides pouvant avoir des propriétés chimiques et fonctionnelles proches des prostaglandines et des leucotriènes.

Ces lipides sont appelés PALM : pollens associated lipid mediators.

Actuellement, deux principaux groupes de PALM ont été identifiés :

• les PALM immuno-stimulants activent et stimulent la réaction immunitaire innée médiée par des cellules comme les neutrophiles et les éosinophiles.
• les PALM immuno-modulateurs , les phytoprostanes E1 (PPE1), qui bloquent la production par les cellules dendritiques d’IL-12 induite par les LPS. La réponse de type TH2 est ainsi inhibée.

Les auteurs ont étudié l’effet d’un extrait allergénique de pollen hydraté de bouleau sur la libération de chémokines et sur la migration des cellules dendritiques.

• La libération induite par les LPS des chémokines TH1 (CXCL 10, CCL5) était diminuée, alors que les chémokines TH2 ( CCLA7 et CCL22) étaient augmentées.
• Au niveau fonctionnel, l’extrait de bouleau bloquait la migration des cellules TH 1 et favorisait la chimiotaxie des cellules TH2 vers les cellules dendritiques.

Les auteurs ont ensuite montré que, chez des souris sensibilisées à l’OVA, le test de provocation intra-nasal avec l’OVA et l’extrait allergénique de pollen hydraté de bouleau mettait en évidence un profil TH2 des cellules T dans les ganglions drainants.

D’autres composants des pollens telles que les microparticules ont aussi été étudiées, en particulier l’adénosine. Ce nucléotide est présent dans les extraits allergéniques expérimentaux mais aussi dans les extraits commerciaux.

L’adénosine a des propriétés inductrices de la réaction TH2, des capacités immuno-modulatrices et favorisent la production d’AMP c.

Au total, les résultats de ces études démontrent que les PALM et les petites particules comme l’adénosine agissent comme des agents immuno-modulateurs.

Celles-ci, indépendamment des protéines allergéniques, peuvent générer un environnement favorable conduisant à la production et l’infiltration de cellules TH2 au niveau de tissus exposés aux pollens, chez des sujets prédisposés génétiquement.

La composition des pollens est riche : protéines, sucres, lipides. Les lipides en particulier, les PALM, peuvent avoir des effets immuno-stimulants ou modulateurs.

C’est aussi le cas de nucléotides comme l’adénosine. Ils agissent ainsi comme de véritables adjuvants à la sensibilisation et à la réaction allergique, en modifiant la migration des cellules et la présentation des allergènes.

Il est intéressant de noter le rôle décisif des kératinocytes et des cellules épithéliales, qui sont capables de capter activement et de présenter les allergènes, et de produire des médiateurs de l’inflammation : IL 1, GM CSF, CCL 22... Ces cellules jouent donc un rôle d’initiation et d’amplification de la réaction allergique.

Dans les pollens, on trouve donc des protéines allergéniques, des molécules pro-inflammatoires, capables d’entraîner des lésions épithéliales, et des petites molécules immuno-modulatrices.

De très nombreuses molécules sont actuellement découvertes à l’intérieur des pollens, et leurs propriétés immunologiques restent encore à définir.

Les super antigènes dans la réaction allergique immédiate et retardée

Patrick G Holt. Australie.

Le rôle des bactéries dans la maladie allergique n’est que partiellement connue, mais il existe des preuves de plus en plus évidentes de leur possible contribution dans l’étiologie et la pathogénie.

L’exemple le plus étudié est l’implication du Staphylococcus aureus, produisant un super-antigène, dans la dermatite atopique.

Une colonisation cutanée avec cet organisme est très fréquente chez les sujets souffrant d’une dermatite atopique active, en particulier sur les sites lésionnels.

Les super-antigènes produits par S. aureus peuvent activer les lymphocytesss T CD4+, entrainant la production polyclonale de cytokines Th1 et Th2, ainsi que des IgE spécifiques.

De plus, des découvertes récentes suggèrent que les super-antigènes, tels que le SEB, peuvent inhiber les fonctions des lymphocytes T régulateurs. Ils contribuent ainsi à l’amplification de l’intensité de la symptomatologie.

Des études de cohortes ont mis en évidence que, in vitro, l’hper-réactivité au SEB en période néonatale, aboutissant à la production de hauts niveaux de cytokines TH2, était prédictif d’un développement ultérieur de dermatite atopique.

Il reste cependant à définir si cela représente un trait intrinsèque (déterminé génétiquement), ou s’il est acquis lors de la vie intra-utérine.

De plus, il existe un intérêt croissant pour le rôle de S.aureus, produisant un super-antigène, dans les pathologies respiratoires allergiques telles que la rhinite allergique, les sifflements, l’asthme, et l’hyper-réactivité bronchique (HRB).

Dans chacun de ces cas, l’association est retrouvée avec des taux d’IgE spécifiques vis à vis des super-antigènes

De façon étonnante, l’association avec l’HRB est aussi observée chez des sujets non atopiques, chez qui les taux d’IgE sont très bas.

Une colonisation précoce du rhinopharynx au cours de la petite enfance par S.aureus est liée au développement d’un asthme persistant, mais cette association est aussi retrouvée avec d’autres organismes.

Les bactéries non productrices de super-antigènes peuvent aussi contribuer à la pathogénèse des maladies inflammatoires du tractus respiratoire. A ce sujet, des données très récentes d’une cohorte prospective (de la naissance à l’adolescence) démontre que, contrairement aux Staphylocoques producteurs de super-antigènes, dans ces bactéries les taux d’IgE spécifiques sont liés au statut atopique.

La production d’IgE vis à vis d’organismes non producteurs de super-antigènes, comme Haemophilus influenzae et Streptococcus pneumoniae, est commune dans la population générale.
Contrairement à ce qu’on pouvait imaginer, les taux d’IgE vis à vis de ces organismes sont inversement associés avec le risque d’asthme.

Ces données suggèrent qu’il existe un rôle protecteur de l’immunité TH2 pour les bactéries non productrices de super-antigènes, vis à vis des pathologies respiratoires, contrairement au rôle pathogénique des bactéries productrices de super-antigènes.

Les bases physiopathologiques de cette dichotomie devront être explicitées.

Cette communication permet d’aborder la question primordiale du rôle des infections précoces des voies respiratoires dans le développement de l’hyper-réactivité bronchique et de l’asthme.

• On sait en effet que les bronchiolites répétées au cours des premiers mois de vie constituent un facteur de risque majeur de développer un asthme persistant. L’Ods ratio approche 15 lorsque le nourrisson a souffert de plus de deux bronchiolites au cours de sa première année, s’il est IgE réactif à plus de deux allergènes.
• Parallèlement, il existe un rôle protecteur de certaines infections bactériennes, identifié et théorisé par l’hypothèse hygiéniste. Il y a donc bien une dichotomie dans l’effet néfaste ou protecteur de ces infections respiratoires.

La sécrétion ou non par les bactéries de super-antigènes permettait d’en comprendre les bases physiopathologiques.

• Plus que le nombre d’infections respiratoires au cours de la première année de vie, c’est le caractère fébrile ou non de ces épisodes qui est prédictif d’un asthme persistant. Ceci laisse penser qu’il existerait un facteur inflammatoire marqueur de sévérité.
• La similitude de la réponse clinique aux allergènes et aux agent infectieux fait rechercher une voie physiopathologique commune.

L’entérokinase de Staphylococcus aureus, SEB, est un super-antigène particulièrement étudié pour son implication dans le développement des phénomènes d’hyper-réactivité bronchique. Dans les études de cohorte, la présence d’IgE vis à vis du SEB apparaît comme une variable indépendante retrouvée au même titre que le tabagisme, les antécédents ou le statut atopique.

Même si les processus physiopathologiques du rôle des super-antigènes ne sont pas encore connus dans leurs détails, leur étude permet d’expliquer, au moins partiellement, la diversité des réponses aux infections.

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Hypersensibilité aux venins d’insectes

Contrairement aux apparences, le climat se réchauffe (aujourd’hui il fait plutôt frais et humide à Londres), et ces variations de températures globales affectent la biologie des hyménoptères. Cette session fait donc le point sur l’implication clinique de ces changement, et sur les nouvelles tendances en matière de diagnostic.

Les effets potentiels du réchauffement climatique sur la biologie des hyménoptères et le risque de piqûre Mauss Volker

Parmi les Hyménoptères, seuls certains membre du sous ordre des Aculate peuvent être responsables de réactions allergiques.

En Europe, les espèces en cause sont :

• les Apidae : Apis mellifera et Bombus
• les guèpes Poliste, Vespa, Dolichvespula et Vespula

Ces espèces possèdent une taille suffisante et une piqure capable de pénétrer la peau humaine, ainsi qu’une densité de population importante, au moins pendant pendant la période de pollinisation.

Une augmentation globale de la température a été mise en évidence par de nombreuses études.

• Elle s’accompagne en Europe d’une baisse des précipitations en été, alors qu’elles sont plus importantes en hiver.
• Ces changements affectent particulièrement les hyménoptères, qui ont une faible tolérance aux variations thermiques.
• Les perturbations peuvent porter sur la phénologie des populations, leur expansion, leur distribution, et leur vie propre : maturation, survie

L’abondance des abeilles est liée à l’activité des apiculteurs, qui sont de moins en moins nombreux. Le réchauffement climatique a une moindre importance, de même que l’invasion d’espèces méridionales, tant que l’insémination des reines est maintenue.

Toutefois, étant donné que la saison d’hibernation des abeilles va tendre à se raccourcir, le nombre de nids survivants risque d’augmenter en Europe Centrale, et le risque de piqûres parallèlement. Les abeilles sortiront aussi de plus en plus tôt, avec une saison pollinique précoce.

Les populations vont probablement se modifier :

• Parmi les guêpes, les Polistes et P.dominulus vont devenir de plus en plus fréquentes en Europe Centrale, de même que Vespa Crabro est désormais visible en Scandinavie.
• Vespa orientalis risque aussi de s’étendre à l’Italie, l’Autriche et l’Espagne.
• D’autres guêpes vont au contraire décliner, comme Dolichovespula et Vespula rufa dans le sud de l’Europe.
• En Europe Centrale, Vespula vulgaris et V. germanica verront leurs colonies s’accroitre grâce à une période hivernale réduite. Des nids de plusieurs dizaines d’ouvrières ont déjà pu être observés dans les pays méditerranéens.

Les effets du réchauffement climatiques concernent l’allergologue à plusieurs titres : évolution de la flore, modification des périodes de pollinisation, mais aussi changements des espèces d’hyménoptères et de leur comportement.

Les espèces méridionales vont gagner du terrain, et l’enquête allergologique devra tenir compte des colonies potentiellement présentes dans leur région.

Le côté un peu plus inquiétant est la probable augmentation du nombre global de vespidés, qui résisteront mieux à des hivers moins rigoureux. Les piqûres pourraient ainsi devenir plus fréquentes, et les allergies aussi...

En ce qui concerne les abeilles, qui sont menacées par la diminution de l’apiculture et les frelons asiatiques dans certaines régions, la tendance irait plutôt à la baisse.

Mais ces changements ne concernent pas que l’allergologie, puisque, outre le miel des abeilles, une des missions essentielles des insectes est la pollinisation des fleurs. Une baisse du nombre d’individus est susceptible de perturber la phénologie de certains végétaux.

Conséquences cliniques des facteurs de risque de l’allergie aux venins d’hyménoptères
Franziska Ruëff. Allemagne

La prise en compte des facteurs de risque est importante dans la décision d’une immunothérapie spécifique. L’efficacité et la sécurité de cette désensibilisation en dépendent.

Les risques généraux d’apparition d’un réaction anaphylactique systémique :

• le risque le plus important pour une sensibilisation aux venins d’hyménoptères est une exposition répétée :
  • apiculteurs et membres de leur famille
  • maraîchers, pompiers, fermier, jardinier
  • activités à l’extérieur comme le jardinage, le tennis, football, vélo
  • ruches ou nids de guêpes à proximité

Des piqûres multiples constituent aussi un risque de réaction anaphylactique chez lez sujets ayant déjà souffert de réaction généralisée auparavant. A l’inverse, de très nombreuses piqûres dans l’année (plus de 200) constitue un facteur de protection.

Une sensibilisation est une étape nécessaire mais pas suffisante pour présenter une réaction généralisée importante : certaines personnes peuvent en effet tolérer les piqûres tout en étant sensibilisé, sans que l’explication n’en soit connue.

Les facteurs de risque suivant sont associés à une réaction systémique :

• antécédent de réaction locale étendue
• intervalle de temps bref depuis la dernière piqûre
• forts taux d’IgE spécifiques

Les risques associés à des réactions systémiques sévères :

• Les réactions systémiques sont classées en réactions légères, modérées ou sévères. La sévérité des réactions peut varier chez un même individu.

Il existe plusieurs classifications de la sévérité des réaction : celle qui est utilisée ici est celle de Ring et Messmer.

• grade 1 : réaction légère : cutanée
• grade 2 : réaction modérée : signes cardio-vasculaires, pulmonaires ou d’autres organes
• grade 3 : réactions sévères : choc anaphylactique
• grade 4 : arrêt cardio-vasculaire

Certains facteurs de risque sont associés à l’apparition de réactions de grade 3 ou 4 :

• piqûre d’abeilles, plus dangereuses que les guêpes
• augmentation de la tryptasémie de base au dessus de 20 µg/l : risque multiplié par 3.8
• mastocytose cutanée ou systémique
• âge élévé (l’auteur ne précise pas !)
• traitement par Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion
• antécédent de réaction systémique moins sévère qui amplifie la réaction suivante
• sexe masculin, probablement à cause d’un biais de sélection, du fait de la prédominance des hommes dans l’apiculture.

En conclusion, il faut tenir compte de réaction systémique même peu sévères qui peuvent avoir un effet d’amplification de la réaction allergique à un piqûre suivante. L’immunothérapie spécifique est ainsi un bon moyen de protéger ces patients.

Les IEC devraient être arrêtés chez les patients ayant présenté des réactions systémiques et/ou ceux qui sont sous immunothérapie.

Cette communication a le mérite de rappeler les différents facteurs de risque de réaction anaphylactique dans l’allergie aux venins d’hyménoptères.

Pas de grandes nouveautés par rapport aux données en cours... sauf peut-être celui du risque des traitement par IEC, qui semble supérieur à celui des béta-bloquants.

Il est toutefois toujours intéressant de les rappeler, afin de cibler l’interrogatoire d’un patient allergique aux venins, et d’en prendre compte dans les indications thérapeutiques.

On notera le relatif élargissement de l’indication de l’ITS aux patients ayant présenté une réaction généralisée, sans attendre que l’anaphylaxie ait été sévère pour entreprendre la désensibilisation.

Améliorer le diagnostic de l’allergie aux venins d’hyménoptères. Sturm Gunter.

Le diagnostic de l’allergie aux venins d’hyménoptères n’est pas toujours simple, et l’identification du venin relevant peut être difficile an cas de polyréactivité dans les tests cutanés et biologiques.

Deux problèmes apparaissent fréquemment dans la stratégie diagnostique :

• il n’existe pas d’outil diagnostic fiable pour déterminer quel est le venin en cause
• certains individus ont des tests positifs pour l’abeille ou la guêpe alors qu’ils tolèrent cliniquement les piqûres.

Dans la population générale, la fréquence des sensibilisations asymptomatiques varie de 23.1 à 66.7%, selon le taux d’IgE totales.

De plus, des tests doublement positifs pour l’abeille et la guêpe sont retrouvés chez 59% des patients, alors que les authentiques allergies aux deux venins sont rares, la plupart des patients réagissant à l’un ou à l’autre seulement.

Quelles sont donc les raisons de ces tests « faussement posiifs » et de cette fréquence élevée de double sensibilisation ?

Ces problèmes sont essentiellement liés aux CCD, qui miment la vraie double sensibilisation in vitro. Les résidus glucidiques sont présents chez l’abeille sur la phospholipase A2 (Api m 1) et la hyaluronidase (Api m 2), et chez la guêpe sur la hyaluronidase (Ves v 2) uniquement.

De nombreuses études ont mis en évidence l’intêret du Test d’Activation des Basophiles (TAB) comme un test de routine permettant de comprendre de profil de sensibilisation de ces patients.

• contrairement aux dosages d’IgE spécifiques, il s’agit d’un test fonctionnel : la réponse n’est observée qu’après liaison de deux récepteurs Fc epsilon aux IgE liées.
• le BAT n’est pas influencé par les CCD, les résultats sont donc plus spécifiques

Le diagnostic moléculaire, basé sur l’utilisation d’allergènes recombinants ou naturels purifiés apporte déjà un grand progrès dans le diagnostic des allergies aux hyménoptères. Cette démarche diagnostique permet d’appréhender le problème des CCD mais ne permet pas d’évaluer la relevance clinique des résultats.

Cette intéressante communication permet de souligner une fois de plus l’ambiguïté du terme « sensibilisation », qui est employé ici au sens de réactivité cutanée et/ou biologique. La sensibilisation en elle même, c’est à dire le phénomène dynamique par lequel le sujet a commencé à fabriquer des IgE, est bien ce qu’il faut chercher à établir dans ces cas de réactivités multiples.

En cas de double réactivité abeille-guêpe, au niveau cutané ou biologique, le diagnostic moléculaire permet ainsi dans de nombreux cas, de déterminer quel est le venin responsable de la réaction du patient.

Sur 100 patients doublement réactifs, le diagnostic moléculaire permet ainsi d’éliminer près de la moitié des doubles réactivités. Mais le meilleur outil est d’après l’auteur le TAB, qui permet de ne garder que environ 40 patients bi-réactifs, ce qui s’approche du taux estimé de patients authentiquement allergiques aux deux venins.

Malheureusement ce test n’est pas encore standardisé. La validation de ce test et sa mise à disposition en routine promet de permettre à l’allergologue de disposer d’un test indéniablement utile.

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Afin de clore en beauté ce congrès, une session passionnée et passionnante sur l’allergologie moléculaire. Du diagnostic au traitement en passant par l’épidémiologie, le champ est large, et laisse la place à des points de vue très tranchés.

Détermination des allergènes au niveau moléculaire

Niederberger Verena. Autriche

Dès que les connaissances des mécanismes immunologiques de l’allergie ont commencé à être connus, les médecins ont suspecté l’existence de réactions croisées entre des pollens responsables de rhume des foins, mais aussi la présence de certains allergènes spécifiques d’espèces.

• Quarante cinq ans plus tard était établi le premier séquençage d’acides aminés d’un allergène, encore 14 ans plus tard celui d’un ADNc d’un allergène.
• Au cours des 20 dernières années, un nombre croissant d’allergènes a été séquencé et cloné, permettant la production de protéines de recombinaison.
• La structure tridimentionnelle d’un nombre important d’allergènes a pu être déterminée.

Grâce au séquençage et à la conformation spatiale des allergènes les plus importants, les chercheurs ont analysé les réponses immunologiques vis à vis de ces allergènes et les mécanismes de l’inflammation allergique chez les patients allergiques.

L’utilisation des allergènes déterminés au niveau moléculaire dans le diagnostic est en passe de devenir une procédure de routine, qui peut aider à différentier les patients authentiquement sensibilisés à une source allergénique des patients souffrant de réactivités croisées. Ceci peut aider dans la décision thérapeutique.

Les biopuces multiallergéniques utilisent des quantités minimes de sérum et peuvent rechercher un nombre important d’allergènes.

• Ainsi, étant donné qu’ils sont basés sur la connaissance de la composition moléculaire des produits allergéniques, il est possible de concevoir des vaccins ciblant sélectivement les réponses immunologiques du patient.
• Plusieurs études d’immunologie clinique sur des patients allergiques ont été menées avec des molécules allergèniques non modifiées ou des allergènes modifiés.
• Les premières immunothérapies spécifiques élaborées sur les données du diagnostic moléculaire seront bientôt disponibles en routine pour le traitement des patients allergiques.

Le ton de la session est donnée : l’avenir de l’allergologie passe par la connaissance des allergènes au niveau moléculaire !

Le diagnostic moléculaire Adriano Mari. Italie

Pendant plus d’un siècle, le diagnostic allergologique a été basé sur des extraits allergéniques, mélange non défini de molécules allergéniques et non allergéniques.

• Après plusieurs années d’essais, la standardisation de ces extraits s’avère impossible.
• Plusieurs études ont en effet montré que les procédures d’extraction et les matériels utilisés pour la fabrication des extraits pouvaient être responsables de variations de leur composition.

Grâce à la connaissance des molécules allergéniques, responsables des réactions immunitaires primaires et secondaires, l’accent a pu être mis sur la réactivité aux composants allergéniques plutôt qu’aux mélanges que sont les extraits.

En 1999, Valenta et son équipe, dans une revue publiée dans Clinical Experimental Allergy Journal, a établi une nouvelle façon de déterminer le profil de réactivités des patients. Le concept de « diagnostic moléculaire » est ainsi une première étape vers la mise au point de diagnostic et de traitements définis au niveau des allergènes moléculaires.

A partir de là, nous avons appris à disséquer la réponse IgE médiée des patients allergiques, en utilisant des panels de molécules allergéniques issues des mêmes sources, tissus ou extraits.

Des milliers d’études de la littérature, collectées dans la base de données Allergome, ont permis de classer ces molécules en fonction de la reconnaissance des IgE plutôt qu’en fonction de leur organisme source.

La définition du comportement des allergènes conduit à une nouvelle conception du diagnostic et bientôt de l’immunothérapie, plus indépendants de l’organisme, et centrés sur la structure des allergènes et leur reconnaissance immune.

L’utilisation conjointe d’autres technologies, telles que les micro-technologies et les technologies de l’information, nous conduisent à l’étape suivante dans le diagnostic.
L’utilisation de la biopuce ISAC (ImmunoCAP-ISAC, Phadia, Sweden)permet la détermination du profil de sensibilisation de patients allergiques, basée sur une identification des réactivités vis à vis d’allergènes moléculaires
.
Nous avons récemment pu démontrer l’intérêt de l’intégration de ces nouvelle technologies dans une large étude, portant sur 23077 sujets testés pour 75 allergènes.

• Il s’agissait de la première étude de masse du profil de sensibilisation.
• Elle permettait de mettre en évidence l’apport du diagnostic moléculaire pour une meilleure approche de la réponse immunologique et clinique, basée sur la structure allergénique.

On retrouve ici Adriano Mari sur son terrain, la défense d’un vaste projet d’épidémiologie d’IgE réactivités, en particulier au moyen de biopuce comme ISAC, permettant la recherche d’un grand nombre de réactivités.

• dans l’étude citée, 71% des sujets étaient réactifs pour au moins un allergène
• l’allergène le plus fréquent était Cup a 1, puis venaient Der p 2, Der p 1
• le premier allergène alimentaire était Pru p 3, après 18 pneumallergènes

Ces études épidémiologiques sont sans aucun doute passionnantes. Les résultats cités sont très révélateurs de l’exposition allergénique de la population italienne.

L’analyse détaillée des réactivités pour des allergènes de la même famille moléculaire, mais venant de sources allergéniques différentes, permet d’appréhender leur réactivité croisée et leur part dans le processus de sensibilisation.

Cette présentation a été suivie d’un débat relativement animé avec l’assistance d’un des modérateurs, Jorg Kleine-Tebbe. Ceux-ci soulignaient le fait que les panels multi allergéniques ne donnaient qu’un profil d’IgE réactivité, qui pouvait parfois être en décalage complet avec la réactivité clinique des patients.

L’objection a été mal reçue, et les détracteurs qualifiés de réfractaires au progrès... Très sport !

Traitements basés sur les allergènes moléculairesJutel Marek

L’immunothérapie spécifique du futur est basée sur les allergènes au niveau moléculaire : il s’agit de n’administrer aux patients que les molécules auxquelles ils réagissent au lieu des mélanges complexes actuellement prescrits.

L’intérêt à court terme est une meilleure efficacité et une meilleure tolérance des traitements.

• des études montrent en effet qu’un mélange établi de plusieurs molécules allergéniques inhibe complètement l’extrait classique
• il existe une augmentation des IgG1 et IgG4
• un « cocktail » personnalisé l’allergène semble plus efficace sur les symptômes et la réactivité cutanée que les extraits standards.

A long terme, l’efficacité sera aussi meilleurs, et plus durable. L’immunothérapie basée sur les allergènes moléculaires permet aussi d’éviter les néo-sensibilisations, comme cela a pu être reproché aux immunothérapies spécifiques conventionnelles.

• les néo-sensibilisations seraient retrouvées chez 6 patients sur 10 traités par extrait de bouleau, en particulier pour Bet v2
• il existe une augmentation parallèle des IgG1 et IgG4

Une difficulté est d’établir la concentration optimale en allergène. Il faut aussi un support scientifique validé, avec une régulation de ces traitements par les autorités.

Une autre voie d’évolution de l’immunothérapie est l’injection allergénique intra-ganglionnaire.

Au total, pour les patients monosensibilisés, l’idéal serait de prescrire une immunothérapie spécifique avec un seul allergène ou un cocktail standard d’allergènes. Pour les patients polyréactifs, il faudrait utiliser quelques allergènes majeurs sélectionnés en petit nombre.

L’allergologie moléculaire est intéressante pour l’allergologue, qui peut comprendre les réactivités multiples de ses patients.

Voici qu’elle devient intéressante pour le patient aussi, qui va bientôt pouvoir, à en croire l’auteur, bénéficier d’immunothérapie ciblée en fonction de son profil de réactivité, avec une meilleure efficacité et moins de risque...

Certains équipes travaillent même à rendre les molécules hypo-allergéniques, afin de limiter les réactions secondaires lors des traitements.

Voilà de quoi rendre enthousiaste, non ?

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Compte-rendu offert grâce au soutien du laboratoire ALK