Huit heures de décalage horaires à San Francisco ! Je décide pour cette pour cette première session de m’intéresser aux troubles du sommeil... des patients allergiques.

Les voies aériennes supérieures, l’asthme, et les troubles du sommeil chez l’enfant.

A.KADITIS (Grèce).

Les ronflements sont les manifestations de troubles du sommeil les plus fréquentes chez les enfants. Les enfants allergiques sont aussi susceptibles d’avoir un sommeil perturbé par les sifflements dus à l’asthme. L’enfant allergique est donc à risque d’avoir une qualité de sommeil altérée.

– Le terme « désordres respiratoires obstructifs du sommeil » décrit un spectre de troubles du sommeil caractérisés par les ronflements et des efforts respiratoires augmentés.

• L’hypertrophie des amygdales, des végétations adénoïdiennes, ou l’obésité, sont des anomalies qui peuvent augmenter la résistance aérienne, et le risque d’obstruction inspiratoire ( par collapsus pharyngé).
• Les conséquences en sont une asthénie diurne, une somnolence, l’hyperactivité, des troubles cognitifs et scolaires, qui ont été prouvés par plusieurs études.

– Une étude pédiatrique transversale sur des enfants dont les parents rapportent des sifflements nocturnes dans les 12 derniers mois objective

• un risque deux fois plus important de difficultés d’endormissement,
• 4 fois plus de risque de sommeil non réparateur
• et 5 fois plus de somnolence.

– Les enfants asthmatiques présentent plus fréquemment des ronflements que les non-asthmatiques.

• La toux chronique, les sifflements, l’asthme (diagnostiqué par un médecin) sont des risques significatifs de présenter des indice d’apnée-hypopnées supérieurs à 10 épisodes par heure.

– Il existe plusieurs hypothèses concernant les liens pathogéniques entre troubles du sommeil et sifflements et toux chronique :

• le stress oxydatif des voies aériennes supérieures et l’inflammation médiée par les leucotriènes, impliqués dans les désordres obstructifs du sommeil et l’asthme,
• des concentrations augmentée en leucotriène B4 et isoprostane 8 qui ont été trouvées dans l’air exhalé des enfants souffrant d’asthme intermittent ou persistant, de même que chez les enfants souffrant de troubles obstructifs du sommeil.

– Les leucotriènes induisent une prolifération des cultures cellulaires d’amygdales et pourraient donc être impliquées dans l’hypertrophie des végétations. L’inflammation des voies aériennes pourrait augmenter la biosynthèse de leucotriènes dans les tissus lymphoïdes parapharyngés, et donc l’obstruction des voies aériennes supérieures.

Les voies aériennes supérieures et les troubles du sommeil chez l’adulte.

R.J. SCHWAB (USA)

Les troubles du sommeil doivent être considérés dans la continuité du spectre d’anomalies qui relient les ronflements (résistance des voies aériennes avec réduction des flux d’air), les hypopnées (obstruction partielle des voies aériennes), les apnées du sommeil (obstruction complète) et le syndrome de Picwick (obésité et hypoventilation).

– Les facteurs de risque de survenue de ce spectre de pathologies sont :

• la prise de poids
• le vieillissement,
• le manque de sommeil
• l’alcool
• la prise de sédatifs
• Les ronflements ne devraient pas être considérés comme normaux, ils sont les premières manifestations des troubles respiratoires du sommeil.

– Le syndrome de résistance des voies aériennes supérieures :

• des éveils répétitifs sont observés secondairement aux ronflement ou aux apnées du sommeil.
• Ces éveils conduisent à un sommeil fragmenté et une somnolence diurne.
• Il a été mis en évidence un lien entre ce syndrome et l’hypertension.

– Pour poser le diagnostic de syndrome de résistance des VAS une polysomnographie avec ballon œsophagien est nécessaire.

• Quand ce dispositif n’est pas disponible dans le laboratoires d’enregistrement du sommeil, il est possible de compter le nombre de micro-éveils associés aux ronflements.
• Si l’index d’éveils liés aux ronflement atteint 5 à 10 par heure, un traitement devrait être indiqué.
• Le traitement choisi le plus fréquemment est la CPAP nasale et parfois la chirurgie des voies aériennes supérieures.

– Épidémiologie et facteurs de risque des apnées du sommeil :

• Les apnées du sommeil sont extrêmement fréquentes.
• Une étude (Wisconsin Sleep Cohort Study) a récemment trouvé 9% des hommes d’âge moyen et 4% des femmes présentant des apnées du sommeil.
• En tenant compte des symptômes diurnes, 4% des hommes et 2% des femmes étaient concernés.

– Le facteur de risque majeur pour les apnées obstructives du sommeil, au moins chez l’adulte, est l’obésité.

• La graisse localisée dans le cou tient le plus grand rôle.
• Le tour de cou est le meilleur prédicteur de la présence d’apnées du sommeil.
• Approximativement 30% des hommes ronfleurs ayant un tour de cou supérieur à 43cm souffrent d’apnées du sommeil, et 40cm chez les femmes.

– L’obésité n’est pas le seul facteur de risque au niveau anatomique :

• largeur de la langue, amygdales, végétations, palais souple, parois pharyngées latérales, rétrognathie.
• Il existe des facteurs génétiques, endocriniens (hypothyroïdie, acromégalie),et toxiques (alcool, sédatifs, hypnotiques).

Présentation clinique des apnées obstructives du sommeil :
– Les symptômes cardinaux des apnées du sommeil sont

• une somnolence diurne exagérée,
• un sommeil fragmenté,
• et des ronflements habituels forts.

L’agitation nocturne est fréquemment rapportée.

• Les patients peuvent s’endormir à des heures inappropriées, regardant la télévision ou en lisant, au cours d’une conversation ou au volant. Ces patients ont en effet 3 à 7 fois plus d’accidents de la voie publique que les patients sans apnées.
• Les autres symptômes sont les changements de personnalité (irritabilité), les maux de tête matinaux, les troubles de la mémoire, de la libido, des palpitations...

A l’examen clinique,

• on retrouve un tour de cou augmenté,
• il faut rechercher une rétrognathie,
• un palais dur étroit,
• une obstruction nasale,
• des défauts d’occlusion dentaire (distance entre les incisives supérieures et inférieures de plus de 3mm),
• des polypes des fosses nasales,
• une déviation septale,
• une hypertrophie des amygdales (qui occupent plus de 50% de l’espace pharyngé),
• un élargissement de la langue,
• une luette longue (supérieure à 1,5cm) ou large (plus de 1cm)...

Le diagnostic repose sur une poly-somnographie nocturne qui met en évidence les réductions du flux d’air ou des arrêts de respiration associés à des micro-éveils et des épisodes de désaturation.
– Ces patients font des efforts respiratoires (mouvements des parois thoraciques et abdominales), alors que chez les patients souffrant d’apnées d’origine centrale il n’y a pas de mouvement de lutte.
– Une apnée est définie par l’interruption du flux d’air supérieure à 10 secondes. Elle peut être respiratoire, centrale ou mixte (elle commence alors par une apnée centrale et devient obstructive).
– Une hypopnée est une diminution du flux d’air supérieure à 50% associée à une chute de 4% de la saturation en O2 ou un éveil visible en EEG.

L’index d’apnées/hypopnées (AHI) est l’indicateur de sévérité de syndrome des apnées du sommeil. Il est calculé en additionnant toute les apnées et hypopnées sur la durée du sommeil.
– indice de 0 à 5 évènements par heure : normal
– 5 à 15 : syndrome des apnées du sommeil léger
– 15 à 30 : modéré
– supérieur à 30 : sévère

Conséquences des apnées du sommeil obstructives :
– Il existe des retentissement sur l’état de veille diurne ( accidents de la voie publique aussi fréquents que chez consommateurs d’alcool) et sur le système cardiovasculaire ( fonction cardiaque, arythmies nocturnes, HTA, hypertension pulmonaire et insuffisance cardiaque droite).

Traitement des apnées du sommeil et des troubles du sommeil dans tous les groupes d’âge.

W.McDOWELL ANDERSON (USA).

La prise en charge des patients allergiques dans leurs pathologies nasales, sinusiennes et pulmonaires ont un impact réel sur la qualité de sommeil et le fonctionnement diurne.

L’éviction des irritants, les antihistaminiques oraux et locaux ainsi que les stéroïdes locaux sont les principaux axes de la thérapie. Les patients asthmatiques sont traités par bronchodilatateurs et corticoïdes inhalés.

Ces mesures peuvent suffire mais lorsqu’une obstruction des voies aériennes significative est mise en évidence, un traitement par CPAP (pression aérienne positive continue) par masque nasal doit être entrepris. Il faut toutefois noter que ces patients ont longuement respiré par la bouche et nécessitent un traitement préalable de leur pathologies nasales et sinusiennes.

Le choix du masque et de son acceptabilité améliore la future observance du traitement, ainsi que le réchauffement et l’humidification de l’air, pour la tolérance nasale et pharyngée.

Chez l’enfant ce type de prise en charge est possible mais le plus souvent le traitement de l’hypertrophie des végétations et des amygdales améliore l’obstruction de VAS. Une intervention chirurgicale est le plus souvent nécessaire. Le suivi de ces enfants est toutefois nécessaire car la seule chirurgie peut ne pas être curative.

Cette session ouvre donc les frontières entre l’allergologie, la pneumologie et l’ORL, en insistant sur la prise en charge globale des pathologies obstructives du sommeil. Nos patients allergiques ont bien souvent une qualité de vie altérée, en grande partie du fait d’une mauvaise qualité de sommeil.

La recherche des signes de somnolence diurne est faisable en consultation quotidienne, et si les signes évocateurs d’apnées du sommeil persistent en dépit d’un traitement des allergies bien conduit,
des examens complémentaires (polysomnographie) sont indiqués.

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Quoi de neuf en 2011 en allergologie pédiatrique ?

Allergie alimentaire, médicamenteuse et aux insectes.

S. SICHERER (USA).

Allergies alimentaires

Études récentes sur l’histoire naturelle et les facteurs de risque

– Une enquête de suivi d ’enfants entre 2002 et 2006 montre un risque d’allergie alimentaire multiplié par 3 pour les Américains Noirs par rapport aux Américains non-hispaniques Blancs.

• Enquête téléphonique chez les enfants au sujet des allergies à l’arachide et aux fruits à coque : la prévalence de ces allergies à augmenté entre 1997 et 2008.
• La fréquence de l’allergie à l’arachide est de 1,4%, celle des fruits à coque est passé de 0,5 à près de 1,5%. L’allergie au sésame touche 0,1 % des enfants.

– Enquête téléphonique menée au Canada sur l’allergie aux fruits à coque, arachide, poisson, fruits de mer, et sésame.

• Les allergies confirmées par un médecin avaient dans cette étude les prévalences suivantes :
  • 1.03% pour l’arachide,
  • 0.6% pour les fruits à coque,
  • 0% pour le poisson,
  • 0.06% pour les fruits de mer et
  • 0.03% pour le sésame.

– Étude de prévalence des allergies alimentaire sur deux populations asiatiques, enfants asiatiques et expatriés Singapouriens.

• La prévalence des allergies aux fruits à coque est faible chez les enfants asiatiques, plus fréquente pour les fruits de mer.
• Les allergies alimentaires chez les enfants expatriés ont la même fréquence que dans les études menées aux USA et au Canada.

– Une introduction précoce de l’œuf peut-elle prévenir l’allergie à l’œuf chez les nourrissons ?

• Sur 2500 nourrissons australiens, l’incidence d’une allergie à l’œuf était deux fois plus importante chez les enfants ayant eu une introduction de l’œuf cuisiné après 12 mois par rapport aux nourrissons ayant mangé de l’œuf entre 4 et 6 mois.

– Une exposition précoce aux protéines de lait de vache est protectrice contre l’allergie aux PLV :

• une incidence de 1,75% d’APLV était observée chez les enfants israéliens exposés au lait de vache à 4 mois,
• contre 0,5% chez les enfants exposés au lait dès le premier mois.

– Consommation maternelle d’arachide pendant la grossesse :

• enfants de 3 à 15 mois ayant une allergie au lait ou à l’œuf, ou une dermatite atopique avec sensibilisation au lait ou à l’œuf.
• La consommation quotidienne d’arachide de la mère pendant la grossesse augmente les taux d’IgE spécifiques de l’enfant vis à vis de l’arachide, sans notion sur la pertinence clinique.

On retient donc en particulier une influence géographique et ethnique pour certains aliments.

Une diversification alimentaire retardée pourrait augmenter le risque d’allergie alimentaire, mais certaines nuances sont à explorer.

Diagnostic

– Comparaison entre les performances des tests cutanés (AUC= 0.87) dans les allergies alimentaires et le diagnostic par IgE spécifiques (AUC = 0.84) :

• par comparaison au test de provocation par voie orale, il n’y a pas de supériorité statistique pour une méthode par rapport à l’autre.

– Corrélation entre les épitopes IgE/IgG4 des protéines de lait de vache et l’affinité des IgE spécifiques, avec différents phénotypes d’allergie au lait :

• l’allergie persistante au lait est associée à une grande diversité d’épitopes réactifs et une plus forte affinité de liaison,
• les plus forts taux d’IgE spécifiques sont associés à plus de réaction durant les TPO,
• il n’y avait pas de lien entre les épitopes IgG4 et les événements cliniques liés à l’APLV.

– Le diagnostic moléculaire dans l’allergie ou la tolérance des enfants sensibilisés à l’arachide :

• nAra h 2 possède les meilleures performances statistiques (AUC=0.85) pour prédire la pertinence clinique d’une sensibilisation à l’arachide, suivie par nAra h 1 et nAra h 3.

Traitement

– 23 enfants ayant eu un TPO positif pour l’arachide ont eu une rush thérapie orale pour l’arachide :

• la dose finale tolérée était de 0.15 g, identique au seuil de réactivité lors du TPO initial.
• Après un traitement de 7 mois (7 abandons), 14 enfants ont atteint une dose de 0.5G.
• Après 15 jours d’arrêt, seuls 8 enfants avaient un seuil maintenu.

– Méta-analyse des désensibilisations orales alimentaires :

• sur 232 articles publiés, 3 sont retenus pour la méta-analyse : l’odd est en faveur de la désensibilisation orale mais avec un intervalle étendu des résultats (0.32-1.16).
• La désensibilisation n’est pas recommandée en routine et demande des études complémentaires sur la qualité, la sécurité et le cout des traitements.

Au total, dans la revue de la littérature en allergologie alimentaire 1988-2009 :

• fréquence entre 1-2% et 10%,
• les régimes d’éviction demeurent le traitement principal mais l’immunothérapie est prometteuse.
• Chez les enfants à haut risque d’allergie les formules hydrolysée pourraient prévenir l’APLV.

Médicaments

– Tests cutanés à la clarithromicine :

• Soixante treize enfants ayant présenté une réaction immédiate à la clarithromicine, testés en IDR puis TPO.
• Les IDR à 0.5mg/ml avaient une sensibilité de 75% et une spécificité de 90%.

– Vaccin antigripal chez les enfants allergiques à l’œuf :

• faire des prick-tests avant la vaccination ne permet pas d’éviter les réactions adverses lors de l’injection vaccinale.

Insectes

– Facteurs prédictifs de sévérité des réactions aux hyménoptères :

• la sévérité est liée à l’âge de l’enfant et à la tryptasémie de base.

La peau.

JM KIM (USA).

– Réduction des dermatites atopiques précoces chez les enfants à faible risque d’atopie par administration de prébiotiques immunoactifs :

• des enfants nés à terme, sans facteur de risque d’atopie, ont été nourris par des formules enrichies en prébiotiques (oligosaccharides neutres et oligosaccharides dérivés de la pectine) et comparés à des enfants nourris par des formules standard et des enfants allaités au sein.
• A un an, les nourrissons allaités au sein présentaient le moins d’eczéma, suivis de prés par les enfants nourris par formules enrichies aux prébiotiques. Il y avait donc un effet protecteur vis à vis de la DA.

– Prédiction de persistance de la dermatite atopique à l’adolescence. Les facteurs de risque sont :

• des antécédents familiaux de DA ou rhinite,
• des prick-tests positifs à 9-11 ans,
• des métiers à risque (infirmière, aide soignant, boulanger, ménages),
• sexe féminin.

– Association entre infection par le virus de la varicelle VZV et la dermatite atopique dans l’enfance :

• il existe un effet protecteur de la varicelle avec un OR= 0.55, plus marqué encore vis à vis de la DA sévère (OR= 0.04).
• Les enfants atteints de varicelle consultent moins pour DA que les enfants vaccinés.

– Les produits de dégradation de la filaggrine sont influencés par le génotype de la filaggrine et la sévérité de la dermatite atopique.

• La filaggrine est la principale source de facteurs hydratants naturels de la couche cornée (PCA et UCA), qui contrôlent la croissance de S.aureus.
• Les mutations du gène FLG conduisent à des taux réduits de PCA et UCA dans la couche cornée.

– Les enfants atteints de dermatite atopique sont moins susceptibles d’être infectés par les S.aureus methicilline-résistants.

• Dans la population générale pédiatrique, la colonisation par S.aureus methiclline-résistants (MRSA) était en 2000 de 4.2% , contre 0% chez les enfants atteints de DA.
• En 2008, les taux étaient de 44% dans la population générale et de 14% chez les sujets souffrant de DA.

Allergies respiratoires.

F.VIRANT (USA).

– Vitamine D et infections respiratoires :

• l’augmentation d’apports en vitamine D chez la femme enceinte pourrait diminuer le risque de sifflements respiratoires au printemps.
• Le taux de Vitamine D dans le sang du cordon de nourrissons est inversement corrélé au nombre d’épisodes de sifflements respiratoires du nourrisson et d’infections des voies respiratoires jusqu’à 5 ans. Il n’y a en revanche pas d’association avec l’asthme.
• Le mécanisme physiopathologique fait intervenir une activation de la Cathélicidine par la vitamine D, un peptide antimicrobien endogène dans les cellules épithéliales respiratoires.
• Une supplémentation en vitamine D pourrait donc être proposée pour limiter le risque de sifflements du nourrisson, le nombre d’épisodes infectieux respiratoires avant 5 ans, et le risque de survenue d’exacerbation sévère chez les enfants asthmatiques.

– Acétaminophène (= paracétamol) et risque d’asthme :

• des études ont suggéré un risque augmenté d’asthme et de pathologies allergiques chez les enfants ayant consommé du paracétamol.
• Plus de 300 000 dossiers d’enfants ont donc été analysés sur le plan de leur consommation de paracétamol et de symptômes d’asthme, d’eczéma et d’allergies, et sur les autres facteurs de risque possibles.
• L’odd ratio de l’asthme était de 2.52 pour une forte consommation de paracétamol, et de 1.43 pour une consommation modérée.
• Les résultats étaient similaires pour la rhino-conjonctivite et l’eczéma, il constituerait donc un facteur de risque.
• Il existe toutefois des facteurs confondants : le paracétamol est l’antalgique-antipyrétique recommandé chez les asthmatiques, et la prise de paracétamol est le plus souvent liée à des affections des voies respiratoires chez l’enfant.
• Mécanismes possibles : diminution des enzymes gluthation-dépendantes, augmentation du stress oxydatif et augmentation de la réponse immune TH2. Le paracétamol pourrait aussi diminuer la réponse immunitaire aux infections par rhinovirus.
• Une autre étude a donc ajusté les résultats aux indications de prise.
  • Lorsqu’on ne tient pas compte des prises de paracétamol pour des causes non respiratoires, il n’y a plus de corrélation entre la consommation de paracétamol et le risque d’asthme (OR = 0.95).
  • Ce n’est donc pas un facteur indépendant d’asthme de l’enfant.

– Spirométrie chez les patients souffrant de rhinite allergique. Le DEMM 25-75 apporte-t-il des informations additionnelles chez les enfants asthmatiques avec VEMS normal ?

• Le DEMM 25-75 a une spécificité de 63% et une sensibilité de 94% (AUC=O.88), alors que le rapport VEMS/CVF à 70% de spécificité et 87% de sensibilité (AUC=0.83).
• Chez les enfants asthmatiques ayant un VEMS normal, le DEMM 25-75 est donc utile pour prédire l’obstruction réversible cliniquement pertinente.

– Études génétiques de susceptibilité pour l’asthme :

• la génétique de l’asthme est hétérogène, quelques allèles communs sont associés à des risques à tout âge, et concernent la barrière épithéliale, les perturbations de la réponse immune adaptative, des dérégulations de l’homéostasie, une inflammation des voies respiratoires.
• L’augmentation des IgE sériques a un rôle secondaire dans le développement de l’asthme.

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Prévenir les allergies alimentaire : éviction ou pas ?

G.LACK (RU)

Une étude de Sicherer évalue l’évolution de la prévalence de l’allergie à l’arachide chez les enfants : elle est passée de 0.4% en 1997 à 1.4% en 2008.

Les anciennes recommandations de l’American Academy of Pediatric préconisaient une éviction de l’arachide et des fruits à coque, ainsi que d’autres allergènes alimentaires, au cours de la grossesse en cas de facteurs de risque d’allergie alimentaire.

• Le dogme qui prévalait il y a une dizaine d’années était : en l’absence d’exposition aux allergènes, les allergies ne pouvaient pas apparaître.
• Ceci a conduit à des évictions pendant la grossesse, pendant l’allaitement et pendant la petite enfance.

Une étude américaine étudiait l’apparition d’une dermatite atopique chez des enfants dont la mère avait suivi ces régimes d’éviction.

• A 7 ans, il n’y avait pas de différence significative dans la prévalence des pathologies allergiques par rapport au groupe contrôle.

Ces recommandations n’ont pas empêché l’augmentation des allergies alimentaires. Comment avoir une action préventive ?

En 2008, les nouvelles recommandations de l’American Academy of Pediatrics affirmait que les régimes d’éviction pour les nouveau-nés de 4 à 6 mois n’avaient pas d’intérêt.

Des modèles animaux permettent d’approcher l’importance de la voie de pénétration des allergènes. -* Des souris sensibilisées à l’ovalbumine (OVA) par voie orale ne produisent pas d’IgE mais des IgA, alors que de faibles doses par voie cutanée conduisent à la production d’IgE accompagnée de signes cliniques d’allergie.

Si le contact avec l’allergène se fait par voie cutanée, il conduit à une orientation de la réponse immunitaire dans le sens Th2.

• Après pénétration par voie cutanée, l’allergène est drainé jusqu’aux ganglions lymphatiques de drainage où les lymphocytes T mémoire produisent les cytokines pro-inflammatoires IL4, IL5 et IL13 en particulier, et donc aux signes d’allergie.
• L’exposition par voie orale met en revanche l’allergène au contact des ganglions lymphatiques mésentériques, où les lymphocytes TH1 produisent de l’IFNgamma et du TNFalpha, et les lymphocytes T régulateurs produisent de l’IL10 et du TGFbéta. Ces médiateurs permettent une tolérance.

Certaines études montrent ainsi qu’une introduction des aliments potentiellement allergéniques pourrait conduire à une protection contre les allergies.

L’étude de Du Toit montrait ainsi que la consommation importante d’arachide dès les premiers mois de vie, en Israël, engendrait une prévalence de l’allergie à l’arachide chez les enfants de 4 à 18 ans 10 fois moindre qu’au Royaume Uni.

• Les Israéliens consomment en moyenne 7g de protéines d’arachide, c’est à dire environ 25g d’arachide par jour, contre 0g la première année au RU.

Il existe une fenêtre d’introduction des aliments, au cours de laquelle les protéines introduites seront tolérées.

• Une analyse de cohorte menée au RU a ainsi analysé l’âge de consommation de protéines de lait de vache et l’apparition d’allergies aux PLV. Dans le groupe de nourrissons ayant eu une formule lactée dans les 15 premiers jours de vie, aucune APLV n’était décrite.
• L’incidence d’APLV augmente avec l’âge d’introduction du lait, avec un pic lorsque cette introduction a lieu entre 3.5 et 6.5 mois, alors que c’est ce font la plupart de mamans, qui allaitent entre 3 et 6 mois.
• L’allaitement maternel doit donc être conduit parallèlement à une diversification alimentaire.

La fenêtre d’introduction de l’œuf est plus tardive.

• Il y a moins d’allergie à l’œuf lorsqu’il est introduit sous forme cuisinée entre 4 et 6 mois.
• Une introduction entre 7 et 12 mois est associée à beaucoup plus d’allergies à l’œuf.

L’étude LEAP analyse l’importance de l’âge d’introduction de l’arachide.

• Des nourrissons de 4 à 11 mois souffrant d’ eczéma ou d’allergie à l’œuf étaient divisés en deux groupes, qui consommaient ou non de l’arachide à l’âge de 1 an, trois fois par semaine, jusqu’à 5 ans.
• On note une perte de tolérance s’il y a eu une période d’éviction après en avoir mangé.

Dans une étude Japonaise, seules des souris ayant reçu une microflore intestinale normale pouvaient bénéficier d’une induction de tolérance orale à l’OVA. Il existe donc un lien étroit entre système immunitaire, tolérance alimentaire et flore digestive.

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La théorie hygiéniste revisitée.

GA.ROOK (RU)

Environ deux mille articles défendant la théorie hygiéniste sont parus, selon lesquels le risque d’allergie est réduit en cas de vie à la ferme.

Progression des pathologies inflammatoires chroniques

• L’ensemble des pathologies inflammatoires chroniques tend à augmenter dans les pays développés : les allergies, les maladies inflammatoires intestinales, les pathologies auto-immunes, mais aussi les maladies cardio-vasculaires, certains cancers, la dépression et l’anxiété.
• Il existe alors une erreur dans la cible du système immunitaire, qui se dirige contre les allergènes ou le soi.
• Au niveau immunologique, on retrouve un défaut en lymphocytes T régulateurs, contrôlés par la transcription du facteur FoxP3.
• Le ratio T régulateurs /T effecteurs est bas dans les pays développés, avec fabrication de médiateurs pro-inflammatoires, qui conduisent aux multiples scléroses ( par hyper activation des Th1 et Th17) et aux allergies (Th2).
• Dans les pays en développement, ce ratio est normal.

Importance de la flore saprophyte

• A partir de 1969 sont parues les premières études sur des communautés vivant dans les fermes. Elle montraient alors que les sujets étaient peu atteints par les allergies.
• Mais actuellement les progrès techniques dans les fermes conduisent à une hygiène améliorée : les personnes ne sont donc pas en contact avec les « bons » germes.
• Il n’y a plus de différence significative entre les milieux de vie ruraux ou urbanisés dans les pays développés.
• A l’ère paléolithique, l’homme était en contact avec des parasites et germes intestinaux. Au Néolithique est apparue la vie dans les fermes et au contact d’animaux de compagnie : ils n’avaient plus de contamination par les helminthes mais des germes à contamination orale-fécale.
• Les nouveaux virus ne sont pas protecteurs vis à vis des allergies.
• Dans la vie moderne actuelle, l’organisation quotidienne en ville, l’accès aux antibiotiques, les progrès d’hygiène, font que l’homme est de moins en moins en contact avec les bactéries et virus.
• On appelle les « Vieux amis » les microbes intestinaux et pseudo-commensaux, ainsi que la microflore cutanée.
• Il s’agit d’organismes présents dans l’eau, les aliments fermentés... L’homme a besoin de ces « vieux amis » car il a développé une dépendance vis à vis de ses hôtes, au fil du temps. Au niveau génétique, il y a eu adaptation et complémentarité, mise en commun de certains gènes.
• Expérimentalement, une bactérie qui contamine la souris fréquemment est capable de stimuler la production de TGF bêta et donc les cellules Foxp3 +.
• Les lymphocytes T régulateurs reconnaissent les antigènes des « vieux amis » avec sécrétion de IL 1 alpha et de TGF, ce qui conduit à une tolérance. Il existe une parenté avec les allergènes, qui sont reconnus aussi : dans ce cas, il n’y a pas de réponse immunitaire.
• Quand on traite des personnes infectées par les helminthes on constate ainsi une chute des cellules Foxp3+, tolérogènes.
• Les « vieux amis » sont toujours présents de nos jours, il existe une dépendance avec l’homme, et ils ont un rôle dans l’immuno-modulation .
• Il existe des SNP compensatoires qui conduisent à la production de cytokines pro-inflammatoires, d’IgE, d’un polymorphisme des transporteurs de la sérotonine, et des changements dans le homing des neutrophiles. Il y a un désordreTH1-17/TH2

Rôle dans d’autres pathologies

• Dépression :
  • L’IL 2 et IFN gamma, utilisés en cancérologie ou le traitement des hépatites peuvent causer des dépressions traitables par paroxétine.
  • Ces médiateurs induisent un blocage de la production d’IL10, ce qui peut entrainer un temps de sommeil augmenté, des douleurs, une diminution de l’activité sexuelle, une réduction de l’appétit, de la fièvre, par diminution du TNF, de l’IL1 et de l’IL6.
• immuno-régulation et cancer :
  • l’inflammation chronique peut être responsable d’une oncogénèse et d’une modification des facteurs de croissance et des facteurs d’angiogénèse.
  • Les souris ayant un defect en cellules T régulatrices font plus de cancers colo-rectaux et mammaires, alors que la stimulation des cellules T regulatrices par Helicobacter pilori est au contraire protectrice.

Le rôle de l’environnement  : L’environnement a une influence dans l’immuno-régulation par le biais de :

• facteurs microbiens : la vie à la ferme, les infections par certains virus (HIV, entérovirus, rotavirus) ; baisse de la contamination par les helminthes, la microflore, ainsi que les pseudo-commensaux, la flore cutanée, les ectoparasites, flore respiratoire...
• les facteurs non microbiens : déficit en vitamine D, les gènes de susceptibilité, les effets trans-générationnel, le régime alimentaire, l’obésité, les antibiotiques, la pollution, le stress social...

La flore intestinale : déterminants et effets sur la santé.

S.LYNCH (USA)

Le microbiome humain

• Le microbiome humain est un superorganisme, composé de cellules humaines et de microbes, dans une proportion de 1/10.
• Il a un rôle fondamental dans de nombreuses fonctions physiologiques : métabolisme de sucres non digestibles, production de vitamines et d’hormones, développement immunitaire, homéostasie immune, protection des muqueuses...
• Les germes présents sont des bactéries qu’on ne peut pas mettre en culture et qui nécessitent une approche génétique. On utilise donc le marqueur de la subunité 16S rARN qui est ubiquitaire dans toutes les bactéries, et qui permet de faire un profilling du microbiome, c’est à dire une librairie de clonage et séquençage en série, issus de populations variées.
• Il est ainsi possible de rechercher sur des échantillons la quantité des antigènes microbiens. Les séquences de gènes rares sont possibles à détecter, l’étude ne se porte pas seulement les bactéries très répandues.

Variations dans le microbiome humain .

• Un arbre phylogénétique met en évidence la proximité entre les bactéries présentes dans les fosses nasales, qui sont en revanche très différentes de celles présentes dans l’oropharynx par exemple. Dans l’hôte humain il y a des conditions de vie très différentes et spécifiques pour les microbes...
• Au sein du tube digestif on ne trouve donc pas les mêmes bactéries tout au long du tractus intestinal, et de même au niveau de la peau.
• La nature de la colonisation varie aussi au cours de la vie, en fonction de l’âge. Au cours de la première année de vie, le déterminant le plus important est la colonisation de la mère, puis le régime alimentaire, les prises d’antibiotiques, l’environnement.

Évolution de la théorie hygiéniste

• Les études des années 1990 montraient la moindre prévalence du rhume des foins dans les familles nombreuses, l’importance de la colonisation par les germes commensaux et les parasites, et le rôle de l’alimentation et de l’exposition aux microbes du petit enfant.
• Par la suite sont parues des études montrant qu’une forte colonisation intestinale par E.coli était associée à plus d’eczéma chez l’enfant, de même que la colonisation par C. difficile était associée à plus de sifflements et de dermatite atopique.
• Étude de la flore digestive du nourrisson = les premiers jours , seuls les Firmicutes sont présents, puis au cours de la diversification et diverses infections apparaissent les Actinobacteries, Bacteroidete, puis les Proteobactéries.
• Une exposition précoce à des microbes venant d’animaux de compagnie pourrait être protectrice vis à vis des allergies, par enrichissement de la flore saprophyte. Une étude portant sur les germes apportés par les chiens montre ainsi un effet protecteur sur l’asthme, chez les enfants élevés dans une maison où vit un chien.

Manipulation du microbiome pour lutter contre les allergies ?

• La question est de savoir si une supplémentation précoce en bactéries commensales intestinales serait susceptible de lutter contre l’apparition des allergies.
• On étudie ainsi les effets d’une supplémentation en bactéries chez des enfants à risque d’asthme, pendant les 6 premiers mois de vie.
• Une supplémentation en une seule espèce, Lactobacillus rhamnosus, était capable d’entretenir la présence d’espèces proches phylogénétiquement, par modification de la niche écologique.
• Une supplémentation en un mélange de plusieurs bactéries induisait le développement de cellules T régulatrices CD4+ FoxP3+, et leur recrutement sur les sites inflammatoires.
• Il existe donc une certaine plasticité du microbiome humain et son effet sur le système immunitaire est relativement malléable.

Ce que nous avons à apprendre de l’environnement de la ferme.

H.RENZ

• L’interaction complexe entre les gènes et l’environnement est maintenant démontrée, avec son influence sur le système nerveux et le système immunitaire.
• Il existe toujours des communautés de vie dans les fermes, surtout en Europe où on en compte 33.
• Il y a été trouvé une réduction significative des manifestations allergiques respiratoires, moins nette pour la DA.
• Des études ont cependant montré que l’effet protecteur de la vie à la ferme, observé dans la petite enfance s’atténuait à l’adolescence.
• Les facteurs environnementaux sont évidents : présence d’animaux d’étable, consommation de lait non pasteurisé (qui ont plus d’effet que le contact avec la nourriture des animaux). La voie digestive paraît la plus importante, par l’ingestion d’acides gras insaturés notamment.
• L’immunité innée est activée par le contact avec les animaux : augmentation des TLR 1 à 9. Il existe aussi une activation de l’immunité adaptative : augmentation de IFN gamma et du TNF alpha.
• Le contact avec l’alimentation animale, la consommation de lait frais etc... jouent sur l’immunité adaptative.
• L’environnement maternel est lié à la réponse cytokinique dans le sang de cordon du bébé : l’interféron gamma est augmenté en cas de consommation de beurre de ferme.
• Même l’exposition à la poussière des matelas diminue la production d’IFN gamma et d’IgE.
• Dans le modèle d’immuno-régulation précoce, les microbes favorisent la voie Th1, et les produits de la ferme favorise le développement des lymphocytes Treg, ce qui limite l’apparition de phénomènes allergiques.
• Certains microbes seraient protecteurs vis à vis de l’asthme : il y a ainsi des souches protectrices, en particulier Acinetobacter Iwoffii (AI), qui la plus forte action, puis Lactococcus lactis (LL) et les Lactobacillus.
  • Ils ont une activité sur les PAMPs, et conduisent à l’activation des TLR 2, 4,3, 7, 9 (selon la souche bactérienne), dont la plupart favorisent les lymphocytes Th1. Il y a donc bien une régulation immunitaire.
  • En revanche il n’y as pas d’effet par transmission maternelle, tout dépend de la voie de contamination. Une administration intranasale de ces germes entraine ainsi une réponse pro-inflammatoire.
• On peut aussi considérer le modèle de protection de l’asthme transmaternel dans lequel l’exposition aux microbes entraine une expression muqueuse de TLR augmentée, une modification de la réponse immunitaire innée, des effets cliniques et une inflammation subclinique, et un effet sur les lymphocytes Th1.
• Il existe une protection prénatale par le biais de TLRs. Il s’agit donc d’un changement épigénétique, par induction de cellules Treg, maturation de la réponse immunitaire innée, et déviation de la réponse cellulaire T.

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Compte-rendu offert grâce au soutien du laboratoire ALK