Allergie alimentaire et dermatite atopique : des histoires d’épithélium

Preuves épidémiologiques du risque de sensibilisation alimentaire constitué par le défaut de fonction de barrière de la peau. :
Aziz Sheikf, Royaume Uni.

Les liens entre la peau et l’allergie alimentaire :
– Les liens entre l’allergie alimentaire (AA) et la dermatite atopique (DA) sont connus depuis longtemps.

• Les premiers cas ont été décrits par Schloss en 1912, concernant un nourrisson de 3 mois qui présentait des réactions spécifiques à l’œuf. On a alors pratiqué les premiers tests cutanés afin d’éviter les risques que faisaient courir les tests par administration par voie orale. Un test positif conduisait à l’éviction

– Les réactions alimentaires aujourd’hui décrites peuvent reposer sur les IgE, dans l’allergie immédiate, mais aussi sur les lymphocytes dans l’allergie retardée.
– Les liens entre la peau et l’allergie alimentaire posent la question de savoir qui vient en premier : l’allergie alimentaire ou la dermatite atopique ?

• La DA débute souvent plus précocement... et Gideon Lack a montré en 2003 que l’exposition à l’arachide, par voie cutanée, dans l’enfance, exposait aux risques d’AA. Lorsque chez le jeune enfant le contact avec les aliments est fait par voie orale, on observe les phénomènes de tolérance.
• D’autre part, les lésions de l’épiderme liées à des défauts de la filaggrine altèrent la fonction de barrière cutanée et donc augmentent le risque de développer des sensibilisation alimentaires.

Identifier les causalités :

• Bradford a mis au point différents critères pour identifier les liens de causalité entre différents phénomènes. Les critères les plus importants sont : la force de l’association, la cohérence, la consistance, la correspondance, le caractère vérifiable de l’hypothèse.
• La prévalence de la DA varie selon les pays ,
  • selon l’étude ISAAC (1998) : il existe un fort gradient Nord-Sud, et une augmentation très forte dans certains pays, par exemple en Afrique du sud.
  • L’incidence en Europe a tendance à se stabiliser.
• Lien temporel :
  • La classique marche allergique fait se succéder chez l’enfant l’eczéma, les troubles gastro-intestinaux, la rhinite, puis l’asthme.
  • Lorsque coexistent DA et AA, plus les symptômes sont précoces, plus les réactions peuvent être sévères. La DA est en effet la plupart du temps modérée et transitoire, mais il existe un sous groupe dans lequel la DA arrive plus tôt, elle est plus sévère, ne répond pas aux traitements : il y a des comorbidités allergiques, c’est une maladie persistante.
• Associations statistiques :
  • Des méta analyses mettent en évidence les liens statistiques entre la DA et les AA, mais aussi entre les défauts de la filaggrine et le risque d’asthme.

Les anomalies cutanées responsables ?

• L’analyse des anomalies génétiques chez les sujets atteints de dermatite atopique montre que les défauts de filaggrine fonctionnelle sont fréquents dans la population, mais seul une petite partie va être aggravée par les allergies alimentaires.
• De nombreuses questions restent non résolues : pourquoi les sujets atteints d’ichtyose, ayant aussi une barrière cutanée altérée, n’ont-ils pas plus d’allergies alimentaires ?
• La question sous-jacente est de savoir quel est la méthode préventive à conseiller : la restauration de la barrière cutanée, ou les évictions alimentaires chez le nourrisson ?

Les allergies alimentaire classiques et liées aux pollens chez les patients atteints de dermatite atopique – l’impact des réactions retardées d’eczéma. :
Thomas Werfel, Allemagne

Les allergies alimentaires comme facteur d’aggravation de dermatite atopique :

• Les facteurs déclenchant des poussées de DA peuvent être les allergies alimentaires , les allergies respiratoires, la colonisation par Staphylococcus aureus, la présence d’auto-antigènes, le stress, les facteurs psychologiques, les facteurs environnementaux irritants.
• 40 à 80% des enfants ayant une DA ont des IgE spécifiques pour un ou des allergènes alimentaires.
• L’AA débute souvent tôt, le pic d’incidence se situe de 6 à 9 mois et n’augmente pas dans les années suivantes. Soulignons toutefois que l’allergie est moins fréquente que la sensibilisation, qui, elle, se situe autour de 30% des enfants atteints. Chez les adultes, l’AA est plus rare chez les sujets atteints de DA.

Le rôle des allergènes dans la peau chez les sujets souffrant de DA :

• L’ingestion d’allergènes alimentaires ou d’antigènes microbiens est suivie d’une pénétration dans le sang, puis une diffusion dans le derme, où ils activent les mastocytes et les cellules dendritiques. Il y a alors des réactions immédiates et retardées. Les cellules T sont activées par les cellules dendritiques.
• Les aéroallergènes peuvent aussi activer ces médiateurs directement par la peau, sans passage systémique.

Diagnostic d’AA :

• Il repose classiquement sur l’histoire clinique, les tests cutanés, les IgE spécifiques, le TPO parfois.
• Il n’y pas d’indication à la recherche d’IgG spécifiques.
• En cas de discordance, il est possible de préconiser un régime d’exclusion de 3 à 4 semaines, qui est suivie d’une réintroduction.
• Les TPO sont positifs dans 33 à 65% des cas selon les études. La DA constitue un facteur de risque de TPO positifs pour l’œuf et le lait. (Les autres facteurs de risque étant les forts taux d’IgE, sifflements respiratoires, les antécédents familiaux).
• En 2001 Sampson définissait des seuils de positivité pour TPO pour œuf (7kU/l) et lait (15kU/l) en fonction des taux d’IgE. Mais dans d’autres études dans le monde, ces taux n’ont pas été retrouvés : les seuils prédictifs ne sont applicables qu’à la population étudiée.
• Il est important de faire la part entre une simple IgE réactivité et une authentique allergie alimentaire chez ces enfants atteints de dermatite atopique.
• Une étude portant sur des enfants de moins de 1 an souffrant de DA retrouvait une très fréquente sensibilisation à Cor a 9, alors qu’ils n’avaient jamais mangé de noisette.
• De même, les patients sévèrement atteints réagissent à 30-50% des allergènes sur les micropuces multiallergéniques, sans pertinence clinique : ces puces constituent pour l’instant un outil important en recherche, mais elles apportent trop d’informations en routine.

Les cellules T sont les acteurs majeurs de la DA : les biopsies montrent un infiltrât majeur au niveau des zones atteintes. Pour évaluer le lien avec les allergies alimentaires, il est possible de poser des patch.

• Les Atopy-patch-tests donnent de meilleurs résultats dans l’eczéma induit pas l’AA que les prick-tests, d’où les propositions de l’étude GA²LEN. Mais en 2012 les ATP restent peu utilisés en pratique, du fait de la fréquence de réactions irritatives et de faux positifs. Ils ne permettent d’éviter les TPO que dans 10% des cas.
• En cas de TPO, il est important de surveiller les réactions retardées le lendemain du test. En cas de poussée de DA le lendemain, il faut préconiser l’éviction de l’aliment testé.
  • Ainsi une étude a montré que sur 268 tests de provocation par voie orale en double aveugle contre placebo, on trouvait 100 tests positifs : 50 sujets ont eu une réaction de type immédiat, 15 ont eu une réaction de type retardé, et 35 sujets ont eu une réaction combinée.

Les allergies respiratoires :

• Les lymphocytes T peuvent être activés dans la peau lorsqu’il y a exposition aux allergènes.
  • Une étude a pu identifier cette activation cellulaire chez des sujets exposés au pollen de bouleau alors qu’ils y étaient sensibilisés.
  • La consommation d’aliments présentant une réactivité croisée avec le bouleau peut aussi aggraver la DA.
• Dans une étude ayant porté sur 261 TPO en double aveugle contre placebo avec des aliments croisant avec le pollen de bouleau, il était trouvé 103 tests positifs, 65 réactions de type immédiat, 26 réactions retardées et 21 réactions combinées. Les taux d’IgE spécifiques ne différaient pas selon le type de réaction présentée. Les Patch-tests étaient positifs chez 16% des patients.

Au total, les allergies alimentaires peuvent donc aggraver une dermatite atopique, le lien reste toutefois faible, et les ATP ne sont pas conseillés en routine.

Quand faut il recommander un régime d’éviction chez les enfants souffrant de dermatite atopique ?  :
Suzann Pasmans, Pays Bas

Cet exposé difficile à suivre se basait sur différents cas cliniques d’enfants présentant à la fois des signes cutanés et des allergies alimentaires. En voici les idées fortes :

– Les régimes d’éviction doivent être étayés par de solides arguments, les régimes inappropriés sont trop fréquents et impactent la qualité de vie de ces enfants.
– Le recours au TPO en double aveugle doit être proposé en cas de doute.
– Il faut toujours retester régulièrement les enfants qui sont en éviction.

Il existe des facteurs de confusion dans certaines études, qui expliquent leurs résultats discordants : -* l’application de traitements topiques,

• les techniques de lecture des tests,
• le délai de lecture (une réaction retardée est définie par une réaction survenant après 2h ou 6h selon les études),
• la confusion entre urticaire et eczéma,
• la période d’observation...

Une revue Cochrane montre que pour 9 études, il n’y a pas d’amélioration de la dermatite atopique par une éviction alimentaire, 1 seule étude trouvait une efficacité des régimes. Il existe en revanche un risque de voir apparaître une allergie immédiate après une période d’éviction.

La base du traitement de la DA repose sur les traitements locaux (émollients et dermocorticoïdes) qui ont en plus un effet préventif sur l’apparition d’allergies alimentaires.

Gideon Lack a déjà tout dit ! La dermatite atopique fait le lit de l’allergie alimentaire, il ne faut pas faire d’éviction alimentaire de principe, au contraire, le contact avec l’aliment doit se faire par la bouche avant la peau...

Les atopy-patch-tests sont peu utiles et... il faut crémer les enfants !

Pas révolutionnaire...

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Les enfants toussent, souvent et longtemps... que faire ?

Toux chronique chez l’enfant

Approche pratique de la toux de l’enfant. :
Bulent Sekerel, Turquie

En guise d’introduction, l’orateur fixe les objectifs : il s’agit avant tout de trouver le bon traitement, à la bonne dose, pour le bon patient, traitant la bonne étiologie, afin de garantir une bonne évolution.
Tout un programme, le ton est donné pour la suite !

Importance de la toux :

• La toux de l’enfant est une cause très fréquente de visite chez le médecin : 1/3 des enfants présente au moins un épisode de toux dans le mois. La toux concerne 7 à 10% des enfants d’âge préscolaire.
• Il s’agit d’un symptôme qui inquiète les parents et altère la qualité de vie des enfants.
• Le poids médical est important : plus de la moitié des enfants tousseurs consulte le médecin plus de 10 fois par an pour la toux.

Définition :

• La toux est un réflexe protecteur des voies respiratoire mobilisant la fonction muco-ciliaire. Ce réflexe fait intervenir des voies nerveuse, par le biais de récepteurs, par exemple le TRPV1, qui interagit avec les voies nerveuses générales.
• La toux chronique est définie chez l’adulte par une évolution supérieure à 8 semaines. Entre 3 et 8 semaines, on parlera d’épisode subaigu.
• Chez l’enfant, une toux est aiguë lorsqu’elle dure 3 semaines, et chronique lorsqu’elle dure plus de 3 ou 12 semaines selon les différents guidelines.

Étiologies :

• La toux est un phénomène normal, qui est attendu dans les épisodes viraux, et ne nécessite alors pas de bilan particulier. En cas d’infection virale, la toux dure fréquemment 10 jours, et 10% des enfants de moins de 3 ans peuvent tousser 25 jours.
• Il est toutefois nécessaire d’éliminer un asthme, une inhalation de corps étranger, l’exacerbation d’une pathologie chronique... Certains enfants présentent des épisodes récurrents d’infections virale, plus particulièrement à l’automne et en hiver, mais il y a le plus souvent des périodes sans toux entre les épisodes.
• Une toux rauque est observée le croup, la trachéomalacie
• La coqueluche : elle concernerait 37% des enfants et 20% des adultes souffrant de toux chronique, et serait largement sous diagnostiquée.
  • Les syndrômes « coqueluchoïdes » impliquent Bordetella pertussis, parapertussis, les adenovirus, les mycoplasmes et Chlamydia.
  • On observe une évolution en 3 phases : phase catarrhale, phase d’état paroxystique, puis toux persistante.
  • Pour le diagnostic de coqueluche, les vomissements après la toux sont évocateurs, les techniques de PCR sont rapides et sensibles sur aspiration naso-pharyngée, de même que les sérologies en IgG et IgM.
• L’ asthme : les complications en sont la sinusite et les atélectasies.
  • Dans les exacerbations de l’asthme on observe au départ une toux sèche, surtout la nuit, qui devient grasse et prédomine le matin dans un second temps.
  • Le syndrome du lobe moyen est une atélectasie secondaire à l’asthme, visible à la radio. Dans 26% des cas, c’est la lingula qui est touchée.
• Le caractère productif de la toux est en faveur d’une origine bactérienne. Dans les bronchites bactériennes prolongées, il existe une toux grasse, qui guérit sous antibiothérapie, et on observe une réponse neutrophilique intense. Les agents responsables les plus fréquents sont Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Moraxella catarrhalis.
• La toux psychogène s’interrompt en général la nuit.
• L’inhalation de corps étranger est très fréquente chez les jeunes enfants. D’après une enquête, 50% des familles interrogées rapportaient un épisode l’inhalation de corps étranger, même si tous les épisodes n’ont pas forcément été sévères.

Examen clinique :

• Il faut écouter la toux de l’enfant, la voix peut parfois permettre d’identifier la cause, le rapport des parents est peu fiable.
• L’auscultation est bien-sûr l’étape clé.
• Il est nécessaire de réaliser un examen des oreilles car chez les enfants, une stimulation du nerf d’Arnold peut provoquer une toux par stimulation de la branche auriculaire du nerf vague.
  Il faut alors chercher une otite, la présence d’un corps étranger, du cérumen...

Les examens complémentaires :

• la radiographie thoracique est indiquée surtout dans la toux chronique, en cas de suspicion de corps étranger, de pneumonie, dans la recherche de complication.
• Les explorations fonctionnelles sont souvent utiles. On est plus rarement amené à pratiquer une bronchoscopie.
• Ces examens ne sont à demander qu’après un temps d’évolution et après élimination des paramètres irritants tels que le tabagisme passif, la pollution...

Prise en charge :

• les traitements reposent sur l’hydratation, les antipyrétiques, les antibiotiques, les antihistaminiques, les décongestionnants, les traitements locaux.

Reflux gastro-œsophagien et toux chronique. :
Angel Mazon, Espagne

Définition :

• Le reflux gastro-œsophagien est le passage du contenu gastrique dans l’œsophage. Il s’agit d’un phénomène normal chez le sujet sain, qui peut survenir jusqu’à 75 fois par jour.
• On parle de la maladie RGO lorsque ces phénomènes sont associés à des symptômes : digestifs, respiratoires (asthme, toux) ou autres (anémie, problèmes dentaires...)

Physiopathologie :

• Le RGO peut entrainer un réflexe direct par stimulation du larynx.
  • Il peut exister une aspiration dans les bronches, qui crée une inflammation et déclenche la toux
  • Une stimulation du nerf œsophagien et bronchique est aussi possible. Il est connecté au nerf vague, qui innerve le diaphragme.
• Il y a donc bien un lien physiopathologique possible entre RGO et toux. Les études évaluant le lien de causalité entre les deux phénomènes trouvent toutefois des résultats extrêmement variables : de 5 à 90% des cas ! Les méthodes de recrutement, les techniques diagnostiques et statistiques différentes expliquent ces discordances.

Diagnostic de RGO :

• Le transit œsophagien :
  • Il permet de voir la morphologie et la motilité de l’œsophage, la vidange gastrique, il permet les diagnostics différentiels et la mise en évidence des atteintes muqueuses.
  • Cet examen est toutefois long, il soumet l’enfant aux radiations X, les résultats sont dépendants des manœuvres pratiquées et de la position de l’enfant.
• La scintigraphie au technétium a globalement les mêmes intérêts et effets secondaires.
• L’endoscopie : la laryngoscopie permet de visionner un œdème des aryténoïdes ou de la muqueuse. La bronchoscopie détecte une sténose sous glottique, des saignements de la trachée, un œdème... Ces anomalies sont toutefois non spécifiques et peuvent être causées par la toux elle-même. L’endoscopie permet la réalisation de biopsies, le prélèvement de liquide bronchiolo-alvéolaire.
• La pH-métrie :
  • il s’agit du recueil du pH pendant 24 heures.
  • Le pH normal est compris entre 5.5 et 7.
  • On va compter le nombres d’épisodes où le pH passe en dessous de 4, combien d’entre eux durent plus de 4 minutes, combien durent les épisodes les plus longs, quel est le pourcentage du temps où le pH est abaissé.
  • On obtient le score De Meester, qui est normalement inférieur à 14.72. Cet examen ne détecte cependant pas les reflux non acides ni les aspirations.
• Le recueil de l’impédance intraluminale multicanal :
  • il détecte le passage du bolus alimentaire et mesure la pression dans l’œsophage.
  • Il est ainsi capable de détecter les reflux acides et alcalins, et peut être combiné avec la pH-métrie. Il n’identifie toutefois pas les aspirations et l’inflammation laryngée.
• 55% des patients ont des reflux acides, 5% ont des reflux alcalins.

Lien de causalité entre RGO et toux chronique : Association temporelle :

• Il est difficile de savoir si le reflux entraine systématiquement la toux. Il faut corréler les enregistrements des deux phénomènes. Il est ainsi possible de réaliser des enregistrements de la toux, essentiellement par méthode acoustique.
• On compte combien de secondes séparent le RGO de la toux. Il existe des algorithmes pour mesurer la probabilité que la toux soit liée au RGO en fonction du temps.
• Mais en pratique, il y a beaucoup plus d’épisodes de RGO sans toux que avec, quelque soit le temps écoulé après la toux. Dans une étude portant sur 20 enfants, on dénombrait par 24 heures : 6 épisodes de reflux suivis de toux, et 25 sans toux.
• L’association temporelle entre RGO et toux est donc faible, et la plupart du temps les épisodes de reflux ne sont pas accompagné de toux.

Prise en charge :

• Le traitement repose sur les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP, par exemple l’oméprazole).
  • Dans une étude ayant évalué l’effet de ces traitement sur la toux, il était trouvé un effet favorable chez le nourrisson avec un OR de 1.61 par rapport au placébo, alors que l’OR des effets secondaires s’élevait à 5.56. La balance bénéfice-risque invite donc à la prudence.
  • Les données sont insuffisantes chez les enfants, et chez les adultes, les bénéfices du traitement sont non significatifs.
• Le cisapride a également été évalué dans cette indication. On mettait en évidence une amélioration peu significative et l’apparition possible d’effets secondaires.
• L’auteur insiste donc sur l’absence de bénéfice sur la toux d’un traitement anti-reflux !

Conduite à tenir devant une suspicion de toux provoquée par un RGO chez l’enfant :
– Un traitement d’épreuve par IPP peut être instauré sans examen paraclinique devant une suspicion clinique. Le traitement doit être réévalué au bout de 8 semaines.
– En cas d’amélioration, le traitement peut être poursuivi. En l’absence d’amélioration, il faut évoquer un reflux non acide, une non réponse à la molécule prescrite, ou l’absence de RGO.
– En fonction des cas, les examens complémentaires seront proposés. Si le RGO est confirmé, en l’absence d’amélioration par les traitements, la question d’une chirurgie pourra se poser.

On a ici une session très hétérogène : une première partie assez scolaire, passant en revue les différents causes de toux chez l’enfant, et qui n’apporte pas d’élément particulièrement marquant.

La seconde communication, ayant visiblement fait l’objet de recherches bibliographiques poussées et d’études personnelles, montre l’engagement de son auteur. Celui-ci prend position, à l’encontre des recommandations habituelles, en montrant que le RGO est très rarement en cause dans les toux chroniques des enfants.

On retiendra que tout traitement d’épreuve par IPP doit être réévalué, et qu’il ne faut probablement pas trop en attendre.

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A défaut de marche autour du lac de Genève, j’assiste à une session sur le sport et l’effet de l’activité physique sur le système immunitaire. Et ce n’est pas si mal !

LA REPONSE IMMUNITAIRE A L’EXERCICE PHYSIQUE

Les effets de l’effort physique et du sport sur le système immunitaire :
Michael Gleeson, Royaume Uni

– Lien entre l’activité physique et l’immunité

• L’effet de l’activité physique sur les défenses immunitaires est abordé par le biais d’une étude montrant la corrélation entre le temps hebdomadaire de pratique sportive et le nombre d’épisodes infectieux des voies respiratoires.
  • On y voit que la pratique modérée de sport est associée à une moindre sensibilité aux infections, alors que le risque augmente lorsque le temps consacré à l’activité physique est faible ou au contraire élevé.
  • Il existe une courbe en U, montrant un effet protecteur maximal d’une activité physique modérée.
• Plusieurs études ont ainsi montré l’effet protecteur de l’activité physique sur le risque d’infections des voies respiratoires : des entrainements sportifs 1 à 4 jours par semaine, c’est beaucoup plus protecteur que moins d’une séance par semaine, et qu’une pratique plus de 5 jours par semaine.
• Certaines études (toutefois de faible échantillon) ont mis en évidence une moindre activité des cellules Natural Killer et des lymphocytes T chez les sujets actifs physiquement que chez les sédentaires. Ces cellules impliquées dans les phénomènes inflammatoires sont donc régulées par l’activité physique.
• De même, les IgA dans la salive augmentent chez les personnes qui suivent un programme d’entrainement sportif.
• Il n’y a pas de diminution de l’activité immunitaire, avec l’activité physique, mais une modération.

– Comment expliquer cet effet protecteur de l’activité physique chez les sportifs, vis à vis des infections respiratoires ?

• Une hypothèse pourrait être l’augmentation de la dépense énergétique, qui conduit à une prise alimentaire supérieure et donc un apport supplémentaire en nutriments et vitamines.
• Cet effet protecteur n’est cependant plus observé lorsque la pratique sportive s’intensifie... Chez les marathoniens, le nombre d’épisodes respiratoires est multiplié par 6 par rapport aux sujets contrôle.
• Il y a une dose réponse avec le volume de sport pratiqué.

Une étude a ainsi été menée auprès de 1700 coureurs de marathon à Stockholm :

• 17% avaient eu des infections respiratoires au cours des 3 semaines précédant la course, et 19% après la course, mais parmi ceux qui avaient eu une infection avant, ils étaient 33% à présenter une infection après.
• Ce sous-groupe s’avère donc plus particulièrement fragile vis à vis des infections respiratoires.

L’hypothèse explicative retenue est qu’il existe une dépression du système immunitaire, surtout si l’effort est continu et sans prise alimentaire. Le glucose sanguin baisse, ainsi que le glycogène musculaire, on observe une augmentation des interleukines IL6 et IL10, une augmentation des hormones de stress, une augmentation des radicaux libres.

– Effet observé pour différents types d’effort

• Même au cours d’un effort intense isolé, il existe des effets sur le système immunitaire. Une course de 45 minutes à 80 % de VO2max a une action sur la mitose des cellules T : il existe une baisse de quelques heures de la multiplication des cellules T.
• In vivo, les tests cutanés allergéniques réagissent moins après une course de 2 heures.
• Les effets d’un entrainement intensif et prolongé sont importants. Lors des entrainements intensifs de sportifs professionnels, il y a une baisse de l’action oxydative des neutrophiles et de la prolifération lymphocytaire. Le niveau initial est récupéré après une période de repos : cet effet sur le système immunitaire reste donc toutefois transitoire.

– Effets sur l’immunité humorale

• La présence d’IgA dans la salive est associée à une protection vis à vis des pathogènes.
  • Quand le taux d’IgA sécrétoires est faible, le risque d’infections respiratoires augmente. Ainsi par exemple des études menées chez les nageurs en piscine et les yatchmen montrent que lorsqu’ils s’entrainent davantage, leurs IgA baissent et ils ont plus d’infections.
  • On a mesuré également l’évolution du taux d’IgA dans la salive avant, pendant et après une infection respiratoire : elle baisse juste avant l’infection, ce qui pourrait favoriser la maladie. Le taux remonte après guérison.
• Les joueurs de football américains ont plus d’infections respiratoires à l’automne et au printemps, ce qui correspond aux périodes où ils s’entrainent le plus. Les sujets témoins n’ont pas les mêmes variations.
• Chez les sujets qui pratiquent le sport de façon très intensive, les causes d’infections respiratoires sont plus souvent non identifiées, par rapport aux sportifs occasionnels. Chez les sédentaires, il y en a aussi un peu plus, alors que lorsque la pratique est modérée, les germes sont plus souvent identifiés précisément.

– Autres facteurs évoqués pour expliquer la plus forte fréquence des infections respiratoires chez les sportifs :

• respiration par la bouche,
• contact avec le public
• pollution
• régime alimentaire inadapté
• manque de sommeil (les athlètes ont souvent un mauvais sommeil, alors que la durée et la qualité du sommeil sont très liées au nombre d’infections)
• stress psychologique

– Médiateurs impliqués :

• Plus de 10 cytokines sont influencées par l’effort.
• En cas d’effort physique, le système immunitaire réagit en produisant davantage d’IL 10, ce qui expose au risque de développer plus d’infections respiratoires.

Le rôle biologique des cytokines induites par l’exercice physique. :
Bente Klarlund, Danemark

Les gens qui ne font pas d’effort physique ont une réduction de 5 ans d’espérance de vie, avec une augmentation des risques de dépression, de diabète de type 2, de cancer pulmonaire, de pathologies cardiovasculaires....

Le tissu adipeux libère des cytokines pro-inflammatoires, qui favorisent ces pathologies, alors que les muscles libèrent des myokines, qui ont l’effet inverse.

– IL6 :

• Le rôle de l’interleukine IL6 est particulièrement important.
• L’IL6 est libérée par les muscles, il s’agit d’une myokine. Les myokines ont un effet autocrine, paracrine et endocrine. On a maintenant identifié 7 myokines, libérées par les muscles, ayant un effet sur le foie, l’os, le cerveau, les adipocytes, le pancréas...
• Au cours d’un exercice physique, le taux d’IL6 est multiplié par 10, de même que d’autres cytokines. L’IL6 est secrétée par le muscle en train de travailler, elle permet la libération d’ énergie.
• Les adipocytes et le foie augmentent la lipolyse et l’oxydation lipidique.
• Avec l’entrainement sportif, les muscles deviennent plus réceptifs à l’IL 6. Il y a ainsi une augmentation du transport du glucose dans les muscles : les effets sont locaux avant d’être endocrines.

– TNF :

• Il existe une interaction entre le TNF et l’IL6, qui s’activent mutuellement. Le TNF peut toutefois induire une insulino-résistance, et ainsi avoir une action opposée à l’IL 6, en ce qui concerne l’oxydation lipidique et la capture du glucose.
• Le sport peut inhiber la sécrétion de TNF. Ainsi par exemple la toxine de E.coli, qui induit une sécrétion de TNF, a un effet moindre en cas d’activité physique.

On observe un certain paradoxe de ces cytokines, qui se montrent pro-inflammatoires dans le macrophage mais anti-inflammatoires dans le muscle.

L’IL 6 n’est pas un mécanisme compensatoire... et a donc un effet à la fois bénéfique et néfaste.

– L’inactivité physique augmente l’adiposité abdominale.

• On a ainsi étudié l’effet d’une suralimentation chez des sujets sains soumis à un entrainement sportif, et chez des sujets inactifs.
• En cas d’activité, il y a une perte de poids de plus d’1 kg, pas de modification de la masse grasse.
• Chez les sujets sédentaires, la masse grasse augmente, de même que la graisse viscérale, on observe une insulino-résistance.
• L’inactivité physique est donc directement liée à l’augmentation de la masse de graisse abdominale, alors que l’effort permet une augmentation de récepteurs à l’IL 15. La surexpresion de ces récepteurs permet une protection contre l’accumulation de la graisse chez la souris.

Il y a plus de 635 protéines sécrétées par les muscles, on connait désormais certaines myokines , mais les connaissances sont encore parcellaires. Ces protéines sont parfois capables d’agir comme des médiateurs, qui font des muscles un organe endocrine.

Les bases immunologiques de l’anaphylaxie induite par l’exercice :
Mara Ferrer, Espagne

Cet exposé part du cas d’un joueur espagnol de basket ayant récemment présenté une anaphylaxie à l’effort très médiatisée, qui a été tenue comme imprédictible.

Les premiers cas d’anaphylaxie induite par l’effort (AIE) ont été décrits en 1970.

– Définition :

• Il s’agit d’une anaphylaxie pouvant survenir pour un effort modéré à intense.
• Les premiers symptômes en sont la fatigue, la chaleur, le prurit, l’érythème, puis la survenue d’un angioedème, les sifflements respiratoires, une rhinite, un malaise général puis un collapsus.
• Cette évolution progressive va s’arrêter si l’effort est interrompu rapidement.

– Épidémiologie :

• Les sports pratiqués sont divers, plus fréquemment la course à pied, la marche, la gym, le tennis, la danse, le vélo.
• Les symptômes peuvent apparaître pour des efforts faibles (par exemple une maman jouant avec ses jeunes enfants).
• Le plus souvent les signes précurseurs permettent au patient de reconnaître l’anaphylaxie (prurit, érythème, chaleur intense).

– Les facteurs de risque sont la prise d’AINS, et dans certains cas l’allergie alimentaire....

– Pathogénie :

• Il existe une augmentation de l’osmolarité au cours de l’effort, une déshydratation ainsi qu’une baisse du pH sanguin.
• On observe une redistribution sanguine des mastocytes.

– De nombreuses études ont mis en évidence le rôle de l’oméga-5-gliadine, qui est fréquemment impliquée dans les anaphylaxies à l’effort.

• Ce néo-antigène a, au départ, été décrit par des équipes japonaises.
• La plupart des patients atteints ont des IgE spécifiques pour l’oméga-5-gliadine, alors même que les tests cutanés sont négatifs pour le blé.
• Il se pourrait que cette discordance s’explique par le fait que l’oméga-5-gliadine est soluble dans l’alcool et non dans l’eau, et serait donc absente des extraits commerciaux.

– La transglutatminase aurait également un rôle clé dans ces phénomènes d’anaphylaxie à l’effort.

• Son activité dans les tissus est augmentée dans l’effort.
• L’effort permet parfois de positiver des tests cutanés pour le blé et l’oméga-5-gliadine qui étaient initialement négatifs.
• La pratique d’un exercice physique provoque une augmentation de la sécrétion d’IL6, qui elle-même induit une augmentation de l’expression de la transglutaminase tissulaire.

– L’effort peut aussi être responsable d’altérations de l’absorption de ces protéines, par modification de la perméabilité intestinale. Ces modifications s’observent également lors de la prise d’aspirine. Chez les sujets contrôle l’exercice augmente le passage de certaines protéines au travers de la barrière intestinale.

– Diagnostic de l’AIE :

• Le diagnostic repose sur un interrogatoire détaillé, la notion de prise médicamenteuse, les aliments consommés, les facteurs environnementaux (extérieur, température...).
• Il faut connaître les autres pathologies cardiaques et respiratoires.
• Les tests cutanés in vivo sont ensuite nécessaires, et concernant les aliments, nécessitent les prick-to-prick avec les aliments natifs.
• En biologie, les outils de l’allergologie moléculaire permettent une précision du diagnostic.

– Il faut avoir en tête les diagnostics différentiels de l’AIE :

• urticaire cholinergique,
• asthme induit par l’effort,
• anaphylaxie idiopathique,
• mastocytose systémique...

– Les tests de provocation en double aveugle, souvent considérés en allergologie comme des Gold Standard, ne sont pas réalisés en pratique, du fait de la complexité de leur mise en œuvre. Ces tests de provocation peuvent être négatifs, même lorsqu’il s’agit bien d’un AIE, car tous les co-facteurs ne sont pas toujours là.

– Prise en charge :

• Les recommandations pour la prise en charge préconisent l’éviction du blé dans les 3 heures avant un effort,
• éviter les facteurs de risque (alcool, AINS),
• avoir à disposition une trousse d’urgence.

L’oratrice évoque deux cas cliniques, survenus chez des femmes jeunes, ayant présenté une AIE, une fois après ingestion d’une LTP de pomme (alors que le reste du temps les fruits contenant des LTP sont consommés sans problème) et une fois après l’ingestion de blé avec sensibilisation à l’oméga-5-gliadine (alors que le test de provocation était resté négatif).

L’AIE pouvant survenir pour des efforts faibles, les cofacteurs étant parfois difficiles à identifier, les réactions peuvent s’avérer imprévisibles : il est impératif d’avoir à disposition une trousse urgence et éviter les cofacteurs connus.

Cette session très complète envisageait donc l’activité physique sous plusieurs angles : le côté physiopathologique de l’effet du sport sur le système immunitaire, les bénéfices de la pratique sportive, mais aussi son rôle prépondérant dans certaines formes d’anaphylaxie.

Envisager le muscle comme un acteur à part entière de l’immunité est certes nouveau et étonnant, mais les arguments se tiennent, et peuvent certainement nous aider à élargir le point de vue de l’enquête allergologique.

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LE NEZ ET LES YEUX, DE PROCHES VOISINS

Épidémiologie de la rhino-conjonctivite :
Glenis Scadding, Royaume Uni

La rhinite est une inflammation nasale, définie cliniquement par au moins 2 symptômes parmi : la rhinorrhée, l’obstruction nasale, le prurit nasal, les éternuements.

Au niveau épidémiologique, il existe une forte prévalence de la rhinite et de la conjonctivite allergique : la rhino-conjonctivite touche 1 sujet sur 4 au Royaume Uni, elle touche 5% de la population en Chine, 7% en Inde, 17% en Espagne, 20% aux USA.

La phase 3 de l’étude ISAAC met en évidence une augmentation de la prévalence pour la rhinite et pour l’eczéma dans le groupe des 7- 8 ans et des 13- 14 ans. En revanche la prévalence de l’asthme se stabilise en Europe dans les deux groupes.

La rhinite allergique reste toutefois largement sous-diagnostiquée. Elle serait selon les études non diagnostiquée dans près de 77% des cas.

Les atteintes oculaires exclusives sont aussi en progression constante chez les enfants.

Les résultats de l’étude de cohorte allemande MAS montrent que l’eczéma et l’asthme n’augmentent plus chez l’enfant, leur prévalence aurait plutôt tendance à se stabiliser ; celle de l’asthme reste stable, et celle de la rhinite allergique augmente jusqu’à l’âge de12 ans pour devenir la pathologie la plus fréquente les années suivantes.

Quels sont les facteurs explicatifs de cette évolution ?

• les sensibilisations allergiques :
  • On observe une forte augmentation des sensibilisations allergiques, au premier rang desquelles les allergies aux pollens de graminées, aux acariens et aux poils de chats. Ces trois produits allergéniques représentent 95% des sensibilisations allergiques.
• facteurs de risque génétiques :
  • Les antécédents familiaux représentent un facteur de risque majeur de développer une rhino-conjonctivite allergique.
• Les facteurs environnementaux :
  • Leur action est complexe puisque l’exposition aux allergènes peut induire une sensibilisation mais aussi se montrer protectrice. Par exemple une exposition à de forts taux de Fel d 1 du chat s’accompagne d’une réduction du risque de sensibilisation.
  • Les études environnementales portant sur les enfants vivant dans des fermes sont toujours d’actualité, avec des publication très récentes. Les enfants ayant eu des contacts avec les vaches et buvant leur lait ont nettement moins de risques de développer un rhume des foins et de l’asthme, avec une diminution de 21 à 26% de ce risque
  • Des études montrent le même effet protecteur de la vie à la ferme aux USA.
• Rôle de la vitamine D :
  • Cette hormone liée à l’exposition au soleil a des effets sur l’immunité immédiate et acquise. Elle aurait une action directe sur les macrophages, en diminuant la sécrétion de médiateurs de l’inflammation.
• Alccol et tabac

L’oratrice rappelle les principes de la classification ARIA pour les rhinites allergiques et les critères de définition des rhinites intermittentes ou persistantes, légères ou sévères.

L’impact de la rhinite sur la qualité de vie est désormais mieux connu, on dispose pour l’appréhender d’échelles d’évaluation.

Quand il y a en plus des symptômes oculaires, l’impact est beaucoup plus important : absentéisme scolaire et professionnel, mauvaise productivité, altération globale de l’état de santé...

Les examens des étudiants anglais tombent au moment des pics polliniques des graminées. Chez les adolescents souffrant de rhino-conjonctivite, le risque d’échec aux examens est augmenté de 43% lorsque les examens sont au printemps, par rapport aux examens ayant lieu en hiver.

La rhino-conjonctivite précède d’autre part l’asthme dans de très nombreux cas. La fréquence de la rhino-conjonctivite chez les asthmatiques est évaluée à 55% en France.

Les rhinites allergiques sont parfois intriquées avec des phénomènes de rhinite non allergique.

Existe-t-il une relation entre l’allergie nasale et conjonctivale ? :
Peter Hellings, Belgique.

Il existe de nombreuses interactions entre le nez et les bronches. Au niveau physiologique, le nez a ainsi un rôle protecteur, par filtrage, réchauffement et humidification de l’air respiré. Il a aussi un rôle dans la pathologie, les interactions neuronales et l’inflammation nasales pouvant s’étendre à l’arbre bronchique.

L’orateur montre une couverture du « New York Times » titrant que les sujets souffrant de pathologie nasale sont à risque de développer des désordres psychiatriques : mauvais sommeil, gène sociale... Il y a donc un impact très important de la rhinite.

Mais... les yeux ne sont pas une prolongation du nez ! La pathologie oculaire a ses spécificités qu’il est important de reconnaître, mais globalement les liens entre les deux organes sont étroits et permettent d’appréhender « la rhino-conjonctivite ».

Les liens entre l’allergie nasale et l’allergie oculaire sont d’ordre épidémiologique (parmi les patients allergiques aux pollens, 70% ont des symptômes oculaires), physiopathologique (c’est la même réponse immunitaire), et en ce qui concerne les traitements, les sprays nasaux ont un effet bénéfique sur les yeux.

Dans les tests de provocation, le contact de l’allergène avec la muqueuse nasale cause aussi une symptomatologie oculaire. La capsaïcine dans le nez induit une conjonctivite immédiate. Et... quand on pèle un oignon en se bouchant le nez, on pleure moins !

Les sujets souffrant de rhinite allergique expriment la substance P dans leurs larmes. Le test de provocation nasal unilatéral est responsable d’une conjonctivite bilatérale.

Ainsi le test de provocation nasal aux pollens de graminées, sans contact muqueux mais par aérosols, cause une rhinorrhée, une obstruction nasale, un prurit oculaire, un larmoiement...

Dans la conjonctivite allergique, il existe une congestion de la muqueuse oculaire, un afflux éosinophilique. On trouve de l’histamine et de la substance P dans les larmes après les tests de provocation. L’atteinte nasale est capable de donner des symptômes oculaires.

Au niveau thérapeutique, les traitements intra-nasaux par fuorate de fluticasone permettent une réduction des symptômes oculaires, ainsi qu’une réduction de la sécrétion de substance P dans les larmes. Les résultats sont similaires lors des expériences chez la souris sensibilisée à l’ovalbumine.

Ainsi, l’exposition allergénique directe dans l’œil ou indirecte dans le nez entraine la production d’histamine, d’EDN, qui conduisent aux phénomènes inflammatoires.

Le traitement optimal pour l’allergie oculaire et nasale. :
Andrea Leonardi, Italie

– L’allergie oculaire et ses symptômes :

• Les symptômes de l’allergie oculaire sont la photophobie, les sensations de brulure, les douleurs, un chémosis, une atteinte limbique, la présence de papilles conjonctivales...
• Les conjonctivites allergiques sont classées en :
  • conjonctivites allergiques saisonnières ou perannuelles,
  • kératoconjonctivites atopiques
  • kératoconjonctivite vernale
  • kératoconjonctivite de contact et kératoconjonctivite giganto-papillaire.

Au niveau physiopathologique, il existe des médiateurs communs entre ces différentes entités.

Afin d’éliminer les diagnostics différentiels, il est important de noter leur caractère uni ou bilatéral, la présence de douleurs, une baisse de l’acuité visuelle... Et demander l’avis d’un ophtalmologue dans ces cas.

Il existe des similarités mais aussi des différences entre le nez et les yeux, au niveau anatomique, physiologique, vasculaire, neuronal...

Le canal lacrymal « canaliculus commun » permet la communication entre les yeux et le nez. Ainsi les tests de provocation oculaires sont-ils responsables de symptômes nasaux, notamment par la production locale d’histamine.

Ce canal lacrymal a toutefois des valves... Les traitement intranasaux ne peuvent donc pas améliorer les yeux par drainage, ou par passage local. L’hypothèse retenue pour expliquer cet effet des nasocorticoïdes est une réduction locale de l’inflammation, ainsi qu’une réduction du réflexe neuronal local.

– Les traitements de l’allergie oculaire

• La prise en charge de toute allergie repose sur les mesures d’éviction, la pharmacothérapie, l’immunothérapie, et l’éducation du patient.

Le mode de vie a une nette influence sur l’évolution de l’allergie, et notamment l’exposition à la pollution atmosphérique et aux particules diesel, l’exposition au soleil, la prise de probiotiques alimentaires et globalement le régime alimentaire qui peut réduire l’inflammation.

Le traitement de l’allergie vise à :

• réduire la libération d’histamine,
• obtenir une stabilisation de la membrane mastocytaire,
• avoir un effet préventif anti-inflammatoire,
• réduire la sensibilité allergique par immunothérapie.

Au niveau nasal et oculaire, on dispose de vasoconstricteurs, d’antihistaminiques, de corticostéroïdes. Les antihistaminiques ont un effet symptomatique, mais aussi préventif en étant stabilisateur de membrane. Les stéroïdes ne devraient pas être utilisés dans l’allergie, du fait de la lenteur de leur effet et des effets secondaires possibles. Ils doivent en revanche être utilisés dans les KVC.

Selon les recommandation de l’ARIA, les traitements de la rhino-conjonctivite reposent sur les traitements intranasaux ou intraoculaires, les antihistaminiques locaux et per os . Les antihistaminiques de nouvelle génération sont recommandés.
Les cromones intranasales ou intraoculaires sont une alternative.

Les nasocorticoïdes auraient la meilleure efficacité dans la rhinite allergique, mais selon plusieurs études, il n’y a que le fuorate de fluticasone qui a prouvé son efficacité aussi dans la conjonctivite.

L’orateur met en garde sur les corticoïdes intraoculaires, qui peuvent être responsables d’effets secondaires : cataracte, hypertension oculaire, glaucome, kératite herpétique, les rétinopathies. Ces effet secondaires sont rares mais il faut surveiller les patients à risque.

En ce qui concerne l’immunothérapie dans la conjonctivite allergique l’effet est plus modéré que dans la rhinite pour réduire les scores combinés d’allergie. L’œil semble globalement plus difficile à traiter que le nez.

Les recommandations de l’ARIA pour la kérato-conjonctivite vernale utilisent les mêmes produits.

• La ciclosporine A, utilisée comme inhibiteur de la calcineurine, est utilisable en topique lorsque les corticoïdes ne suffisent plus. Elle reste inefficace pour traiter les ulcères cornéens.
• Il convient d’éviter les vasoconstricteurs.
• Les antihistaminiques systémiques ne sont utiles que dans les formes sévères, ou lorsqu’il y a d’autres manifestations allergiques.
• L’application de compresses froides, de lubrifiants, les soins d’hygiène de l’œil peuvent également se montrer utiles.

Le traitement des allergies de contact des paupières et des blépharo-conjonctivites de contact repose sur l’éviction des irritants et agents sensibilisateurs, les soins d’hygiène, les traitements hydratants et lubrifiants, les stéroïdes topiques.

L’orateur recommande une prise en charge dynamique et évolutive, car les symptômes et l’état de l’œil changent vite.

Pour les adeptes de la transparence, les conflits d’intérêt ont bien été déclarés, notamment l’orateur de la deuxième présentation, pour un certain laboratoire... mais vous aurez deviné lequel !

Ces sessions ne sont pas vraiment révolutionnaires, et confirment les données admises jusqu’à présent, et concordent avec notre pratique quotidienne. Elle ont toutefois le mérite d’être tout à fait pratiques et adaptées à la clinique.

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SESSION SUR L’ALLERGOLOGIE FONDAMENTALE

Mécanisme pathogéniques liés aux éosinophiles dans les pathologies cutanées. :
Dagmar Simon, Suisse

Les éosinophiles sont impliqués dans de multiples phénomènes inflammatoires, qui sont en partie connus et concernent plusieurs étapes du processus inflammatoire.

– Médiateurs éosinophiliques

• Dans le remodelage, le médiateur éosinophilique MMP9, a été étudiésdans l’asthme. De même l’éotaxine et différentes cytokines sont liées au dépôt extra-cellulaire de Tenascine C.
• Les éosinophiles sont ainsi capables de libérer de nombreux types de cytokines. Celles-ci sont impliquées dans la progression tumorale, les phénomènes de remodelage et de fibrose, dans l’activation et/ou le recrutement cellulaire, ou la limitation de l’inflammation (avec l’IL10 et le TNF alpha).
• Les éosinophiles peuvent aussi induire la prolifération cellulaire, avec la peroxydase éosinophilique qui joue un rôle démontré dans le mélanome et neuroblastome. Ils ont donc un rôle important dans la prolifération tumorale.
• L’expression d’éotaxine et d’autre médiateurs, comme le TSLP, qui interagit avec l’EI et l’IL33, activent la dégranulation des EO (de IL 5 et IL8) et prolongent la survie des éosinophiles.
• Dans la dermatite atopique, on observe une augmentation de IL33 et de ST2. Ces cytokines sont augmentées dans les déficits en filaggrine, ainsi que les récepteurs à IL 33. L’expression de IL33 est augmentée par l’exposition aux allergènes, aux irritants ou au Staphylocoque aureus.
  Le tacrolimus diminue l’effet de IL 33 et de ST2.
• Parmi les autres médiateurs éosinophiliques, on retient l’IL31 : il s’agit d’une cytokine prurinogène, produite par les lymphocytes T, et augmentée dans la DA. Les éosinophiles expriment les récepteurs d’IL31, et quand ils sont stimulés, ils libèrent CXCL1, CXCL8, CCL2, CCL18.

– Les éosinophiles augmentent d’autre part les connexions neuronales dans la peau.

• Il y a plus d’innervation cutanée chez les sujets atteints de dermatite atopique, et les granules des éosinophiles sont localisés autour des terminaisons nerveuses.
• Les éosinophiles augmentent les connexions neuronales sensitives in vitro : ils seraient ainsi impliqués dans le prurit du lymphome, du prurigo, de la DA...

– Le piégeage extracellulaire

• On met en évidence de l’ADN mitochondrial dans le milieu extracellulaire, qui joue un rôle dans la défense cellulaire, grâce au phénomène de libération « catapult-like ». Cet ADN mitochondrial est retrouvé dans toutes les pathologies qui impliquent les éosinophiles.
• Dans les maladies auto-immune bulleuses, il y a un clivage par la caspase 3 exprimée par les kératinocytes, qui rompt donc la barrière cutanée.

– Les éosinophiles expriment les récepteurs de TSLP.

• Le TSLP augmente l’expression de surcharge de molécules d’adhésion CD18 par exemple.
• L’ADN libéré par les éosinophiles est associé aux granules de EET dans les pièges extracellulaires.
• Ces récepteurs ne sont pas exprimés dans les autres leucocytes.
• Les récepteurs TSLP sont exprimés dans les tissus, mais en quantité supérieure lors de pahtologies comme la dermatite atopique, les pathologies bulleuses...

Le Staphylocoque aureus stimule la fabrication de EET, qui se dépose dans le milieu extracellulaire.

Au total, on retient donc pour les éosinophiles :

• un rôle pathogénique potentiel dans la peau
• une contribution à la défense se l’hôte grâce à l’EET, protéines et médiateurs
• des altérations possibles des tissus par les granules toxiques (ECP MPM) , les dérivés de l’oxygène
• la participation au remodelage par les médiateurs...
• l’activation de la production de cytokines, immunoglobulines, par interaction avec les autres cellules de l’immunité.

Contrôle de l’allergie humorale par les cellules Treg extrathymiques.
Francesco Annunziato, Italie

Caractérisation des cellules lymphocytaires TH17 :

Il existe de grandes populations lymphocytaires T :

• Les lymphocytes Th1 sont capables de produire l’INF gamma et l’INF alpha. Ils sont exprimés par le régulateur T-bet. Les LTh1 permettent se défendre des bactéries et champignons, mais il sont aussi impliqués dans certains désordres immunitaires.
• Les lymphocytes Th2 sécrètent les interleukines IL 4, IL 5, IL 9 et IL 13. Ils sont exprimés par le facteur GATA 3, et sont impliqués dans les pathologies atopiques, l’asthme...
• Les lymphocytes Th naïfs produisent l’IL 1 et l’IL23. Ils peuvent se différencier en LTH17, qui sécrètent les interleukines IL 17A et IL 17F , mais aussi les IL 22 et IL21. Cette dernière population est impliquée dans la défense contre les infections fongiques, bactériennes, elle est impliquée dans l’asthme, certains désordres auto-imuns.
• Il existe d’autres populations lymphocytaires : TH Tgf, TH22...

Les lymphocytes Th17 interagissent avec des cellules immunitaires : Lymphocytes B, activation des Natural Killer, sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages, les neutrophiles...
Ils interagissent aussi avec des cellules non immunitaires

Il existe des marqueurs associés aux cellules produisant l’IL 17 et les précurseurs de TH17 , en particulier le marqueur CD4 +CD161+. Les cellules qui expriment ces marqueurs peuvent produire de l’IL 17 en présence de plusieurs cytokines présentes simultanément.

En présence d’IL12, les cellules lymphocytaires Th17 produisent de l’INF gamma. Cette cytokine est impliquée en rhumatologie : on retrouve les cellules exprimant les marqueurs CD4+CD161+ dans le liquide synovial de patients atteints d’arthrite idiopathique juvénile. Ces cellules sont donc capables de produire l’IL17 et l’INF gamma.

Il est possible d’avoir un switch des lymphocytes Th17 vers des cellules Th1non classiques en présence d’IL 12, en cas d’inflammation chronique, et avec production d’INFgamma.

– Rôle des Lth17 dans la pathogénie de l’asthme allergique :

Les médiateurs libérés sont capables d’induire l’inflammation et le remodelage dans les bronches.
En cas d’exposition aux allergènes, la production d’INFgamma est plus faible et la production d’IgE spécifiques est plus forte, alors qu’en cas d’exposition aux toxines bactériennes, c’est le contraire.

Dans les désordres allergiques, on observe une augmentation des Lth17 dans les poumons, dans l’expectoration des patients asthmatiques, et le taux d’IL 17 est corrélé à la gravité de la pathologie.
L’IL 17 A et F peuvent provoquer un infiltrât neutrophilique dans les modèles d’asthme chez les souris.

Dans l’asthme sévère, il y aurait des lymphocytesTh2 dans les tissus, qui stimulent les éosinophiles, mais en plus aussi des lymphocytesTh17, qui induisent une migration directe des neutrophiles dans les tissus.

Il existe une régulation de la production des médiateurs, en fonction des stimulations. L’IL4 peut réduire la production d’IL 17, les clones Th17 sont capables d’exprimer des récepteurs fonctionnels pour IL 4 , et ainsi être inhibés par l’IL4. Les cellules TH2 ne peuvent en revanche pas répondre à IL 1 et IL 23.

Les marqueurs de membrane CD161+CCR6+ sont exprimés en plus grande quantité chez les sujets allergiques. Il existe un rôle activateur certain de la stimulation allergique dans la régulation des médiateurs, notamment pour la lignée TH17.
Der p 1 simule ainsi la production de cellules T spécifiques chez les sujets allergiques.

Il existe une plasticité des lymphocytes TH17. Il peuvent ainsi évoluer vers la lignée non classique Th1 en présence de IL 12. En présence de IL4, pro-inflammatoire, il vont en revanche évoluer vers les TH2.

Régulation transcriptionnelle des cellules lymphoïdes innées :
Jenny Mjosberg, Pays Bas

Les différentes lignées de lymphocytes sont issues de précurseurs communs. La différentiation dépend des signaux des cytokines :

• IL15 induit la production de cellules T Natural Killer, qui produisent de l’IFN Gamma, qui protège contre virus, bactéries intracellulaires. Il appartiennent à la lignée TH1.
• IL7 et RANK induisent la production de lymphocytes T, dans les ganglions lymphatiques.
• IL 7 et IL 23 induisent la production de lymphocytes Th17, impliqués dans l’inflammation intestinale, comme celle induite par H Hepaticus. C’est la lignée TH17.
• IL 7 et IL1beta et IL33 induisent la production de lymphocytes producteurs d’IL 22. Ils sont impliqué dans la protection contre les microbes intestinaux. C’est la lignée TH22.
• La lignée TH2 est impliquée dans la protection contre les parasites et les bactéries, les lymphocytes sont stimulé par les IL 4 et 25, et produisent les IL4, IL5 et IL13.

Il existe facteurs de transcription intracellulaire permettant cette différenciation des lymphocytes :

• RORgamma T est un important facteur dans le développement des cellules TH17. Ces facteurs de transcription appartiennent aux acides retinoïdes, liés aux récepteurs Orphean.
• RORgamma T est un facteur clé dans la production de ILC17, ILV22, il intervient également dans les ILC22 et ILC17.
• il y a d’autre facteurs qui interviennent, comme le facteur AHR, qui est présent dans le cytoplasme. Il a des récepteurs nucléaires qui entrainent l’activation de certains gènes, notamment CYP1A1.

Quand on inhibe AHR, on observe une inhibition de la production des lymphocytes TH 17 et 22.

Il existe par ailleurs une influence de l’alimentation dans l’expression de AHR : les végétaux crucifères induisent des Indole-3-carbinol, qui sous l’influence de l’acide gastrique, créent les ligants de AHR.

AHR et le régime alimentaire ont donc un rôle important pour maintenir la barrière intestinale : action sur les ganglions lymphatiques, sur l’intégrité muqueuse, sur la susceptibilité aux infections.

Pour la création de cellules TH2, il faut les facteurs de transcription GATA.

ROR alpha est un facteur de transcription pour les cellules ILC2, qui produisent IL5 et IL13. Il a donc un rôle clé dans l’ immunité de type 2. Ces lymphocytes sont parfois appelés Natural helper, nuocytes ou innate type2.

Ces facteurs sont importants au niveau intestinal, mais aussi dans l’asthme, où ils interviennent dans le remodelage, avec production d’amphireguline et hyperréactivité liée à IL 5/13.

Ils ont également un rôle dans la rhino-sinusite : les polypes contiennent en effet de forts taux d’IgE (IL 13), que le patient soit allergique ou non, ainsi que des cellules inflammatoires.
Si on regarde ce qu’il y a dans ces polypes, on observe des cellules ILC de type 2 qui prolifèrent très fortement en présence de IL 33 et TSLP.

GATA3 est aussi un facteur de transcription important , qui permet une expression fortement augmentée de marqueurs de surface CRTH2.

La famille de progéniteurs lymphoïdes, qui donnent les précurseurs IL/NK produisant TOX. Le NK est à part. Il y a ensuite différentiation entre les types 2 ILC, ou RIRgamma T ILC.

On retient de cette première session fondamentale des avancées dans la connaissance des différents acteurs de l’inflammation allergique, le rôle clé des éosinophiles et des lymphocytes TH17.

Ces réactions en chaine sont certes difficiles à appréhender dans leur complexité, mais il est important d’avoir en tête qu’une allergie, ce n’est pas seulement des IgE spécifiques.

Les trois communications insistent en effet sur l’importance de l’immunité à médiation cellulaire dans les pathologies allergiques et inflammatoires en général.

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Compte-rendu offert grâce au soutien du laboratoire ALK