Nouveaux traitements dans l’asthme.

Intervenants : P Barnes (Grande Bretagne), W Busse (USA), G Cox (Canada).

1) Cette session a débuté par une intervention très étonnante de P Barnes sur les recherches actuelles de nouveaux traitements dans l’asthme.

La recherche pharmaceutique coûte de plus en plus chère, expliquant une diminution régulière des nouvelles molécules : en 2012, la FDA a retenu seulement 39 nouveaux médicaments, essentiellement des antibiotiques.

Les nouvelles techniques fondamentales génèrent très peu de nouvelles entités médicamenteuses et une fois commercialisés, ces nouveaux médicaments ne sont pas à l’abri de la découverte d’effets secondaires sévères qui oblige à un retrait du marché (cf. les aniCOX2).

Aussi y a-t-il surtout une recherche qui s’oriente actuellement dans 2 directions :
– l’une consistant à améliorer les traitements déjà connus.
– l’autre qui porte sur la recherche de nouveaux mécanismes liés à des médicaments déjà anciens. Par exemple, l’effet immunosuppresseur de la thalidomide, l’effet antalgique d’un antiépileptique la gabapentine, etc.

Les avantages sont certains : on connait déjà les effets à long terme de ces molécules, leur sécurité d’emploi, leurs éventuelles contre-indications etc.… Mais il y a un problème économique parfois, secondaire à la difficulté de redéposer un brevet.

P. Barnes a ainsi développé l’intérêt de 3 traitements anciens : la théophylline, les antidépresseurs tricycliques et les macrolides.

L’objectif est d’améliorer la réponse anti-inflammatoire chez les patients asthmatiques sévères qui sont non répondeurs aux corticoïdes.

Rappels :
– L’inflammation bronchique est consécutive à un stress oxydatif qui induit une acétylation des histones avec production de médiateurs inflammatoires. Cette activation se fait via le NF-kB, facteur de transcription pro inflammatoire.
– Les corticoïdes agissent par liaison sur leurs récepteurs qui stimulent l’HDAC2 qui va alors dé-acétylé les histones, bloquant la transcription des médiateurs inflammatoires.
– Le mécanisme de la résistance aux corticoïdes est maintenant connu : il y a diminution de l’HDAC2 qui est secondaire à une activation de la voie du phospho-insositol-tri phosphate : PI13. C’est cette activation qui diminue l’HDAC2 et conduit à une résistance aux corticoïdes.

Applications :
– Pendant longtemps ces mécanismes de résistances aux corticoïdes ont été mal connus car les fumeurs ont systématiquement été écartées des études portant sur l’asthme alors que les données épidémiologiques montrent que 25% des asthmatiques sont aussi des fumeurs. Et ces patients sont ceux qui ont l’asthme le plus sévère, sont le plus souvent hospitalisés et nécessitent les plus fortes doses thérapeutiques.
– Le tabac augmente la résistance aux corticoïdes inhalés et per-os, et cette résistance persiste même longtemps après l’arrêt du tabac, sachant que 20% des asthmatiques sont des anciens fumeurs.
– Cette résistance est due à une diminution de l’HDAC2, il n’y a donc plus de possibilité d’action pour les corticoïdes.

Ces « nouvelles molécules » :
– La théophylline à faibles doses réactive la fonction de l’HDAC2 lorsqu’elle est réduite, avec une potentialisation des effets des corticoïdes. Il y a une action double d’inhibition de la voir PI13, diminution de l’AKt et augmentation de l’HDAC2.
C’est bien la combinaison des corticoïdes et de la théophylline à faibles doses qui chez la souris et chez les asthmatiques fumeurs permet une réversibilité de l’action de l’HDAC2 : il n’y a pas d’effet de la théophylline seule ou des corticoïdes seuls

Beaucoup d’autres molécules sont ainsi étudiées en association avec les corticoïdes dans l’asthme, à la recherche d’un effet bénéfique : 2 classes sont intéressantes, les antidépresseurs tricycliques et les macrolides.
– Les antidépresseurs, dont la nortriptyline, en association avec les corticoïdes peuvent bloquer la voir PI3k de la même façon que la théophylline.
– Les macrolides ont les mêmes effets. Plusieurs molécules ont été étudiées : érythromycine, azithromycine, et dernièrement une molécule ayant les effets des macrolides mais sans l’action antibiotique pour en permettre l’utilisation sans augmenter le risque de résistances à cette classe d’antibiotiques. Il s’agit de la solithromycine. Il a bien été montré que l’effet d’amélioration de l’asthme n’est pas du à une action sur une possible invasion microbienne bronchique, mais s’explique par une action spécifique anti inflammatoire avec augmentation de l’HDAC-2 et diminution de la voie d’activation PI3K.
– Actuellement il est étudié des inhibiteurs directs de la voie PI3K.

Conclusions :

• Alors qu’il semble hasardeux et potentiellement dangereux de chercher à agir avec de nouveaux médicaments dont le développement est très coûteux sur les mécanismes initiaux de l’inflammation, il semble beaucoup plus simple et sécurisant de repositionner les thérapeutiques déjà existantes et de rechercher les associations médicamenteuses potentiellement efficaces dans l’asthme.

Il est réconfortant de voir que les initiatives thérapeutiques anciennes des allergologues, qui avaient été conspuées, reviennent par la grande porte de l’EEACI.

Finalement nos « ancêtres » n’avaient pas tort lorsqu’ils prescrivaient de la théophylline en dessous des doses recommandées, ou des cures de macrolides dans les asthmes rebelles.

2) La deuxième session étaient consacrée aux traitements par les anticorps monoclonaux (session intitulée : Les traitements biologiques dans l’asthme).

L’orateur, W Busse a passé en revue les effets de toutes les études portant sur le blocage spécifique, à différents niveaux, de la réaction inflammatoire par des anticorps monoclonaux.

Le mepolizumab (anti-IL5), le libritizumab (anti-IL13), le dupilumab (anti-IL4) et l’omazilumab (anti-IgE) ont montré une bonne efficacité contre placebo dans l’asthme.

Les réponses à ces divers traitements ont permis de mieux comprendre les interactions en particulier entre allergie et infection virale lors des exacerbations d’asthme.

L’infection virale altère l’épithélium et induit une inflammation bronchique. Il y a interaction avec la réponse de l’épithélium et l’infection favorise la réponse inflammatoire allergique.

Ces 2 voies conduisent à une action inflammatoire bronchique et à une augmentation de la réactivité bronchique : il y a exacerbation de l’asthme.

Les IgE interviennent dans cet équilibre de la balance entre inflammation et régulation virale :
– des IgE élevées vont faciliter l’inflammation allergique et diminuer les mécanismes de défenses virales avec exacerbation,
– alors qu’une diminution des IgE facilite la défense épithéliale virale et, en rétablissant la balance, prévient l’exacerbation.

C’est le mécanisme retenu pour expliquer comment l’omalizumab prévient les exacerbations bronchiques en particulier lors des infections virales chez les asthmatiques allergiques.

En conclusion :

• Si pour les asthmes de palier 1 à 3 les guidelines s’appliquent à tous les patients, pour les paliers 4 à 6 il faut appliquer un traitement personnalisé au patient.
• En s’appuyant sur des études poussées du phénotype et du génotype (FeNO, éosinophiles, périostine et autres biomarqueurs) et en fonction des résultats, on pourra choisir parmi toutes ces nouvelles thérapeutiques celles qui sont les plus adaptées à un patient donné.

3) Thermoplastie.

Cette dernière intervention de G Cox faisait le point sur une thérapeutique endo-bronchique qui à les actions suivantes :
– diminution à long terme de la réponse excessive du muscle lisse
– diminution de la capacité broncho constrictive médiée par le muscle lisse
– diminution des symptômes d’asthme et des exacerbations
– amélioration du contrôle de l’asthme et de la qualité de vie.

Le traitement s’applique lors d’une endoscopie, avec une prémédication par prednisone 3 jours avant, le jour et le lendemain du geste (50 mg/J).

La sonde thermique transforme en chaleur, dans le mur bronchique, l’énergie électrique de la radiofréquence monopolaire qui est appliquée pendant 10 secondes (65°).

Cette thérapeutique est indiquée chez l’adulte dans l’asthme persistant sévère, pour un asthme non contrôlé malgré une bonne observance thérapeutique.

Les effets bénéfiques sont supérieurs aux risques : coût, aggravation de l’asthme, complications de l’endoscopie, car il y a une amélioration de la qualité de vie, une réduction des exacerbations, des hospitalisations…

Une enquête auprès des patients a montré qu’ils étaient très satisfaits de cette intervention, qu’il la recommanderait à des membres de leur famille.

Conclusion :

• Cette thérapeutique a fait ses preuves même s’il reste à bien codifier la procédure, et à bien en comprendre le mécanisme de réduction du muscle lisse bronchique.

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La rhinite non allergique (RNA), mythes et réalités.

Intervenants : A Togias (USA), A Cruz (Brésil), P Hellings (Belgique).

Les allergologues ont vocation à soigner tous leurs patients et à ne pas laisser de coté ceux qui ont la malchance d’avoir une rhinite non allergique d’autant que la frontière entre ces deux formes de rhinite n’est pas précise.

Cette session a montré notre très grande ignorance dans la reconnaissance et la prise en charge de ces rhinites non allergiques (RNA).

1) Le premier orateur A Togias, a cherché à préciser ce qu’est la rhinite non allergique au travers d’une revue exhaustive des publications depuis 1960.

Sur 3205 articles, 1544 ont été retenus après étude des titres et de l’abstract.

Puis 502 publications ont été sélectionnées après un tri informatique perfectionné et sévère, la majorité concernant la physiopathologie et la prise en charge thérapeutique.

L’analyse des articles fait ressortir les points suivants :
– Les méta-analyses sur la place des corticoïdes dans le traitement de la RNA ne permettent pas de conclure à leur efficacité.
– Plus de 50% des rhinites perannuelles sont non allergiques, alors que seulement 35% des saisonnières sont des RNA.
– Les études épidémiologiques portant sur un questionnaire de rhinite associé à la réalisation de tests cutanés révèlent que :

• dans une population de patients sans rhinite, environ 23% ont des tests cutanés positifs en dehors de tout symptôme allergique.
• dans une population de patients ayant une rhinite, 23% ont des tests cutanés négatifs.
• Si on relie ces 2 résultats, on comprend donc que chez les patients ayant une rhinite et des tests cutanés positifs, probablement 23% environ sont des faux positifs sans symptomatologie clinique reliée à une exposition allergénique. Il y a donc bien 50% de patients ayant une RNA, dont des patients avec tests cutanés positifs ce qui les rend plus difficile à dépister.

La même incertitude sur cette affection se retrouve dans sa définition qui englobe un grand nombre de situations cliniques :
– RNA avec éosinophiles = NARES
– rhinite idiopathique
– rhinite professionnelle non allergique
– rhinite hormonale
– rhinite médicamenteuse
– rhinite gustative

Mais également pour certains auteurs :
– la rhinite sénile
– la rhinite infectieuse
– la rhinite atrophique
– la rhinite allergique locale : pour ce dernier sous-groupe son exclusion du domaine de la rhinite allergique est discutable, même si le diagnostic n’est pas possible par les moyens classiques de l’exploration allergologique.

Donc dire qu’une rhinite est non allergique ouvre un domaine immense sur le plan physiopathologique aussi bien pour l’exploration que le traitement de ces affections.

Un groupe de travail de l’EAACI a donc fait en mai 2013 des propositions pour permettre des progrès dans la compréhension et la prise en charge de cette affection.

Ce groupe a posé des questions, formulé les problèmes qui seront à résoudre progressivement par l’ensemble de la communauté allergologique européenne.

a- Il faut commencer par trouver une définition universelle à la RNA pour permettre sa reconnaissance sur le plan clinique :
– faut-il exclure les rhinites avec une positivité des tests cutanés ?
– retenir une symptomatologie qui n’augmente pas en présence d’allergènes ?
– retenir des éléments déclenchant particuliers : Tabac ? climats ? parfums ?
– pour faire la différence avec une rhinosinusite chronique faut-il inclure un temps endoscopique lors de l’examen clinique ?

b- Comment distinguer les différents sous-groupes de la RNA ?
– cytologie nasale ?
– tests de provocations ?

c- Pour conduire des études il faudra particulièrement bien définir les populations en raison d’un risque élevé d’hétérogénéité

En conclusion, cet exposé a permis d’appréhender ce qu’est la RNA qui ne peut pas se contenter d’être définie seulement par le fait qu’elle n’est pas une rhinite allergique. Il y a beaucoup d’études à conduire pour mieux classer ces rhinites et permettre une prise en charge satisfaisante sur le plan thérapeutique.

2) Le deuxième intervenant, A Cruz, s’est intéressé à la réponse neurologique nasale et à la rhinopathie neurogène et dysautonomique. Il a terminé son exposé par le cas particulier de la rhinite allergique locale.

L’ensemble des symptômes de la rhinite peut être provoqué par les stimulations neurologiques : la congestion et la rhinorrhée par le système parasympathique, les éternuements par le système sympathique.

Il y a une interaction entre la réponse allergique et le système neuronal par le biais des médiateurs : neuropeptides, substance P, neurokinine A, CGRP qui agissent sur les fibres C.

a- La rhinopathie neurogène : Elle se caractérise sur le plan clinique par :
– une muqueuse identique à celle d’un sujet sain,
– une réponse nasale normale à l’histamine,
– une hyperréactivité nasale à l’air froid,
– et une amélioration des symptômes par l’application répétée de capsaïcine.

Le test d’hyperréactivité nasale à l’air froid est le meilleur examen pour le diagnostic de la RNA : sa sensibilité est de 87% contre 100% avec l’histamine, mais avec une spécificité de 71% contre 0% pour l’histamine.

Classiquement le test à la capsaïcine est proposé pour le diagnostic de la RNA provoquant une sécrétion nasale de la narine controlatérale à des doses très inférieures à celles nécessaires pour une réponse chez le sujet sain. Mais plusieurs travaux montrent que la réponse au test de stimulation nasale est identique avec l’air froid.

Le mécanisme d’action de l’air froid serait le suivant :
– cet air entraine une stimulation sensorielle induisant des modifications vasculaires et une activation des glandes de la muqueuse nasale.
– Il y a également une perte d’eau avec augmentation de l’osmolarité locale qui induit une activation mastocytaire s’additionnant aux modifications induites par la stimulation neuronale.
– L’altération de la muqueuse par la sécheresse pourrait favoriser la pénétration des allergènes, modifier la réponse muqueuse innée, entrainer une inflammation chronique.

b- La rhinopathie dysautonomique est une entité particulière :
– Ces patients ont une RNA avec des signes d’un tonus excessif parasympathique induisant une rhinorrhée, une réduction de l’activité sympathique induisant une congestion nasale, et une dysautonomie généralisée avec une augmentation de la variabilité du rythme cardiaque traduisant une augmentation basique de l’activité parasympathique.

c - La rhinite allergique locale est également une forme particulière de rhinite qui est caractérisée :
– par des tests cutanés négatifs,
– des IgE spécifiques négatives,
– des tests de provocation nasale positifs avec des allergènes,
– la présence de médiateurs mastocytaires au niveau des sécrétions nasales
– et des IgE spécifiques dans le liquide nasal.
– Il serait logique en fait de reclasser cette rhinite dans le cadre des rhinites allergiques : seulement le diagnostic n’est pas à la porté d’une exploration allergologique standard.

En conclusion :
– la stimulation nerveuse peut produire tous les symptômes d’une rhinite, les fibres nerveuses peuvent répondre à des variations de médiateurs libérés par la réaction allergique et par les irritants,
– de nombreuses formes de rhinite ont des sensibilités différentes aux stimulants nerveux prouvant qu’il y a différentes voies neurologiques possibles dans ces rhinites, certains patients ayant une RNA ont une véritable maladie dysautonomique,
– enfin certains patients ont une fausse RNA qui est une rhinite allergique mais locale.

3) Le troisième intervenant avait pour mission de faire le point sur la prise en charge thérapeutique de ces RNA.
P Hellings a donc passé en revue l’efficacité des différents traitements proposés, sans malheureusement nous faire part d’un nouveau traitement révolutionnaire.

– Les corticoïdes inhalés sont de peu d’effets.
– Les antihistaminiques peuvent être efficaces en particulier l’azelastine chez certains bons répondeurs.
– Dans la rhinite du sujet âgé, le spray d’ipratropium peut être efficace.
– Dans la rhinite médicamenteuse à l’aspirine et aux AINS, il a été proposé des désensibilisations à l’aspirine qui peuvent améliorer certaines rhinites.
– Pour d’autres médicaments c’est leur arrêt qui va améliorer la rhinite : bétabloquant, IEC.
– Il y a un diagnostic différentiel à ne pas oublier lorsqu’un patient présente une rhinorrhée unilatérale : une brèche méningée avec écoulement de LCR. On rencontre cette pathologie au décours d’un traumatisme crânien : c’est l’étude de l’écoulement nasal qui fait le diagnostic avec présence de béta2-transferrine.

Dans la rhinite idiopathique définie par l’absence de toutes autres causes de rhinite (il s’agit donc d’un diagnostic d’élimination) le traitement par la capsaïcine donne d’excellents résultats.
– L’orateur a donné son protocole : 5 applications le premier jour, puis 5 applications sur 10 jours.
– On observe une amélioration de la rhinite dans 50% des cas à la 4ème semaine et dans 70% des cas à la 12ème semaine. Les mécanismes de cette désensibilisation restent très mal connus.

Ainsi, la rhinite non allergique est un domaine passionnant qui doit stimuler la sagacité des allergologues.

Il s’agit d’un véritable diagnostic qui doit être posé pour identifier ces malades qui sont nombreux afin de stimuler la recherche et l’industrie pharmaceutique pour proposer de nouveaux médicaments.

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Biomarqueurs de l’allergie et de l’asthme.

Intervenants : G W Canonica (Italie), S Weideinger (Allemagne), R Lemanske (USA)

1) C’est le Pr Canonica qui a débuté la session par la présentation de nouveaux marqueurs en allergologie.

a- Le CTLA-4 :
– Des articles récents ont montré que les taux de CTLA-4 (cytotoxique T lymphocyte antigène 4 = CD 152) soluble sont augmentés chez les patients ayant des affections auto-immunes comme le diabète de type I, le lupus érythémateux diffus, la sclérose systémique et la myasthénie.
– Mais on retrouve également une élévation plasmatique de ce marqueur chez les patients ayant un asthme allergique.
– En particulier, le CTLA4 est très élevé chez les patients allergiques au venin d’hyménoptères, avec une diminution lors de l’immunothérapie, diminution qui est très bien corrélée à l’augmentation de l’IL10. Cet effet survient rapidement et est indépendant de la durée de la phase d’induction de la désensibilisation.
– Il est donc un marqueur précoce des effets de l’immunothérapie. Et surtout contrairement à L’IL10, la réduction du CTLA4 persiste durant la phase d’entretien de l’immunothérapie.
– Le CTLA4 pourrait donc être le marqueur tant attendu d’efficacité de l’immunothérapie et permettre de suivre la persistance d’une bonne immuno-protection.

b- La Galectine E :
– L’omazilumab prévient le remodelage bronchique en diminuant l’épaississement de la membrane basale et l’infiltration d’éosinophiles de la muqueuse bronchique des patients asthmatiques allergiques. L’effet est visible sur des biopsies au 12ème mois.
– Cependant tous les patients ne sont pas répondeurs à ce traitement. Une analyse protéomique a donc été réalisée chez des asthmatiques répondeurs et non répondeurs à l’omazilumab. Le screening des protéines a permis de montrer que 2 protéines ne se trouvent que chez les patients répondeurs : la vitamentine et la Galectine 3.
– La Galectine 3 fixe les IgE et interagit avec l’ensemble du système immunitaire. Son augmentation est liée au risque de remodelage bronchique. Chez ces patients l’omazilumab est très efficace pour prévenir ce remodelage. La Galectine régule l’action des myofibroblastes. L’action de l’omazilumab passerait par le biais d’une action sur l’IL5.
– Il y aurait donc un marqueur potentiel du remodelage bronchique, la galectine-3, qui permettrait également de reconnaître les patients qui seront répondeurs à un traitement par omazilumab.

2) L’orateur suivant, S Weidinger, a fait le point sur la filaggrine en dehors de la dermatite atopique.

On sait que les mutations de la filaggrine expliquent des dysfonctions de la barrière cutanée induisant les manifestations de la dermatite atopique, sécheresse de la peau et pénétration des allergènes, ainsi que la colonisation par le staphylocoque aureus.

Une association entre mutations de la filaggrine et asthme allergique a également été recherchée, d’autant que l’asthme est associé à la dermatite atopique chez de nombreux patients. Les méta-analyses confirment une association significative entre ces mutations et l’asthme.

Des mutations plus fréquentes ont été également observées chez les patients allergiques à l’arachide, avec une association qui n’est pas seulement fortuite. Mais seulement 20% des allergiques à l’arachide ont ces mutations de la filaggrine.

Par ailleurs seulement 20 à 25% des dermatites atopiques ont ces mutations, et 60% des mutations ne s’expriment pas cliniquement.

Il y a donc interaction entre ces mutations et l’environnement qui va déterminer le niveau de pénétrance de ces anomalies génétiques. Il semble ainsi apparaitre un lien avec le métabolisme de la vitamine D.

Sur le plan thérapeutique, les applications de ces découvertes sont délicates en dehors d’une hypothétique thérapie génique.

Les anti-IgE seraient moins efficaces chez les porteurs de ces mutations. Des études cliniques reposant sur l’application, dés la naissance, d’émollients sur toute la surface cutanée des nouveau-nés semblent donner de bons résultats en terme de prévention de la DA et des sensibilisations.

3- La session se terminait par l’intervention de R Lemanske sur le traitement de l’asthme personnalisé en fonction des analyses des biomarqueurs.

Il s’est intéressé essentiellement à la sensibilisation allergique, au Fe NO, au taux des éosinophiles dans l’expectoration, et aux biomarqueurs du phénotype TH2.

Marqueurs de l’atopie :
– L’atopie est très prédictive d’un asthme chez l’enfant siffleur dont le risque est multiplié par 80 s’il a des RAST positifs contre un facteur 27 si les RAST sont négatifs (résultats d’une étude chez des enfants entre l’âge de 3 ans et le suivi à l’âge de 6 ans).
– Les liens entre infections virales et sensibilisations sont complexes.

Le Fe NO :
– La fraction exhalée du NO est augmentée dans l’asthme mais avec un intervalle de confiance qui est très large. Le lien avec l’asthme est d’ailleurs moins évident que le lien avec l’atopie.
– L’adaptation de la dose de corticoïdes inhalés aux taux de FeNO n’est pas significative en terme d’amélioration clinique, et il n’y a pas de résultats suffisamment convaincants actuellement pour proposer le FeNO comme un biomarqueur de la thérapeutique corticoïde inhalé. D’autant que de nombreux facteurs peuvent influencer le NO exhalé : l’atopie, le poids, l’âge et le sexe (plus élevé chez les hommes), les infections associées, les aliments qui contiennent des nitrites, le tabagisme actif et le passif, l’effort physique.

Les éosinophiles de l’expectoration permettent d’adapter le niveau de traitement de l’asthme, avec une nette diminution des exacerbations par rapport à une population témoin.

Les marqueurs d’activation des TH2 (periostine, CLCA1, serpine B2) sont corrélés à une augmentation du seuil de réactivité à la métacholine, à l’augmentation des éosinophiles et à l’augmentation des IgE. Ces marqueurs seraient également prédictifs d’une bonne réponse à l’omazilumab.

Conclusion : Il y a probablement une interaction entre ces différents marqueurs dont les résultats doivent être intégrés pour orienter le niveau de la thérapeutique proposée.

Au total, cette session a permis de voir quels sont les biomarqueurs émergents en particulier le CTLA4, et ceux qui n’ont pas tenus leurs promesses comme le FeNO.

Il faut donc rester prudent et attendre la validation par des études cliniques pour savoir quels seront les biomarqueurs qui guideront notre approche clinique et thérapeutique de nos patients dans l’avenir.

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Les pièges dans le diagnostic de l’hypersensibilité cutanée médicamenteuse.

JC Roujeau (France), A Trautmann (Allemagne), K Scherer (Suisse).

1) Le Pr JC Roujeau a débuté la session en soulignant la grande difficulté du diagnostic des exanthèmes médicamenteux en raison d’une très grande hétérogénéité recouvert par cette dénomination :
– hétérogénéité de l’incidence des différents exanthèmes : le rash maculo-papulaire dans la population générale est de 1000/million/an, l’urticaire médicamenteux de 100, l’anaphylaxie : 0.8 à 1, la pustulose exanthématique généralisée (AGEP) < 2, le DRESS syndrome entre 2 et 5 et le Lyell ou Steven Johnson : 2 / million/an.
– il y a également une grande hétérogénéité dans le délai d’apparition des manifestations cutanées par rapport au traitement : de 4 à 10 jours pour le rash, deux pics au premier et au 7ème jour pour l’AGEP, entre 2 et 8 semaines avec un pic à 3 semaines pour le DRESS et enfin entre 4 et 28 jours avec un pic au 10ème – 12ème jour pour le Lyell.
– hétérogénéité dans la sévérité : le rash se résout spontanément, et il est souvent possible de poursuivre le traitement sans en tenir compte, l’AGEP donne rarement des manifestations systémiques avec une mortalité de 1%, le DRESS a une mortalité de 3 à 10%, enfin le Lyell est de 30% avec des séquelles dans 90% des cas.
– hétérogénéité des facteurs de risque : le DRESS se voit plutôt chez des patients atteints d’affection du collagène ou d’une maladie rhumatologique, le Lyell chez des patients ayant une affection maligne, un traitement par radiothérapie, une infection VIH.
– hétérogénéité dans les molécules en causes : la carbamazépine donne plus de Lyell, l’allopurinol DRESS et Lyell.
– hétérogénéité des mécanismes : une réponse immune spécifique du médicament est observée dans le rash, l’AGEP, le DRESS et le Lyell. Les phénotypes des populations lymphocytaires impliquées sont différents selon ces tableaux cliniques.
– hétérogénéité de la sensibilité des tests diagnostics : patch-test avec sensibilité de 50 à 60% dans le rash, de 10 à 30% dans le Lyell.

2) Le deuxième intervenant, A Trautmann a donné des clés diagnostiques pour se repérer dans cette grande hétérogénéité.

Il propose pour faire le diagnostic de s’appuyer sur les critères suivants discriminants :
– la morphologie : dans tous les cas, la réaction est retardée de plus de 6h après la prise médicamenteuse impliquant ainsi un mécanisme à IgG ou lymphocytaire.
– la molécule en cause :

• Les exanthèmes médicamenteux sont le plus souvent secondaire à : bétalactamines, sulfonamides, dapsone tétracyclines, clindamycine, allopurinol, anticonvulsivants, médicaments de chimiothérapie
• Moins souvent il s’agit des analgésiques et AINS, paracétamol, médicaments cardiovasculaires, anesthésiques locaux, vitamines, inhibiteurs de la pompe à protons, benzodiazépines.

– le temps entre le début du traitement et le début des symptômes : en cas de première exposition au médicament, le délai habituel de survenue de l’exanthème est de 7 jours. En cas de réexposition il est plus court : 6h.
– Place des examens complémentaires : les biopsies sont de très peu d’intérêt, le taux de éosinophiles périphériques également.

3) Enfin la dernière intervenante a illustré la difficulté des diagnostics de rashs médicamenteux par 3 cas cliniques.
– le premier est celui d’un rash lors d’un choc anaphylactique per opératoire :

• l’ensemble du bilan habituellement fait est strictement négatif.
• C’est le RAST « mélange désinfectant » qui donne le diagnostic car il est positif et le détail montre qu’il s’agit d’une sensibilisation à l’oxyde d’éthylène.
• Le diagnostic nécessite donc de connaître de façon très poussée l’environnement médicamenteux et non médicamenteux du patient lors de l’intervention et de ne rien négliger ou sous estimer.

Il est important de souligner le point suivant : lorsque plusieurs médicaments successifs sont utilisés, il peut y avoir sommation des effets des multiples médicaments. Cela est particulièrement vrai pour les additifs. Les tests cutanés sont pertinents pour faire le diagnostic d’allergie à ces substance, à condition d’utiliser les bonnes concentrations : une mise à jour par l’EAACI de ces concentrations sera disponible dans le revue Allergy 2013 à paraître prochainement.

– le second cas est celui d’un DRESS. Il permet de souligner un point diagnostic très important : lors de la survenue dans le cadre du traitement d‘une infection, il y a souvent utilisation successive de plusieurs antibiotiques. L’apparition de l’exanthème conduit à incriminer le dernier médicament pris. Cependant si on tient compte des délais de survenue entre le début de la prise et de l’exanthème, c’est en réalité le médicament pris plusieurs jours avant qui est réellement le médicament en cause.

– enfin le 3ème cas souligne la difficulté du diagnostic en raison de l’hétérogénéité de l’exanthème chez un même patient : urticaire lors de la première prise du médicament puis rash mais avec choc anaphylactique lors de la reprise du traitement.

Conclusion : l’exanthème médicamenteux met à rude épreuve la sagacité de l’allergologue qui avance dans un domaine d’une très grande complexité.

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