EAACI 2013 : le congrès de Céline Palussière

jeudi 11 juillet 2013 par Dr Céline Palussière1723 visites

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EAACI 2013 : le congrès de Céline Palussière

EAACI 2013 : le congrès de Céline Palussière

jeudi 11 juillet 2013, par Dr Céline Palussière

Les défis de l’immunothérapie spécifique

Mesurer des résultats de l’immunothérapie :
Stephen Durham( Royaume Uni)

1-Quels sont les objectifs appropriés pour l’immunothérapie ?
- Plusieurs recommandations sont parues pour standardiser les effets d’une immunothérapie, afin d’en évaluer l’efficacité.
- La classification de la WAO est un exemple, avec des scores symptomatiques au niveau nasal et oculaire, et des scores de prise médicamenteuse. On peut ainsi calculer un score combiné, à utiliser avant et après un traitement pour mesurer l’efficacité du traitement.
- Il existe aussi le score moyen des symptômes : AdSS (adjusted symptom score). Ce score semble un peu plus interventionniste, voir manipulateur.

2- Quelle est la pertinence clinique des traitements ?
- La WAO recommande de considérer comme efficace cliniquement une immunothérapie permettant une diminution de 20% du score combiné.
- Parallèlement, les nasocorticoïdes obtiennent un effet de diminution de 10%, et les antihistaminiques entre 5 et 15%.
- On peut donc se demander pourquoi l’immunothérapie spécifique devrait-elle atteindre 20% ?

3- Quelle est le meilleur effet atteint ?
- Le degré d’efficacité est variable selon le seuil retenu. La moyenne d’effet est calculée, et l’efficacité est considérée au sein de l’intervalle de confiance de 95 %.

4- Quels sont les effets à long terme ?
- Une étude parue dans le JACI en 2012 confirme la modification de la maladie après 2 ans d’arrêt de l’immunothérapie
- L’efficacité des comprimés de pollens de graminées a été évaluée à 5 ans, après 2 ans d’arrêt du traitement. Par rapport au score avant traitement, le score combiné était inférieur de 42% un an après l’arrêt, puis 33% l’année suivante.
- Les scores de qualité de vie permettent aussi de montrer une amélioration de près de 30% après 2 ans. Le nombre de jours très symptomatiques au cours de la saison pollinique diminue significativement.
- Au niveau biologique, les taux d’ IgG4, considérés comme des anticorps bloquants, restent également plus élevés.

5- Quels sont les effets secondaires ?
- Le risque d’effet secondaire doit être pris en compte dans le choix d’une immunothérapie.
- L’efficacité n’est en effet pas le seul critère décisionnel, il faut aussi prendre en compte notamment l’observance et le risque d’effets indésirables.
- Les risques d’effets secondaires sont bien évalués. La voie sous-cutanée comporte un risque, même très faible de réaction généralisée, avec des anaphylaxies de grade 1 à 5.
- La voie sublinguale a montré des effets secondaires essentiellement locaux, avec prédominance de symptômes subjectifs.

6- L’efficacité du traitement dépend-elle des comptes polliniques ?
- Les comptes polliniques sont à prendre en compte en raison de leur impact sur les symptômes cliniques des patients allergiques. Or ces comptes semblent avoir plus d’effets sur les symptômes que les traitements !
- L’exposition des patients en chambre pollinique permet de palier ce biais et de mesurer l’efficacité d’une immunothérapie dans des conditions standardisées.

Protocole présaisonnier ou perannuel ? :
Giovanni Pajno (Italie)

1- Influence de la durée de traitement par immunothérapie spécifique sur les symptômes.
Pourquoi une immunothérapie peut elle échouer ?
- Les raisons peuvent en être un mauvais choix : dans la mise en place, des patients traités, des allergènes choisis, des doses administrées ou de la durée de traitement.
- Le manque de standardisation entre les extraits allergéniques ne permet pas de bonne comparaison entre les différents produits, il est donc difficile de comparer les extraits entre eux.

- L’efficacité de l’immunothérapie sous cutanée pour les pollens de graminées a été évaluée sur des études avec un protocole perannuel sur au moins 2 ans.
- Par voie sublinguale, la plupart des études se portent sur des traitements menés de façon pré et cosaisonnière, seules 3 études sont comparatives.

Une comparaison des scores combinés symptomatiques et médicamenteux selon que le traitement sublingual a été mené en protocole perannuel ou saisonnier montre, pour la première année, un effet bien plus net pour le protocole perannuel, mais la troisième année, les scores sont très voisins.

2- Influence du traitement sur la durée des effets observés.
- Le but de l’immunothérapie est aussi d’avoir un effet prolongé après le traitement, de diminuer le risque d’acquérir de nouvelles sensibilisations et d’éviter l’aggravation de la rhinite en asthme.
- Ces effets à long terme ont été prouvés pour des protocoles perannuels et non saisonnier.
- Les phénotypes d’asthme sont très variables selon les patients, et l’effet est donc plus difficile à appréhender au long terme en fonction de ces différents profils.

Les effets à long terme et la prévention de l’aggravation de la maladie allergique sont prouvés pour l’immunothérapie.

Pour la voie sublinguale, les allergies saisonnières peuvent être prises en charge avec des protocoles présaisonniers et pour la voie sous-cutanée les doses maximales tolérées doivent être administrées tous les mois pendant au moins trois ans.

L’immunothérapie apparaît ainsi comme le seul traitement permettant d’influencer le cours naturel de la maladie.

L’immunothérapie spécifique pour les enfants :
Hugo Van Bever (Singapour)

1- Immunothérapie sous-cutanée ou sublinguale ?
- Faut-il choisir la voie sous-cutanée ou sublinguale ? Leur efficacité est comparable, mais la voie sublinguale se développe en raison de la sécurité, elle mieux acceptable chez les enfants, mais reste un traitement onéreux... Le prix pourrait toutefois être une aide pour avoir une bonne observance !
Il existe de nombreuses études montrant l’efficacité de la voie sublinguale chez les enfants.

2- Prise en charge des allergies.
- L’allergie n’est pas curable définitivement chez l’humain, et de plus en plus de personnes deviennent allergiques.
- On observe actuellement une deuxième vague d’allergies alimentaires chez les nourrissons (après la vague des allergies respiratoires dans les années 90).

Nous avons donc besoin de nouvelles approches pour prévenir cette augmentation des maladies allergiques.

La prévention actuelle des allergies n’est pas efficace : les probiotiques, l’allaitement, les divers régimes n’ont qu’un effet limité.

Le traitement pour contrôler les symptômes repose sur des antihistaminiques efficaces et peu chers. Les traitements par immunothérapie ne sont actuellement envisagés qu’après avoir essayé les traitements symptomatiques, en cas de contrôle de la maladie insuffisant.

Chez les enfants, il y a des risques de ne pas guérir de son asthme, notamment en cas d’obésité. Les chances de guérison de l’eczéma sont de 80% , elles sont de 50% pour l’asthme, de 20% pour la rhinite, variable pour les allergies alimentaires en fonction des aliments.

On ne peut donc pas compter que sur l’évolution spontanée des symptômes allergiques.

3-Quand prescrire une immunothérapie ?
- L’immunothérapie sublinguale peut être débutée entre 5 et 7 ans.
- Actuellement, on commence les traitements lorsque les complications sont déjà là : rhino-sinusite, remodelage dans l’asthme, colonisation bactérienne de l’eczéma...

Les médicaments du futur reposent sur de nouvelles molécules symptomatiques (antihistaminiques, corticoïdes), sur les anticorps monoclonaux (mais il sont très onéreux) et des études portent sur des bactéries modulatrices pouvant coloniser la peau.

Dans le futur, l’immunothérapie pourrait être considérée comme un élément de prévention, de même que l’allaitement, les prébiotiques ou symbiotiques (dont l’effet n’est pas prouvé).

Le problème pour évaluer l’efficacité des traitements est le manque de standardisation des extraits allergéniques.

Des études commencent maintenant à être menées considérant l’immunothérapie comme un traitement préventif. On pourrait presque maintenant voir l’immunothérapie avant même l’apparition de la maladie !

Les effets à long terme de l’immunothérapie sont prouvés dans l’asthme, avec moins de symptômes et moins de prise médicamenteuse les années suivant l’arrêt du traitement. Lorsque l’immunothérapie a duré 5 ans, l’effet est retrouvé sur 8 ans (contre 7 ans pour un traitement de 3 ans).

Chez les enfants souffrant d’eczéma, sachant que 50% risquent de présenter de l’asthme, on pourrait imaginer leur prescrire une immunothérapie préventive.

L’immunothérapie doit être considérée comme un traitement préventif plutôt que comme un traitement visant à contrôler la maladie allergique. Il est probable que lorsqu’une immunothérapie spécifique n’est pas efficace, c’est qu’elle a été instaurée trop tard.


L’impact du microbiome sur l’allergie

Le microbiome humain et ses interactions avec le système immunitaire. :
Susan Lynch (Etats-Unis)

1- Importance du microbiome intestinal
- Il existe une interaction étroite du microbiome intestinal humain avec le terrain génétique de l’hôte, l’environnement et la réponse immunitaire.
- La colonisation intestinale des nourrissons est influencée par le mode de délivrance et l’allaitement, et la présence de certaines bactéries (E.coli, C.difficile) est statistiquement associée à une plus grande fréquence des pathologies atopiques.

Nous ne connaissons que 10% de la composition de microbiome humain et seulement 1% de sa fonction. Le microbiome contribue au métabolisme et à la digestion des carbohydrates, à la production des vitamines et des hormones, au développement du système immunitaire, à la protection muqueuse.

2- Maturation du microbiome intestinal
- L’apparition de microbiome se fait progressivement depuis la naissance, avec le contact avec la mère, l’allaitement, la diversification alimentaire, puis le contact avec diverses conditions environnementales.
- Cette évolution est parallèle à la maturation, à l’homéostasie puis à la sénescence du système immunitaire. Le microbiome apparaît comme un régulateur de la réponse immunitaire.

La méthode d’accouchement est associée à des modes de colonisation différents du nourrisson : Lactobacillus et Sneathia species pour les bébés nés par voie basse, contre les Streptocoques et staphylocoques en cas de césarienne.
On peut supposer que l’inoculum initiale définit la composition de la colonisation bactérienne ainsi que sa fonction.

Au cours de la croissance, le nourrisson acquiert une contamination bactérienne intestinale qui est au départ composée de bactéries très éloignées les unes des autres, puis a tendance à s’enrichir de microbes de plus en plus proches. Ce n’est que vers un an que l’enfant a une flore bien déterminée.

3- Le microbiome a-t-il une influence sur la survenue des pathologies allergiques respiratoires ?
On observe que chez les nourrissons vivant au contact d’un animal domestique il y a une plus large présence de taxa microbiens, plus diversifiés, dans le tube digestif.

Lorsqu’une souris est gavée avec une poussière contenant des allergènes de chien, elle ne montre pas autant de réaction clinique allergique que lorsque la poussière n’en contenait pas. L’exposition aux allergènes par voie digestive a eu un effet protecteur.
- Des extraits de Lactobacillus ont ensuite été apportés à ces souris, ce qui permettait une protection de la souris lors des tests de provocation aérienne.
- La supplémentation en Lactobacillus protègerait aussi contre les infections à VRS, or on connait le rôle de ce virus dans l’apparition de l’asthme.
- Les effets de ces probiotiques sur la composition du microbiome intestinal et sur les pathologies respiratoires allergiques ne sont pas encore connus à long terme.

Au total, on retient donc un lien étroit démontré entre la composition et la richesse du microbiome intestinal, qui s’élabore dans la petite enfance, avec la survenue ou non de pathologies allergiques respiratoires. Les mécanismes d’interaction sont toutefois mal connus, de même que les effets à long terme.

Les relations entre le microbiome environnemental, les sifflements dans la petite enfance et l’atopie. :
James Guern (Etats Unis)

1- Relations entre exposition aux allergènes et sensibilisation
- Cette présentation s’appuie sur les résultats de l’étude URECA, cohorte de naissance ayant porté sur 560 nourrissons issus de familles allergiques et 49 non allergiques, vivant dans des quartiers difficiles aux Etats-Unis.
- On retrouvait le lien statistique déjà connu entre l’asthme de l’enfant et les conditions socio-économiques des familles.

  • 36% des enfants de cette étude avaient présenté plus de 2 sifflements par an,
  • 44% avaient une sensibilisation à au moins un aéroallergènes,
  • et 9% de l’eczéma.

Les auteurs de l’étude ont aussi relevé des échantillons de poussière de maison, de traces d’animaux, blatte, acariens. Différentes techniques permettaient la recherche et la quantification des bactéries dans l’environnement domestique.

Il existait une association positive entre l’exposition aux allergènes et la présence d’IgE spécifiques à l’âge de 3 ans. Les antigènes intérieurs (chat, blatte, souris) étaient au contraire inversement associés aux épisodes de sifflements et d’atopie.
Les enfants exposés à ces 3 allergènes étaient finalement mieux protégés contre les allergies respiratoires.

2- Relations entre la sensibilisation allergique et les sifflements respiratoires récurrents.
- On observe un lien paradoxal : la présence des allergènes dans l’environnement intérieur favorise la sensibilisation allergique mais elle est inversement associée aux sifflements respiratoires.
- Les échantillons de poussière ont été récoltés et analysés chez des enfants allergiques.
- Les taxa microbiens étaient identifiés par la technique PhyloChip.
- On observait des différences significatives entre les taxa identifiés chez les enfants siffleurs et chez les autres, certains profils microbiens se montrant plutôt protecteurs dans l’apparition des sifflements.
- Certaines bactéries semblent bloquer la sensibilisation atopique, ce qui expliquerait leur effet protecteur sur les pathologies respiratoires.

Relations entre le microbiome intestinal et l’eczéma atopique :
Maria Jenmalm (Suisse)

1- Évolution du système immunitaire dans les premiers mois de vie
- On connait bien maintenant la marche de l’allergie, qui fait se succéder la dermatite atopique, l’eczéma, l’asthme et la rhinoconjonctivite.
- Le système immunitaire évolue d’une prépondérance du système Th1 (ces lymphocytes exprimant les CXCL10) à la naissance vers une prépondérance du système Th2 (avec expression du CCL22) vers 2 ans. Les profils de chimiokines évoluent donc.

2- Liens entre le microbiome et le développement des allergies
- La question se pose de savoir si certains profils bactériens peuvent être associés au développement de la maladie allergique vers l’âge de 6 ans.

La diversité du bacteriodetes, qui est le panel de bactéries présentes chez l’individu (mesurées avec l’index de diversité de Shannon) est bien plus réduite chez les enfants allergiques que chez les enfants non allergiques entre 1 et 12 mois.

Des microarrays contenant 40 recombinants du microbiome permettent de déterminer le profil de colonisation des enfants allergiques par rapport celui d’enfants non malades.

3- Intérêt des probiotiques
- La supplémentation en probiotiques dans la période prénatale a montré un effet positif sur la prévention de l’eczéma, mais aucun effet n’a été prouvé avant l’âge de 36 semaines de grossesse.
- D’autres études ne retrouvent cet effet que dans la périodes post natale.
- Des données récentes prouveraient de moindres sensibilisations à l’âge de 5 ans chez les enfants ayant été supplémentés en probiotiques.

On retiendra de cette session une interaction très étroite entre le microbiome humain, et en particulier intestinal, avec l’acquisition de sensibilisations allergiques, puis de symptômes d’allergie respiratoire.

Le problème reste cependant complexe : la diversité des bactéries présentes, leur évolution au fil de la croissance, leur effet immunomodulateur, leurs interactions avec l’environnement... Toutes ces données demeurent difficiles à appréhender dans leur globalité.

Il en résulte des recommandations encore assez floues concernant les probiotiques et les mesures environnementales.

Les connaissances progressent... mais lentement !


Education thérapeutique des enfants allergiques

Dermatite atopique :
Doris Staab (Allemagne)

1- Les difficultés dans la dermatite atopique
- La prise en charge de la dermatite atopique se heurte à plusieurs difficultés : la multiplicité des hypothèses physiopathologiques et des facteurs d’influence, ainsi qu’un fort impact sur la qualité de vie des nourrissons et de leur famille.
- La dermatite atopique évolue par poussées dans l’enfance, sur un mode chronique qui peut décourager les familles, jusqu’à une évolution le plus souvent favorable à l’entrée dans l’adolescence.

2- Modalités de l’éducation thérapeutique.

Les 4 voies de l’éducation :

  • L’information : par différentes voies, le patient est informé
  • La promotion de la compliance au traitement : le patient devient obéissant
  • L’entrainement : le patient devient capable
  • La responsabilisation : le patient devient responsable de sa prise en charge

Le but de la responsabilisation est de permettre aux patients (ou à ses parents) d’avoir des objectifs raisonnables et d’entrer dans un processus de guérison. L’objectif est aussi d’améliorer la qualité de vie, de limiter l’errance thérapeutique et même de limiter le cout de la dermatite atopique.

De nombreuses études ont porté sur l’éducation thérapeutique depuis une vingtaine d’années.

Les études cherchant à comparer les différents programmes en terme d’organisation, de population ciblée et de temps passé, se heurtent à une grande diversité de stratégies, qui ne les rendent pas comparables. Il n’a pour l’instant pas été possible de définir un programme plus efficace que les autres.

En Allemagne, une étude multicentrique a été menée sur des groupes de familles rencontrant des équipes pluridisciplinaires. Les sessions donnaient des informations médicales de base, évoquaient avec les patients l’inconfort engendré par le prurit, donnaient des conseils de soins de peau de base, des conseils diététiques,et la prise en charge des poussées d’eczéma.

L’efficacité du programme était évaluée par questionnaire et évaluation clinique.

Par comparaison avec les groupes contrôle, les groupes ayant participé à ces sessions avaient des scores de qualité de vie et des scores de prurit très améliorés, dans tous les groupes d’âge, et plus particulièrement chez les adolescents.

Les sessions d’information sont aussi efficaces lorsqu’elle sont menées en groupe, à un individu, et même par internet.

Le problème essentiel reste la prise en charge financière de ces programmes. Il serait également souhaitable d’harmoniser les programmes entre les différents pays.

Allergie alimentaire et anaphylaxie :
Anthony Dubois (Pays Bas)

1- Nécessité de l’éducation thérapeutique

Nous passons beaucoup de temps à l’éducation de nos patients. Dans l’anaphylaxie, la prévention est la clé. Dans la prévention, l’éducation est la clé.

Dans l’éducation thérapeutique il faut se demander : ce qu’il faut dire, à qui, et comment. Les patients manquent souvent beaucoup d’informations.

Il est pourtant de première importance de prendre du temps pour discuter avec les patients.

Les patients posent des questions : à quoi suis-je allergique, qu’est-ce que je risque, que faire avec les traces, ai-je besoin d’un stylo, est-ce efficace, dois-je l’emporter partout, comment l’utiliser, dois-je appeler les urgences, est-ce vraiment urgent.....?

2- Définir le risque allergique

Un diagnostic précis est essentiel, et repose souvent sur le test de provocation orale (en double aveugle). C’est le test de le plus fiable, qui améliore la qualité de vie, et permet d’utiliser l’auto-injecteur d’adrénaline en situation réelle.

Pour les adolescents, avoir utilisé eux-mêmes le stylo lors d’un test de réintroduction est très rassurant : ils constatent que cela ne fait pas mal, et fonctionne très bien. Le TPO permet donc aux patients d’être parfaitement certains de leur allergie et de savoir quoi faire en cas de réaction.

Une étude a montré que 29 % de patients testés en TPO en double aveugle pour une anaphylaxie avaient un TPO négatif.

Après avoir déterminé l’aliment responsable, il est nécessaire de définir comment éviter l’aliment. Une consultation avec une diététicienne peut être utile, avec des recommandations écrites remises.

Dans la pratique, les patients sont confrontés au problème des traces et des mentions « peut-contenir » des traces.

Huit pour cent des patients ont des réactions alimentaires avec des produits mentionnant la présence de traces : le risque est relativement faible mais bien réel.

Il faut alors savoir si l’enfant consommait jusqu’à présent des traces, il peut alors continuer. Il faut trouver l’équilibre entre la sécurité et la faisabilité.

Les patients ont toutefois leur expérience propre, leur gestion personnelle des évictions, et quand cela se passe correctement, il n’y pas de raison de ne pas leur faire confiance.

Il faut en revanche toujours faire attention aux restaurants et cuisines collectives.

Les patients étant dans une éviction très stricte de l’alimentation ont une moindre tolérance à la prise de risque dans l’alimentation.

4- Les indications des stylos auto-injecteurs d’adrénaline

Les indications de prescription d’un stylo d’adrénaline sont variables selon les centres. On retiendra comme critère décisionnel :
- les antécédents de réaction sévère
- la présence de facteurs de risques : allergie à l’arachide, adolescence, asthme concomitant, antécédent de réaction systémique avec des traces

Il faut être très convainquant quand on prescrit un stylo, pour que le patient se sente concerné.

Il est très efficace de responsabiliser un adolescent en lui parlant directement : « c’est ton stylo, tu l’utilises sans demander à personne si tu sens que tu en as besoin ».

Il faut rassurer les patients sur la douleur à l’injection, l’efficacité du stylo. Ils ne doivent pas se poser de question, et avoir toujours le stylo avec eux. Un seul stylo semble suffisant, les secours arrivent vite, et les adolescents ont tous un téléphone portable.

5- Contenu de la séance d’éducation thérapeutique

En cas de risque d’anaphylaxie alimentaire, il est indispensable que le patient apprenne à :
- connaître précisément l’aliment responsable d’allergie
- savoir lire les étiquettes des aliments emballés et interpréter les messages de précaution
- connaître les risques de réaction croisée et de contamination des aliments
- savoir reconnaitre les signes d’une anaphylaxie alimentaire
- savoir quand et comment utiliser un stylo auto-injecteur d’adrénaline
- savoir faire appel aux numéros d’urgence

Asthme
Bee-Wah Lee (Singapour)

1- Pourquoi l’éducation thérapeutique dans l’asthme ?

Dans l’asthme, il y a bien le problème de la chronicité et celui des évènements aigus que les enfants et leurs parents doivent savoir gérer.

Les recommandations officielles (comme le GINA) permettent d’améliorer partiellement la prise en charge de l’asthme en limitant le nombre d’exacerbations. Ces recommandations doivent s’accompagner d’éducation thérapeutique afin d’être suivie au long cours.

Il a été montré très récemment que plus de la moitié des patients asthmatiques ne sont pas contrôlés en Asie, malgré l’information apportée par les médecins.

Les données des urgences montrent que les enfants éduqués sur leur maladie présentent moins d’exacerbations.

Malgré ces informations médicales, à Singapour, les techniques de traitement inhalé ne sont pas correctes dans 2/3 des cas, les patients ont des doutes sur leur conduite à tenir... Le gouvernement met donc en place un programme d’éducation des enfants des communautés rurales.
Les enfants, leur famille, leurs écoles doivent être éduqués.

2- Les difficultés de l’éducation dans l’asthme

Les obstacles à cette éducation sont les difficultés du diagnostic, les difficultés à prendre le traitement, la mauvaise observance, les doutes sur leur effet sur la croissance...

Le médecin lui-même parfois peut avoir des doutes sur le diagnostic d’asthme, en raison des différences de phénotypes d’asthme. Certains nourrissons siffleurs au cours de leur première année de vie ne présenteront pas d’asthme plus tard dans leur enfance.

Les antécédents familiaux, l’eczéma, les évènements respiratoires répétitifs doivent renforcer la conviction du traitement. Il ne faut pas que les parents ne se fient qu’aux symptômes présentés par l’enfant.

3- Modalités de l’éducation thérapeutique

Les supports illustrés aident les patients à comprendre ce qu’est l’asthme, et comment agissent les traitements.

Il y a une influence des pratiques culturelles sur les traitements antiasthmatiques, que les médecins doivent connaître et prendre en compte. A Singapour, les médecines traditionnelles sont toujours très utilisées.

Il est nécessaire d’établir des plans d’action, notés par écrit avec des consignes claires, en s’aidant parfois de la mesure du DEP.

Il faut aussi vérifier comment sont pris les traitements en demandant des démonstrations, et on peut s’appuyer sur les questionnaires de contrôle de l’asthme, adaptés aux enfants, pour évaluer l’efficacité des traitements.

La prise en charge doit être globale, et les actions doivent impliquer parents et enfants.

Dans les maladies atopiques que sont la dermatite, l’allergie alimentaire et l’asthme, la chronicité et la gravité potentielle des réactions imposent une responsabilisation des patients, qui doivent pouvoir être autonomes dans leur prise en charge au long cours.

L’éducation thérapeutique a le vent en poupe, et cette session permet de donner quelques pistes de réflexion, à la fois au niveau individuel, pour le médecin qui reçoit ces patients atopiques, et à la fois au niveau collectif, pour la mise en place de programmes de prévention.

On pouvait parfois regretter le manque de propositions concrètes : nous sommes bien tous convaincus de la nécessité de l’éducation thérapeutique, mais comment mettre tout ceci en pratique, avec nos moyens disponibles ?


Les allergies alimentaires gastro-intestinales non IgE médiées

Mécanismes immunologiques des désordres gastro-intestinaux :
Umetsu Dale (Etats-Unis)

1- Différentes formes d’allergies alimentaires
- Il existe plusieurs formes de réactions adverses alimentaires, incluant les allergies alimentaires IgE médiées, les réactions non IgE médiées, les syndromes d’entérocolite aux protéines alimentaires, les proctocolites allergiques, les oesophagites à éosinophiles et la maladie cœliaque.

Ces réactions impliquent le système immunitaire adaptatif, et sont le plus souvent spécifiques d’un aliment. Les mécanismes immunologiques de ces réactions allergiques sont toutefois mal connus en particulier les réactions non IgE dépendantes.

Les mécanismes allergiques dépendant de l’immunité innée sont aussi peu connus. Cette présentation porte sur trois mécanismes récemment mis en évidence, qui semblent importants dans les allergies alimentaires : les réactions reposant sur les lymphocytes T CD4+, les invariants NKT et les cellules lymphoïdes innées.

2- Rôle des cellules CD4+ Th2.
- Les cellules Th2 sont impliquées dans les réactions non IgE médiées et produisent de l’interleukine 5. Celle-ci favorise la croissance et la différenciation des éosinophiles.
- D’autres cellules CD4+ spécifiques d’un allergène pourraient aussi participer à ces réactions en particulier les Th1 CD4+ régulateurs (Treg), qui sécrètent le TGF-bêta et l’IL-10, ainsi que les lymphocytes Th17.
- Les lymphocytes Th17 sont absents du tube digestif des patients ayant un syndrome hyper-IgE. Or ces lymphocytes sont très importants dans la prévention des infections fongiques. Ils sont aussi chémo-attractants pour les neutrophiles, jouant un rôle clé dans la lutte anti-infectieuse.
Ces sujets sont donc plus vulnérables vis à vis des pathologies infectieuses.

3- Le rôle des cellules NKT
- Les lymphocytes T Natural Killer (NKT) représentent un autre type de lymphocytes impliqués dans les allergies alimentaires.
- Les NKT expriment certaines caractéristiques communes avec les lymphocytes conventionnels , mais leurs récepteurs sont différents. Ils sont capables de produire rapidement de grandes quantités d’IL4 et IFN gamma, ce qui permet aux NKT de réguler de nombreuses pathologies inflammatoires : maladies auto-immunes, cancers, infections, asthme et allergie alimentaires.
- Le variant TCR des NKT est en effet capable de reconnaitre : les glycolipides bactériens (H.pilory, S.pneumoniae, B.burgdorferi...), les antigènes de la poussière de maison, les pollens, le lait de vache, la noix du Brésil...
- De plus, dans les modèles murins, les cellules NKT ont montré leur capacité à augmenter la sensibilisation à la noix du Brésil en augmentant la production d’IgE spécifiques.

4- Rôle des cellules de l’immunité innée
- L’immunité muqueuse met aussi en jeu les cellules lymphoïdes innées (ILC), qui comportent une famille de cellules effectrices conservées dans l’évolution, qui ne sont pas spécifiques d’un antigène.
- Le prototype en est la cellule NK, qui produit de grandes quantités d’IFN-gamma, et qui sont maintenant nommées cellules ILC1.
- Le deuxième groupe d’ILC , les cellules ILC2, produit de l’IL-14 et IL-5, un peu d’IL-9 mais pas d’IL-4. Ces cellules expriment des récepteurs caractéristiques. Elles ont été initialement identifiées dans le tube digestif, en contexte d’infection par des helminthes, puis ont été retrouvées aussi dans les poumons. Elles auraient un rôle dans l’apparition de l’asthme et des allergies alimentaires. On les retrouve aussi en grande concentration dans les zones de peau lésées par la dermatite atopique.
- Les IlC3 sont membres de la famille cellules produisant la cytokine IL1, et ont été retrouvées dans les poumons des patients ayant présenté une anaphylaxie.

Les manifestations des allergies alimentaires gastro-intestinales non IgE médiées chez les enfants. :
Ichiro Nomura (Japon)

1- Mécanismes physopathologiques
- Contrairement aux réactions IgE médiées, les réactions non IgE sont plus souvent plus tardives.
- L’allergène est capté et procédé par les cellules dendritiques, et présenté par le bais des MHC classe 2 aux cellules lymphocytaires T. Celles-ci produisent des médiateurs comme l’IL-13.
- Le TNF-alpha est certainement la cytokine la plus importante dans les entérocolites. On n’explique toutefois pas pourquoi les réactions d’inflammation dues au contact avec la protéine allergisante apparaissent seulement de une à plusieurs heures après la consommation.
- Les lymphocytes Th2 spécifiques de l’aliment et l’inflammation à éosinophiles pourraient également intervenir dans les proctocolites/colites et les gastro-entérites à éosinophiles.

2- Données cliniques :
Les allergies alimentaires gastro-intestinales non IgE médiées comprennent :
- les entérocolites induite par les protéines alimentaires (FPIES)
- les entéropathies
- les proctocolites / colites
- les gastro-entérites allergiques à éosinophiles (EGE)

Prévalence
- Ces syndromes sont habituellement considérés comme rares, mais une étude récente a trouvé une incidence de 0,5% en Israël et 0,21% au Japon, ce qui ne les classe pas dans les maladies rares.
- Leur fréquence semble augmenter dans le monde.
- Leur diagnostic est souvent difficile et retardé en raison de l’absence d’IgE spécifiques la plupart du temps.

Signes et symptômes :
- Les vomissement itératifs et les diarrhées sont fréquents dans les FPIES. On relève des différences ethniques : au Japon, le sang dans les selles est retrouvé chez la moitié des patients, mais reste rare dans les pays occidentaux.
- La perte de poids et l’hyprotidémie sont trouvés dans les entéropathies.
- Dix pour cent des patients présentent des complications sévères, comme une déshydratation, une perforation intestinale, un choc, une anémie par perte sanguine.

En fonction des symptômes présentés, il est possible de classer les pathologies allergiques non IgE médiées :
- en présence vomissement +/- sang dans les selles, on est devant un FPIES
- en présence de sang dans les selles sans vomissements, on est devant une entéropathie
- ni vomissements ni selles sanglantes, on est devant une proctocolite

Allergènes en cause
- Le lait de vache est l’allergène le plus fréquemment en cause. Les aliments solides (œuf, blé, soja, riz...) peuvent également être responsables d’allergie non IgE médiée.
- La fréquence de chaque aliment est différente en fonction des groupes ethniques et des pays, en raison des habitudes alimentaires.

3- Prise en charge

Diagnostic
- Il repose essentiellement sur les traitements symptomatiques d’épreuve et sur les test de provocation, après sédation des symptômes.
- Ces tests de réintroduction doivent toutefois être menés avec grande prudence en cas de symptômes sévères.

Tests paracliniques
- Il n’existe actuellement pas de test spécifique de ce type de pathologies. Des travaux sont actuellement menés pour mettre au point un test de stimulation des lymphocytes spécifiques d’un allergène et un test de dépistage des neurotoxines issues des éosinophiles dans les selles.
- On peut observer une augmentation des neutrophiles plusieurs heures après un test de réintroduction dans les FPIES.
- Un infiltrat de la muqueuse intestinale par les éosinophiles aide au diagnostic des proctocolites/colites et EGE.

Traitement
- Seule l’éviction de l’aliment permet une guérison, après avoir été précisément identifié.
- Un changement de formule lactée permet une rapide amélioration de l’aspect de la muqueuse digestive en endoscopie et en anatomopathologie.

Pronostic
- Lorsque l’aliment responsable de l’allergie gastro-intestinale est correctement évité, 95% des patients entrent en rémission à l’âge de 3 ans, et peuvent par la suite consommer l’aliment.
- Toutefois si l’inflammation n’est pas éliminée, l’allergie alimentaire persiste.

Les allergies alimentaires gastro-intestinales non IgE médiées semblent en augmentation et semblent devenir un champ de plus en plus important de la pratique de l’allergologie et de l’immunologie. Des recherches sont encore nécessaires pour protéger les enfants contres les complications et les souffrances liées à ces pathologies.

Traitements des pathologies gastro-intestinales à éosinophiles  :
Hans-Uwe Simon (Suisse)

1- Définition
- Les pathologies gastro-intestinales à éosinophiles regroupent les oesophagites, les gastrites, les gastro-entérites, le entérites et les colites à éosinophiles.
- 50 à 75% des sujets atteints de ces pathologies ont un terrain atopique et une allergie à un trophallergène ou un pneumallergène.
- Cette présentation développe plus particulièrement la prise en charge de l’œsophagite à éosinophiles (OE) qui est la pathologie la plus fréquente.

Dans l’OE, il existe un infiltrat de la muqueuse œsophagienne par les polynucléaires éosinophiles, alors que normalement il ne sont présents dans le tube digestif qu’en aval de l’estomac. On retrouve aussi dans la muqueuse des lymphocytes T et des mastocytes en concentration élevée, alors que leur concentration est normale dans l’estomac et le duodénum.

Ces cellules expriment des cytokines pro-inflammatoires dans l’œsophage : TNF-alpha et IL-5.

Le terrain atopique est encore plus marqué dans les OE, avec une pathologie allergie concomitante dans 68% des cas : dermatite atopique, rhinite ou asthme.

L’OE est une maladie inflammatoire Th2, et c’est une maladie liée à une allergie IgE médiée.

2- Prise en charge médicamenteuse
- Les corticostéroïdes, en particulier le budesonide a été testé et permet une réduction de l’infiltrat des cellules inflammatoires, une réduction du remodelage de la muqueuse œsophagienne (mis en évidence par la tenascine C qui est un marqueur du remodelage muqueux), une amélioration de l’aspect en endoscopie avec une disparition des exsudats.
- De courts traitements avec 1mg de budesonide pendant 15 jours permettent une réduction de 90% des éosinophiles œsophagiens.
- La question de la maintenance thérapeutique est plus difficile, car ces patients on tendance à rechuter. On peut proposer de petites doses quotidiennes de 0.25 mg par jour pendant 50 semaines, ce qui permet une normalisation clinique.

Les antiTNF alpha ont aussi été testés dans une étude non randomisée. Il n’ont été efficaces que chez 1 patient sur 2. L’infliximag est perfusé deux fois à la dose 5mg/kg. Les études ont cependant été trop faibles et l’efficacité encore insuffisante.

L’anti-IL-5, le mepolizumab a aussi été essayé dans ces indications. Dans une étude randomisée contre placebo en double aveugle chez l’adulte, la molécule a permis une diminution des épisodes cliniques. Le taux d’éosinophiles dans la muqueuse œsophagienne était significativement diminué, le remodelage était évité.

Il existait toutefois une augmentation des taux sanguins d’éotaxine, une chimiokine chémoattractante pour les éosinophiles, ce qui pouvait faire craindre un effet rebond à l’arrêt.

3- Autres modalités de prise en charge
- En cas d’allergie alimentaire associée et prouvée, les régimes d’évictions sont nécessaires pour obtenir une rémission des symptômes.
- Les formules à base d’acide-aminés ont montré une bonne efficacité dans les EO avec allergie aux protéines de lait de vache.
- Les dilatations endoscopiques de l’œsophage permettent une amélioration symptomatique durable chez les adultes mais ne sont pas proposées chez les enfants.

Cette session consacrée aux allergies digestives alimentaires non IgE médiées était très complète, avec une approche physiopathologique, immunitaire, clinique et thérapeutique.

Ces pathologies encore mal connues semblent plus fréquentes qu’on ne le pense, et cette mise au point pourra permette d’en faciliter le diagnostic et la prise en charge.


Tout ce qu’il faut savoir sur la rhinite allergique

Les interactions des allergènes avec l’épithélium :
Sanna Toppila-Salmi (Finlande)

1- Le rôle de barrière de la muqueuse nasale
- Les études récentes portant sur le génome et l’expression des gènes ont confirmé l’importance de la détection des antigènes par le système immunitaire et celui des réponses Th2, dans la survenue des allergies.
- Il en résulte un intérêt croissant pour la fonction de barrière de l’épithélium et les niveaux de réponse tissulaire.

2- Interactions entre le génome et les facteurs environnementaux
- Le séquençage du génome humain a permis de comparer les séquences d’ADN entre différents individus, afin appréhender le lien avec le phénotype et la sévérité de la pathologie allergique.
- La fonction des gènes peut être altérée par un changement dans la séquence d’ADN, par une programmation épigénétique, par des modifications d’ARN ou d’autres régulateurs.
- Avec les mécanismes épigénétiques ou les autres mécanismes régulateurs génétiques, les facteurs environnementaux pourraient permettre l’expression de gènes déficients associés à des états pathologiques divers.
- La chronologie de l’exposition à différents facteurs environnementaux, associée à des facteurs prédictifs génétiques, joue un rôle important dans le développement d’une future pathologie allergique.
- Des études ont prouvé que l’épithélium jouait un rôle de barrière contre les facteurs de stress environnementaux chez les sujets sains, mais pas chez les patients atopiques.

3- L’allergie comme pathologie de la barrière épithéliale
- Actuellement les travaux se portent sur un séquençage de nouvelle génération sur les cellules de l’épithélium nasal, en comparant les sujets sains et les patients allergiques au pollen de bouleau.
- Le but est d’étudier si le statut atopique, la saison et la réalisation d’une immunothérapie spécifique ont un effet sur la muqueuse épithéliale nasale, le profil de méthylation de l’ADN, l’expression des gènes transcrits, et le microbiome muqueux.
- L’intérêt scientifique est de comprendre la biologie dynamique et les éléments génétiques de la rhinite allergique, et d’appliquer les connaissances au développement de nouvelles approches préventives, diagnostiques et thérapeutiques.

Comment expliquer le fort effet placebo ? :
Jean Baptiste Watelet (Belgique)

1-Qu’est-ce que l’effet placebo
- L’effet placebo peut être produit par toute action ayant l’intention de guérir, sans qu’aucun traitement ne soit donné. La réelle importance de l’effet placebo dans une consultation prouve la capacité des médecins à faire que le patient se sente mieux.
- Spontanément, le cours de la plupart des maladies, sans aucun traitement, va vers un certain degré d’amélioration. Le traitement placebo augmente la rapidité et le degré d’amélioration, mais toutefois dans des proportions moindres qu’un traitement actif.

2- Importance du contexte psycho-social
- Le contexte psycho-social de la consultation résulte de multiples interactions entre le vécu, les représentations, les attentes du patient et du médecin, mais aussi avec leur type de communication, d’empathie, de réassurance... Il résulte donc à la fois des facteurs individuels et à la fois de l’interaction entre deux sujets.
- Ce contexte peut s’associer à l’effet d’un traitement actif, mais il peut aussi être le seul élément actif lorsque c’est un placebo qui a été administré.
- L’effet placebo a été bien analysé dans une étude portant sur l’analgésie par placebo.

  • Initialement, la phase d’induction comporte un message thérapeutique et doit tenir compte des données personnelles du patient.
  • Les médiateurs psychophysiologiques dépendent ensuite du conditionnement du patient, de l’aspect cognitif, motivationnel et émotionnel de la prise en charge.
  • Les médiateurs neurochimiques sont modulés par ces aspects psychologiques.

L’effet placebo a pu être évalué par recueil de l’expérience subjective, par des marqueurs comportementaux et physiologiques.

3- Mécanismes de l’effet placebo
- On dit souvent que l’effet placebo explique environ 1/3 de l’effet thérapeutique, mais en réalité cet effet est tout à fait variable, pouvant aller de 0 à 100%.
- De même, on estime souvent que 1/3 de la population répond au placebo, alors qu’il existe de très grandes variations dépendant du contexte.
- L’effet placebo ne concerne pas que des plaintes imaginaires ou subjectives, l’amélioration a aussi été démontrée pour la plupart des symptômes. Par exemple dans l’asthme, les bronchodilatateurs placebo ont montré une efficacité dans plusieurs études, en particulier lorsque les médecins avaient une attitude suggestive.
- Dans la prise en charge de la douleur, la suggestion verbale associée à un traitement placebo peut s’avérer efficace à plusieurs reprises, même en l’absence de molécule antalgique.
- Des effets à long-terme ont été prouvés, il ne s’agit pas de qu’effets ponctuels. L’effet placebo peut durer deux mois dans les troubles anxieux, six mois dans l’angine de poitrine, jusqu’à deux ans pour l’arthrite rhumatoïde.

4- Implications pratiques
- Une méta-analyse a comparé l’effet d’un traitement placebo par rapport à l’abstention thérapeutique. L’efficacité du traitement placebo était très nette dans plusieurs pathologies : douleur, obésité, asthme, hypertension, insomnie, anxiété.
- L’effet des traitements placebo était supérieur en cas de traitement physique, de résultats rapportés par les patients eux-mêmes, et lorsque les patients étaient faussement informés qu’il n’y avait pas de placebo.

En pratique, l’effet thérapeutique est la somme de l’effet du traitement réel et de l’effet placebo. L’efficacité de l’effet placebo pourrait être mesurée en faisant la différence entre l’efficacité d’un traitement actif donné ouvertement, et celle d’un traitement actif donné à l’insu du patient.

Les défis de la prise en charge de la rhinite allergique :
Ralph Mosges (Allemagne)

1-Étiologie
- Aujourd’hui, un enfant sur quatre souffre de pathologie allergique en Europe. Il s’agit d’un enjeu de santé publique, du fait de la morbidité entraînée par ces pathologies et de leur coût socio-économique.
- L’auto-évaluation de la sévérité de la rhinite par les patients montre une prédominance des formes modérées à sévères, qui concernent 60% des patients. De même, 60% des sujets estiment que leurs symptômes nasaux ne sont pas contrôlés.

- Le contrôle des symptômes de rhinite allergique peut être mesuré par un score clinique simple (proposé par Jean Bousquet et al), qui permet d’évaluer l’efficacité des traitements proposés.
- Les traitements qui suivent les recommandations de l’ARIA sont associés à un moindre incidence de rhinite non contrôlée (10%) que les traitements instaurés librement (18%).
- Dans la prise en charge de la rhinite, l’immunothérapie spécifique sublinguale a montré la meilleure efficacité par rapport au placebo : 37% d’amélioration symptomatique, contre 15-20% pour les nasocorticoïdes et 7-10% pour les antihistaminiques. Les scores de prise médicamenteuse étaient significativement diminués.
- En ce qui concerne l’immunothérapie sous-cutanée, le nombre de décès est évalué à 1 cas pour 2,5 millions d’injections, avec une forte proportion d’asthmatiques mal contrôlés. 60% survenaient en phase de maintenance. Ces effets sont à prendre en compte dans la balance bénéfice-risque des traitements choisis.

Voilà une session assez éclectique, allant de la physiopathologie de la rhinite allergique à divers aspect de sa prise en charge. On retiendra deux messages clés : l’effet placebo, ça marche vraiment ! Et l’immunothérapie spécifique sublinguale encore mieux !


Compte-rendu offert grâce au soutien du laboratoire ALK
Compte-rendu offert grâce au soutien du laboratoire ALK