EAACI 2014 : le congrès d’Emmanuelle Rondeleux

jeudi 12 juin 2014 par Dr Emmanuelle Rondeleux1704 visites

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EAACI 2014 : le congrès d’Emmanuelle Rondeleux

EAACI 2014 : le congrès d’Emmanuelle Rondeleux

jeudi 12 juin 2014, par Dr Emmanuelle Rondeleux

Tests de provocation oral, protocoles et pratique.

Des modèles pour prédire l’issue des tests de provocation oral

Jonathan Hourihane, Irlande

Dans la vraie vie, la réaction allergique peut être modifiée en fonction des différents paramètres (asthme, infection, exercice, dose administrée, matrice ...). Lors d’un test de provocation oral, on est dans un scénario idéal où toutes les variables sont maitrisées, seule la dose va être modifiée. Mais l’issue du test peut elle être connue à l’avance ?

On sait que si on se fie uniquement à l’histoire clinique, on surévalue la prévalence de l’allergie et sa sévérité. On a défini des modèles de scores combinant plusieurs données cliniques, biologiques et épidémiologiques pour être plus précis.

- Ainsi Cianferoni en 2012 propose un score ou chaque variable : un prick test supérieur à 9 mm, des IgE spécifiques supérieures à 6 kU/l, un âge supérieur à 5 ans ou une réaction initiale non cutanée, ajoutent un point, le maximum étant donc de 4 et calcule ensuite la VPN (Valeur prédictive négative) des scores de 0 à 1 et la VPP (valeur prédictive positive) des scores de 3 à 4 pour le lait, l’œuf et l’arachide.

- DunGalvin et al. (JACI 2011) recherchent le risque relatif en fonction du sexe, du score de Cianferoni, des pricks tests, des IgE spécifiques, et de l’âge. Tous les allergènes ne sont pas égaux. Les tests cutanés sont plus pertinents pour l’arachide et les IgE spécifiques que pour le lait de vache. Les résultats sont meilleurs si on mixe tests cutanés et IgE spécifiques. Les scores de Cianferoni sont relativement pertinents avec un risque relatif plus élevé pour l’arachide quelque soit le score. Les modèles les plus pertinent sont des modèles de calculs intégrant les données épidémiologiques, l’histoire clinique et les résultats des tests cutanés et des IgE spécifiques.

- Les scores prédictifs peuvent donc être très utiles pour prédire la positivité ou non d’un test de provocation. Ils sont toutes fois établis avec des patients présélectionnés et ne prédisent pas la sévérité de la réaction dans les conditions de la vraie vie.

- Le dosage des recombinants est devenu également très intéressant. Un prick test à l’ovomucoïde supérieur à 11 mm a ainsi une VPP de 100% sur l’issu d’un test de provocation oral à l’œuf bien cuit (Tan Clin Exp Allergy 2013). L’utilisation de Gal d 1 montre des courbes ROC positives. Ara h 2 a une forte valeur prédictive avec des résultats similaires aux modèles statistiques prédictifs. Un score supérieur à 0.35 kU/l de r Ara h 2 permet de bien classer les patients dans 97,5 % des cas (Nicoloau, 2011). Là aussi, si on choisit une population tout venant, « non sélectionnée », les résultats peuvent être un peu différents avec quelques cas présentant des taux d’IgE spécifiques r Ara h2 élevés qui vont tolérer l’arachide (Lopes de Oliviera, 2013).

- Le rapport IgE spécifiques/ IgE Totales pourrait être intéressant mais uniquement pour les allergies à l’arachide et aux fruits à coque et les allergies persistantes (Gupta 2014). Ceci n’a toutefois été étudié que sur une étude rétrospective avec des tests de provocation pratiqués plus pour confirmer la résolution de l‘allergie.

Le test de provocation oral peut être donc prédit avec différents degrés de subtilité en utilisant les données épidémiologiques et le bilan allergologique et en sachant que l’histoire clinique du patient reste la clé.

Il faut bien garder en mémoire que les méthodes pour réaliser les tests cutanés ou les IgE, la population étudiée et les critères de positivité des tests de provocation peuvent être différents.

Un test de provocation oral est toutefois physiologique (on donne un aliment comestible à un individu), adaptable, facile à réaliser (même s’il dépend de l’expérience et des ressources de l’allergologue), de plus en plus standardisé, renouvelable et facilement acceptable par la majorité des patients.

Voici des pistes intéressantes pour sélectionner nos patients candidats au test de provocation oral mais comme on le voit, en dehors de l’arachide avec le dosage de r Ara h 2, on a encore peu de marqueurs pertinents.

Monitorage par les biomarqueurs

Esban Eller, Danemark

Si on prend les définitions Wikipédia et de la NIH, les biomarqueurs sont globalement des marqueurs objectifs mesurables et de plus reproductibles pour la NIH. On y intègre les pricks tests, les IgE (ImmunoCAP) et les recombinants, les atopy patch tests, les scratch-patch tests, et l’histaminolibération.

Pour pouvoir prédire l’allergie, il va falloir trouver une valeur déterminée pour un meilleur équilibre entre la sensibilité et la spécificité. Plus on choisit une valeur élevé plus on gagne en spécificité mais plus on perd également en sensibilité. On peut également définir des seuils en fonction de l’histoire clinique. On propose ainsi pour prédire la positivité des test de provocation orale (à 95%) des valeurs seuils de plus de 8 mm pour le lait, 7 mm pour le blanc d’œuf, 15 mm pour l’œuf cuit et 8 mm pour l’arachide pour les tests cutanés, 15 kU/l (ou 5 pour les moins d’un an) pour le lait de vache, 7 pour le blanc d’oeuf (2 chez les moins de 2 ans), 10 pour l’oeuf cuit , 14 pour l’arachide et 0,35 pour la fraction rAra h 2 pour les IgE spécifiques (Ann Allergy Asthma Immunol 2014).

Les fractions des protéines de lait de vache (alpha-lactalbumine, bêta-lactoglobuline et caséine) n’apportent pas d’information supplémentaire en terme de VPP ou de sévérité de la réaction.

Les composants de l’œuf (Ovalbumine, ovomucoïde, ovotransferrine et lysosyme) varient en fonction de l’âge du sujet. Ils ne sont pas meilleurs en terme de prédictivité à l’instant T mais une diminution de l’ovomucoïde est associée à une augmentation du seuil réactionnel et au développement de tolérance. Ils ne prédisent pas la sévérité de la réaction.

Par contre pour l’arachide, r Ara h 2, et à un moindre degré rAra h 1, ont une bien meilleure VPP que F13. Ainsi une valeur seuil de r Ara h 2 supérieure à 1,63 kU/l a une très bonne spécificité (1) et sensibilité (0,7) et pourrait réduire le nombre de test de provocation orale de 205 à 92. Au delà de 1,75 kU/l on a une VPP de 100 % avec 28 % des patients ainsi diagnostiqués.

Pour la noisette l’homologue de r Ara h 2 correspond à Cor a 14, une 2S albumine. Un taux de Cor a 14 élevé est également le plus discriminant pour prédire le test de provocation. Il est corrélé aux réactions les plus sévères et à une dose réactionnelle faible.

Pour le blé, le meilleur marqueur prédictif est l’omega5 gliadine mais uniquement dans les cas d’allergie alimentaire au blé, pas pour les allergies induites par l’exercice.

Seul le suivi du taux d’ Ara h 2 peut permettre de prédire la tolérance dans 90 % des cas avant l’âge de 8 ans sans nouvelles informations après l’âge de 11 ans. Ainsi un patient ayant taux élevé d’ Ara h 2 a peu de chance d’acquérir une tolérance.

Les biomarqueurs peuvent donc être des marqueurs prédictifs et diminuer ainsi le nombre de test de provocation oral avec d’importantes variations selon les allergènes concernés. Les tests de provocation restent cependant l’étalon or et permettent de connaitre la dose réactogène et la sévérité de la réaction.

Cette intervention permet de revoir ces classiques avec toute fois un petit nouveau r Cor a 14 qu’il va falloir prescrire dorénavant.

Les traitements de l’allergie alimentaire en dehors de la prise en charge diététique

Philippe Eigenman, Suisse

Plusieurs approches thérapeutiques sont étudiées dans l’allergie alimentaire :

On a peu d’études sur les immunothérapie sublinguales : une de 2005 sur la noisette (Enrique, JACI 2005) qui montre une augmentation de la dose réactogène et une sur l’arachide (JACI, 2013) qui montre des effets chez certains patients uniquement avec une modification des IgG4.

Concernant l’immunothérapie orale, quand on réalise une méta-analyse on montre une balance en faveur de la désensibilisation avec toute fois un chevauchement de la ligne médiane. On n’est donc pas significatif statistiquement (Arch Dis Child 2011). De plus si on obtient une désensibilisation de façon significative, à l’arrêt de la consommation de l’allergène, les patients redeviennent souvent allergiques. Il faut donc poursuivre une absorption régulière de l’aliment.

P. Eigenmann reprend l’étude d’Anagnostou sur l’arachide, déjà citée dans les sessions précédentes. Plus de la moitié des patients deviennent tolérant. Ils ne sont pas guéris mais ne réagiront pas à des petites doses mais au prix de nombreux effets secondaires.

Ainsi pour Wood et Sampson (JACI 2014), l’immunothérapie à l’arachide est bien plus dangereuse avec plus de risque de réaction secondaire y compris d’anaphylaxie que le régime d’éviction.

L’étude à long terme de Keet (JACI 2013) qui suit après 5 ans les résultats d’une immunothérapie au lait de vache chez 32 patients a montré que seuls 3 patients continuaient à absorber du lait sans limitation et sans symptômes tandis chez certains patients les symptômes augmentaient avec le temps, perdant ainsi le bénéfice de l’immunothérapie.

L’immunothérapie épicutanée est peut être une nouvelle voie à surveiller. Une étude pilote a été faite sur le lait avec une bonne efficacité, peu d’effets secondaires essentiellement d’ordre cutanés (eczéma local y compris dans le groupe placébo) et digestifs (diarrhée essentiellement). Une étude est en cours sur l’allergie à l’arachide (Abstract AAAAI 2014) sur 54 patients, 25 ont un traitement actif pendant 28 mois, 29 ont un placebo pendant 6 mois puis 12 mois de traitement actif, avec un test de provocation oral tous les 6 mois. 40 % ont une augmentation de la dose cumulée de plus de 10 % ou atteignent une dose cumulée de plus d’1 g d’arachide.

Une étude a comparé ces différentes immunothérapies (Jones et al. JACI 2014 ; 133:318-23). L’immunothérapie orale se fait à des doses moyennes de 300 à 4 000 mg avec une désensibilisation effective mais des réponses variables à long terme, des effets significatifs sur la régulation du système immunitaire mais de nombreux effets secondaires en particulier gastro-intestinaux et oraux avec des risques d’effets systémiques.

L’immunothérapie sublinguale atteint des doses journalières de 2 à 7 mg avec une efficacité modérée, des modifications retrouvées du système immunitaire, une efficacité à long terme en cours d’étude et par contre des effets secondaires essentiellement locaux.

L’immunothérapie épicutanée atteint des doses de 50 à 500 µg. Les effets sur le système immunitaire sont retrouvés chez la souris mais des études sont en cours chez l’homme. L’efficacité est en cours d’investigation et les effets à long terme non connus. Les effets secondaires sont locaux, cutanés.

Le conférencier conclut, comme les autres, que les résultats doivent toujours être confrontés au test de provocation oral.

Encore une nouvelle intervention sur l’immunothérapie mais au lieu de faire l’apologie de ces nouvelles méthodes de traitement, le conférencier pointe du doigt les nombreux effets secondaires et l’absence de recul à long terme. On perçoit ainsi les réticences que peuvent avoir certains allergologues et patients même sur des aliments comme le lait de vache et l’œuf.

A titre anecdotique, n’hésitez pas à consulter le site http://nefoodallergy.org/ cité par P. Eigenman qui propose de traiter dans un centre « spécialisé » les allergiques à l’arachide aux Etats Unis. L’allergie à l’arachide semble lucrative aux Etats -Unis !


Session orale de présentations courtes : Les différentes facettes de la prise en charge de l’allergie alimentaire

Test de provocation avec une prise unique pour valider une dose clé

Jonhatan Hourihane, Irlande

Beaucoup de patients font des réactions à des petites doses que ce soit sous forme orale, inhalée ou de contact.

En colligeant plusieurs tests de provocation orale, on détermine que 50% des allergiques à l’arachide réagissent à une dose cumulée de 3 mg de protéines d’arachide ou moins, (Wensing, JACI 2002), et il semble que plus la dose est élevée plus la réaction est sévère.

La dose clé est une dose pour laquelle 5% des patients vont réagir. Elle correspond à 5 mg d’arachide si on combine les différentes études (3,6 à 7,4 mg) (Taylor 2009). On va administrer une dose de 6 mg d’arachide soit 1,5 mg de protéine d’arachide sous la forme d’un seul et unique cookies. Le patient est gardé 2 heures. Il sera suivi par téléphone et devra répondre au questionnaire validé d’allergie alimentaire 1 mois après.

375 patients allergiques à l’arachide tout venant, sans exclusion des anaphylaxies, répartis en 3 centres en Irlande, aux États Unis et en Australie seront inclus. Ils doivent avoir présenté une réaction allergique ou un test de provocation positif dans les 2 dernières années ou avoir un taux "définitivement" élevé aux tests cutanées ou sur les IgE spécifiques (non précisé dans l’intervention).

Parmi les 128 patients irlandais, Il y a eu 4 réactions objectives (2 rhinoconjonctivites et 2 urticaires de plus de 5 minutes) et 21 réactions subjectives (11 obstruction des voies aériennes supérieures, 4 nausées/douleurs abdominales, 2 rhinites, 3 urticaires < 5 minutes, 1 vomissement 2 heures après le test).

Les 35 premiers sujets ont rempli le questionnaire lors du test et un mois après, avec une amélioration significative du questionnaire sur les limitations diététiques et sociales mais aucun impact sur l’anxiété et l’impact émotionnel.

Ce test est donc sûr, aussi facilement interprétable qu’un test de provocation classique, facile à préparer et à réaliser. Il donne une information précise sur une dose tolérée et peut aider ainsi surtout les plus anxieux en permettant l’exposition à des petites doses.
L’équipe se propose de valider également de tels tests pour le lait et l’oeuf.

Un test très pratique et, comme le souligne l’auteur, très facile à réaliser : c’est quand même plus facile de faire manger un cookie que des arachides broyées à un allergique à l’arachide !!

Essai d’éviction incomplète chez des allergies sévères au blé et au lait de vache pour un meilleur pronostic

Yu Okada, Japon

Les auteurs ont pris 224 enfants sous éviction stricte du lait de vache ou du blé ayant eu des réactions à des petites quantités de lait ou de blé (quelques ml ou mg à 50 ml de lait ou 50 gr de nouilles « Udon ») ou n’en ayant jamais consommé mais avec des taux élevés d’IgE spécifiques (22 à 805 kU/l pour le lait de vache ou 19 à 231 kU/L pour le blé).

Ils ne font que la première dose de leur test de provocation oral traditionnel soit 3 ml de lait cuit dans un gâteau à la citrouille ou 2 gr de nouilles « Udon » (53 mg de protéines de blé).

Sans surprise, les patients présentant les taux d’IgE spécifiques au lait et/ou à la caséine les plus élevés réagissent en plus grand nombre au test de provocation, les autres facteurs n’intervenant pas (âge, sexe, dermatite ou asthme associés ou même antécédent d’anaphylaxie...).

Pour le blé, par contre, l’âge, les antécédents d’anaphylaxie sont également des facteurs prédictifs de réaction positive même si les facteurs prédominant sont le taux d’IgE spécifiques au blé et à l’omega 5 gliadine.

Environ la moitié des allergiques ne réagissent pas au test (55 % pour le blé et 45 % pour le lait). On leur permet alors de continuer à consommer des petites quantités de blé ou de lait (moins de 3 ml).

Douze mois après le test, on interroge les familles sur leur consommation journalière de blé ou de lait.

Sur 19 enfants allergiques au lait, 63 % consomment 3 ml de lait, 21 % 10 à 49 ml et 16% 50 à 100 ml. Pour le blé, sur 14 enfants, 36 % consomment 2 g, 28,6 % consomment entre 10 et 100 g, 28,6 % ne font plus aucune éviction et 1 enfant, soit 7,6 % , est sous immunothérapie orale.

La moitié des enfants ont donc pu consommer une petite quantité définie de lait ou de blé lors du test de provocation ce qui leur a permis de poursuivre une consommation en faible quantité régulière de lait ou de blé avec semble t’il un bénéfice sur le pronostic de leur allergie.

Voici une étude qui confirme l’intérêt d’un test à des petites doses d’allergène pour introduire une petite quantité régulière d’allergène dans la consommation courante.

Un nouveau symbiotique dérivé d’une source sans protéines de lait de vache réduit les symptômes d‘allergie de façon préventive et curative dans un modèle expérimental d’allergie à l’œuf

Betty van Esch

Plusieurs études semblent démontrer l’effet des probiotiques ou des prébiotiques.

On a utilisé dans cette étude un symbiotique provenant d’une source sans protéine de lait de vache.

Dans un premier modèle de souris préalablement sensibilisées (par gavage) à l’ovalbumine, on administre cette mixture de J28 à J50. On fait ensuite un test de provocation intradermique puis oral et on mesure les symptômes d’anaphylaxie, la régulation thermique, la dégranulation mastocytaire et les IgE spécifiques chez ces souris.

Dans le 2ème modèle on administre le symbiotique de façon préventive de J-14 à J34 avec une sensibilisation à l’ovalbumine toutes les semaines de J0 à J28.

Un traitement par symbiotique qu’il soit préventif ou curatif réduit les symptômes cliniques d’allergie à l’ovalbumine (symptômes d’anaphylaxie, les modifications de la température corporelle, et la réponse cutanée (oedème de l’oreille)) de façon significative chez la souris sans modification significative des IgE à l’ovalbumine mais avec une augmentation de l’expression du TGFbêta dans le groupe préventif et de la dégranulation mastocytaire dans le groupe curatif témoignant de modifications immunologiques.

Les prébiotiques utilisés de façon isolée ne montre pas d’effet significatif dans le modèle préventif.

L’industrie du lait infantile a bien compris l’enjeu et de plus en plus de formules infantiles et même des hydrolysats contiennent des pré et/ou des probiotiques. Les industriels restent cependant encore frileux sur l’introduction de symbiotiques dans les formules premier âge en raison du risque potentiel infectieux.

MIRABEL : un programme de recherche afin de développer des outils sur les risques et le rapport coût/ bénéfices de l’étiquetage dans l’allergie à l’arachide.

Amélie Crėpet, France

L’industrie agro-alimentaire doit mentionner les allergènes depuis la directive européenne de 2003. Mais il n’y a plus aucune réglementation quand il s’agit de traces avec une augmentation des produits « pouvant contenir de ... » .

Il est difficile pour le patient de savoir s’il peut consommer le produit et quel en est le risque. Les traces étaient responsables de 9% des accidents allergiques sévères entre 2001 et 2006 (Centre d’allergovigilance).

Le projet MIRABEL a permis une enquête sur le comportement alimentaire de patients allergiques à l’arachide, les caractéristiques de l’allergie des patients, à travers 2 questionnaires remis aux patients et à leur allergologue et l’analyse des traces sur 900 produits couramment consommés par ces patients.

En 21 mois, 785 questionnaires de médecins et 443 questionnaires patients ont été récupérés. Les résultats seront publiés fin 2014/2015. 86 % des patients avaient moins de 16 ans.

Par extrapolation des doses réactogènes au test de provocation oral, on peut penser que 1 % de la population réagit à des doses inférieures à 0,5 mg de protéines d’arachide.

1% des produits les plus consommés par les patients contiennent au maximum 0,45 mg/100 g d’arachide.

Les patients préfèrent pour la majorité que les produits alimentaires contiennent la mention "garantie sans" plutôt que la mention actuelle de traces ou même une mention « Traces d’arachide inférieure à 2 mg/100 g », surtout s’ils sont anxieux. La vigilance lors des achats est influencée par une allergie associée aux fruits à coque, des symptômes sévères et s’ils connaissent leur allergie depuis plus d’un an.

Après les sessions précédentes, je trouve bien dommage que la majorité des parents préfèrent des produits garantis SANS allergène. Peut être devons nous persévérer pour les rassurer davantage ...

Réactions anaphylactiques sévères causées par une immunothérapie chez des enfants présentant une allergie alimentaire IgE médiée

Giovanni Pajno, Italie

Les facteurs de risque pendant une immunothérapie qu’elle soit orale ou sub-linguale sont
- un asthme concomitant
- des infections récurrentes
- une perte de tolérance par des ingestions variables de l’aliment responsable ou
un exercice physique ou une maladie virale
- des IgE spécifiques élevés initialement

Les auteurs ont repris en revue 80 désensibilisations au lait de vache ou à l’œuf pratiquées depuis 2006, chez des enfants de 4 à 15 ans présentant une allergie alimentaire IgE médiée.

Les progressions de doses étaient faites toutes les semaines uniquement en milieu hospitalier. Les réactions étaient classifiées en 5 grades, les grades 3 à 5 étant considérés comme sévères ou menaçant le pronostic vital.

Relativement peu de patients ont eu une réaction sévère de grades 3 (2 patients /48 dans les protocoles d’immunothérapie au lait de vache et 2 patients /32 pour l’oeuf), de grades 4 (respectivement 2 et 1 patient), soit 8 et 9% des patients, et aucun de grade 5.

Ces patients présentant des réactions sévères ont été traités avec succès par de l’adrénaline intra- musculaire en association avec les autres traitements et l’immunothérapie a été arrêtée.

La majorité des symptômes sont peu sévères (douleurs abdominales, prurit de la gorge/bouche, yeux grumeleux, érythème), l’immunothérapie peut être poursuivie .

Certaines réactions peuvent être modérés (toux, rhinite, diarrhée et nausées) et posent alors plus de problèmes pour la prise en charge. En général, l’immunothérapie est poursuivie mais en maintenant la même dose. Si les symptômes sont plus sévères (rhinite et conjonctivite, toux et sibilants, asthme, urticaire, hypotension il faut normalement arrêter l’immunothérapie. Au cas par cas, on peut reprendre le protocole à la dose initiale ou avec une dose bien inférieure, en générale divisée par deux.

Lors de l’immunothérapie les réactions anaphylactiques sévères sont donc peut fréquentes et réagissent bien à l’administration d’adrénaline intramusculaire. Par contre les réactions allergiques sont imprévisibles et l’immunothérapie doit donc être pratiquée dans un centre médical spécialisé et sous surveillance médicale.

Initialement l’équipe italienne ne proposait une immunothérapie que dans les allergies peu sévères. Ces constatations ont permis à l’équipe de traiter des formes de plus en plus sévères. La prescription d’adrénaline à été systématique mais aucune dose n’a du être délivrée à domicile.

Évaluer l’impact de la prescription d’adrénaline auto-injectable pour les familles d’enfant présentant une allergie alimentaire

Wendy Allen, Australie

L’adrénaline est fréquemment prescrite chez les enfants présentant un risque d’anaphylaxie, mais l’impact de cette prescription n’est pas clairement établi.

Les auteurs ont envoyé deux questionnaires aux parents d’enfants allergiques, de 1 à 17 ans, consultant dans deux centres hospitaliers de Sydney de mai à septembre 2013.

Le premier est un questionnaire de qualité de vie chez les allergiques validé (Cohen et al, 2004). Le deuxième, plus personnalisé va également étudier la prise en charge de la réaction allergique.

244 questionnaires ont été envoyés avec 165 réponses. Il y avait de nombreux poly-allergies alimentaires, à l’oeuf, l’arachide, les fruits à coque et le le lait de vache pour les plus communes.

Des antécédents d’anaphylaxie sont rapportés dans 63% des cas et 42 % décrivaient des réactions datant de moins de 6 mois. Il y avait fréquemment un eczéma (85,4%) ou un asthme (54%) associés.

L’adrénaline a été prescrite dans 84% des cas. Chez ceux-ci, 12% avaient déjà reçu de l’adrénaline. Parmi les 27 qui n’avaient pas reçu de prescription d’adrénaline, 77% considéraient la prescription comme non nécessaire et 26% auraient préféré avoir une prescription.

Le score de gêne sur la qualité de vie était significativement augmenté si les parents avaient eu à utiliser au moins une fois de l’adrénaline précédemment, quand il y avait des antécédents d’anaphylaxie ou une polyallergie alimentaire.

Dans 13 % des cas, la prescription d’adrénaline injectable génère un stress plus important. En général la possession d’adrénaline diminue le stress parental concernant la prise en charge de la réaction allergique ou l’allergie de leur enfant, tout en augmentant ou ne changeant pas (sans différence entre les 2) la liberté et la qualité de vie.

Dans cette évaluation, 97 % donneront l’adrénaline de façon appropriée, 96 % la donneront quand cela est nécessaire, 55 % l’administreront par contre pour des symptômes modérés. 45 % répondent correctement à toutes les 6 étapes de l’administration et 51 % ont seulement 2 étapes dans de désordre.

Cette étude montre que c’est plus la sévérité de l’allergie alimentaire ou les antécédents d’anaphylaxie que la prescription d’adrénaline qui pèse le plus chez nos parents d’enfants allergiques. La prescription d’adrénaline n’augmente pas le stress parental et améliore la qualité de vie.

Une Étude de phase II randomisée d’immunothérapie à l’arachide chez l’enfant

Aikaterini Anagnostou, Angleterre

L’auteur décrit son étude sur 99 enfants de 7 à 16 ans présentant une allergie alimentaire immédiate à l’arachide avec une histoire clinique évocatrice et des tests cutanés positifs à l’arachide.

Les formes sévères d’allergie et l’asthme ne sont pas exclus contrairement à la plupart des immunothérapie à l’arachide.

Tous les participants passent un test de provocation orale en double aveugle. Si celui-ci est positif les enfants sont randomisés.

Le groupe actif va débuter une immunothérapie avec accroissement des doses de 2 mg jusqu’ à une dose de 800 mg de poudre d’arachide qui correspond à 5 arachides pendant une période de 6 mois. Les doses sont approximativement doublées toutes les 2 semaines. Toutes les montées de doses se font en milieu hospitalier. Le groupe contrôle maintient une éviction de l’arachide.

Au bout des 6 mois un nouveau test de provocation oral est réalisé. Le groupe contrôle a alors la possibilité de débuter également l’immunothérapie selon les mêmes modalités. La majorité accepte, seul un patient refuse l’immunothérapie. C’est la phase II du protocole.

À la fin de la phase I, 62% du groupe actif et 0 dans le groupe contrôle tolèrent 1400 mg soit 10 arachides au test de provocation oral. 84% du groupe actif peut maintenir une ingestion de 800 mg d’arachide par jour. La dose réactogène est augmentée de 25,5 fois passant en moyenne à plus 1345 mg. 3 patients ne peuvent atteindre le palier.

À la fin de la phase II, 91% atteignent le palier de 800 mg d’arachide et 54 % tolèrent 1400 mg d’arachides. Les résultats sont donc similaires

On retrouve de nombreux effets secondaires surtout digestifs (2,2 à 6,3 % des doses) à type de douleurs abdominales, nausées, vomissements et respiratoires (0,41 % des doses) soit chez 1 patient sur 5. La plupart sont traités par antihistaminiques ou bêta2 agonistes. L’adrénaline a du être utilisée une fois soit pour 0,01% des doses.

En cas d’effet secondaire peu sévère, on diminue la dose de moitié la première fois. En cas de récidive les patients sont sortis du protocole.

On retrouve une amélioration importante de la qualité de vie.

Pour l’auteur, l’immunothérapie orale peut donc être proposée aux enfants allergiques à l’arachide quelque soit la sévérité de son allergie. Elle permet une désensibilisation pour la plupart et augmente la dose réactionnelle. Elle améliore la qualité de vie avec une bonne tolérance. Cette étude mérite d’être étendue à une plus grande population.

L’efficacité à long terme n’a cependant pas été étudiée.


Traitement de l’asthme : au delà des recommandations

Les Anticholinergiques dans l’asthme

Hurb Kerstjens, Pays-Bas

Les anticholinergiques sont à peine cités dans la dernière version du GINA 2014 avec une seule publication mais aucune recommandation. Pourtant l’auteur nous montre, avec de nombreuses études à l’appui, que les anticholinergiques peuvent être une alternative aux bêta 2 + avec un efficacité comparable au Salmétérol.

Il cite plusieurs études retrouvant une augmentation du VEMS que ce soit sur un asthme mal contrôlé traités par gluco-corticoïdes et bêta agonistes à longue durée d’action (912 patients, Kerstjens et al., NEJM 2012), des asthmes non contrôlés à des doses moyennes de 400 à 800 µg d’équivalent Budésonide avec un effet comparable au Salmétérol (Kertjens et al. ERS 2013, Bateman et al, JACI 2011) et des asthmes peu sévères (Peters et al, NEJM 2010), une amélioration sur les exacerbations de l’asthme. L’effet bénéfique est retrouvé sur les questionnaires de contrôle de l’asthme.

Les études comparatives de doses montrent un avantage au dosage de 5 µg de Tiotropium versus 2,5 µg et 1,25 µg (Beeh et al., Respir Res 2013, Ohta et al., ATS 2014). Une augmentation à 10 µg dans l’asthme sévère montre une légère supériorité (Kertjens et al., JACI 2011) sur le VEMS
On ne retrouve pas de différence significative en fonction de l’âge, du sexe, du poids, de la consommation de tabac ou non ou du statut allergique.

Le traitement est bien supporté avec des effets secondaires non significativement augmentés par rapport au groupe placebo. Les effets collatéraux décrits sont de l’asthme, une diminution du peak flow, des rhinopharyngites essentiellement, mais avec une fréquence identique dans les groupes placebo. La sècheresse buccale n’est rapportée que dans moins de 2% des cas

Ainsi les anticholinergiques augmentent de façon significative la fonction pulmonaire quelque soit la sévérité de l’asthme en association avec des glucocorticoïdes inhalés et plus ou moins des bêta agonistes à longue durée d’action. Les questionnaires de contrôle de l’asthme sont significativement améliorés. La dose optimale de Tiotropium semble de 5 µg avec un effet comparable au Salmétérol sur la fonction pulmonaire, les bénéfices symptomatiques et une bonne tolérance.

Le Tiotropium peut être utilisé en addition avec les glucocorticoïdes ou des bêta2 à longue durée d’action. Son efficacité n’est pas limitée à certains sous-groupes.

Les antibiotiques dans le traitement de l’asthme

Guy Brusselle, Belgique

Les antibiotiques sont utilisés pour traités les épisodes infectieux aigus mais pas pour le traitement de l’asthme. Dans les recommandations de l’ERS de 2014 (Chung F et al. ERJ 2014) il est même noté de ne pas les utiliser comme traitement de l’asthme sévère en raison du risque d’augmentation des résistances et de la faible efficacité clinique avec toute fois une petite mention sur les macrolides dans l’asthme neutrophilique en particulier en cas de surinfection. Toute fois les études prises en compte commencent à vieillir.

Les macrolides sont indiqués avec de hauts niveaux d’évidence dans plusieurs affections pulmonaires en particulier la mucoviscidose ou la dilatation des bronches. Ils préviennent les exacerbations dans ces maladies avec toutefois une absence d’efficacité chez les fumeurs.

Les macrolides ont une action antimicrobienne. Ils permettent d’éradiquer certaines bactéries comme l’hélicobacter, le pyocyanique. Ils stimulent la phagocytose des bactéries et l’apoptose. Mais ils ont aussi un rôle d’immunomodulation sur les sécrétions cytokiniques en particulier sur l’IL8 qui est augmenté dans l’asthme sévère. Ils ont une action anti-inflammatoire par leur effet sur l’élastase du polynucléaire neutrophile ce qui est probablement leur effet majeur.

La Clarithromycine a montré un effet sur l’hyperréactivité bronchique dans l’asthme (Kostadima E et al, ERJ 2004). Elle diminue les concentrations d’IL8 et d’élastase du polynucléaire neutrophile dans les crachats (Simpson J et al. AJRCCM 2008).

On retrouve 2 publications récentes sur l’utilisation des macrolides dans le traitement de l’asthme.

La première sur des patients asthmatiques ou présentant une dilatation des bronches n’est pas très significative. Entre temps une étude démontre que l’azithromycine n’a pas d’efficacité sur l’asthme en cas de tabagisme associé (Cameron E et al. ERJ 2013). D’ou l’intérêt de l’étude de Brusselle qui a sélectionné 109 patients asthmatiques persistants sévères (GINA 4 ou 5) avec de fréquentes exacerbations malgré de hautes doses de glucocorticoides inhalés et de béta-agonistes à longue durée d’action en excluant les fumeurs et ancien fumeurs (plus de 10 paquets années) et les patients présentant un taux de No expiré élevé (Thorax 2013). L’efficacité de l’azythromycine n’est pas démontrée initialement.

Mais si on définie des sous-groupes on démontre que :
- Une sérologie positive à Chlamydiae ne permet pas de prédire une meilleure réponse
- Par contre en sélectionnant des patients présentant un taux sanguin de polynucléaires éosinophiles inférieur ou égal à 200/µl on retrouve une action sur les exacerbations sévères.

Il y a eu autant d’effets secondaires dans le groupe traité que dans le groupe placebo avec même 5 sorties d’études dans le groupe placebo versus 2 dans le groupe traité. Il faut par précaution réaliser un bilan cardiologique avec un ECG et une mesure du QT avant le traitement et ne pas traiter en cas de maladie cardio-vasculaire ou de transaminases élevées (> 3 fois la normale, 2 augmentations transitoires des transaminases dans l’étude). On retrouve une augmentation transitoire des résistances aux macrolides qui diminue à l’arrêt du traitement.

L’auteur propose un algorithme utilisé dans son service.

En cas d’asthme sévère, on vérifie bien sûr la compliance au traitement, puis on mesure le No exhalé puis l’éosinophilie sanguine. Si ces taux sont normaux (< 50 ppb et ≤ 200 /µl), on réalise un examen du crachat. Si au crachat, l’éosinophilie est ≤ 3% et le taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 60%, il s’agit d’un asthme neutrophilique que l’on pourra traiter par macrolides. Les asthmes neutrophiliques sévères vont bénéficier d’un traitement par azythromycine et les asthmes éosinophiliques plutôt d’un traitement par anti-IgE (en cas d’allergie associée) ou anti IL-5 (ou 13 ?). Pour les formes mixtes, on a peu de preuves.

Ainsi, les macrolides à petites doses ont un action bénéfique sur les asthmes sévères neutrophiliques chez les patients non tabagiques avec un bonne tolérance lorsqu’on respecte les contre-indications.

Les biothérapies

Thomas Casale, États Unis

En raison de l’hétérogénéité de l’asthme, il existe plusieurs mécanismes physiopathologiques et il est difficile de retrouver le mécanisme le plus important à prendre en compte au niveau individuel.

Il existe de nombreuses voies de traitement dans l’asthme avec malheureusement des effets secondaires potentiels.

Concernant les anti-IL5, on dispose de deux études sur le Mepolizumab de mars 2009 parues dans le NEJM et une dans le Lancet de décembre 2012 sur des asthmes éosinophiliques (> 3% de polynucléaires éosinophiles dans le crachat, et avec un No expiré > 50, un éosinophilie sanguine élevée dans la dernière étude) montrant un effet significatif sur les exacerbations d’asthme (diminution d’environ 50% d’exacerbations par patient et par an dans la dernière étude), sans effet ou peu d’effets sur le VEMS et les symptômes d’asthme, résultats que l’on retrouve dans la dernière méta-analyse avec un effet minime dans les questionnaires de contrôle de l’asthme.
Après arrêt au bout de 3 mois de traitement, on a une reprise des exacerbations et une réaugmentation du taux d’éosinophiles dans le crachat avec même un léger effet rebond (Haldar et al. JACI 2014).

Une nouvelle molécule, le Benralizumab, montrerait peut être une plus grande efficacité dans l’étude de phase II sur des asthmes modérés à sévères avec une diminution de l’éosinophilie sanguine et pulmonaire, une réduction des exacerbations d’asthme, une amélioration de la fonction pulmonaire et des questionnaires de contrôle de l’asthme (Nowak R et al. juin 2012).

Les autres inhibiteurs des cytokines (IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13) n’ont pas montré d’efficacité seuls, sauf peut être le Lebrikizumab (anti-IL13) sur une sous-population bien spécifique et l’association anti IL-4 et IL-13.

La Pitrakinra qui bloque en même temps les récepteurs de l’IL-4 et 13 pourrait avoir une efficacité : une étude montrant la possibilité d’arrêter le traitement par glucocorticoïdes inhalé et bêta2 agonistes à longue durée d’action (Slager et al, JACI 2012) chez des patients présentant une hyperéosinophilie sanguine. De même le Duplilumab qui bloque le récepteur de l’IL-4 montrerait une efficacité sur les exacerbations (6% versus 44% soit 87 % de réduction) dans une étude de phase II sur les asthmes éosinophiliques modérés à sévères non contrôlés par un traitement par gluco-cotricoïdes inhalés et bêta2 agonistes à longue durée d’action à doses moyennes ou élevées (Wenzel et al, NEJM 2013) avec une diminution des biomarqueurs de type Th 2 (No exhalé, eotaxine, IgE).

L’omazilumab est le plus connu avec une indication dans l’asthme allergique modéré à sévère insuffisamment contrôlé par les traitements conventionnels. Dans l’étude de Hanania de 2011 (Ann Int Méd), il permet une réduction de 25 % des exacerbations versus placebo et surtout un aplatissement des pics saisonniers des exacerbations au printemps et à l’automne avec une efficacité sur les biomarqueurs (No exhalé, éosinophilie, périostine). Malheureusement il y a des bons et des mauvais répondeurs.

L’inhibiteur de la syk-kinase qui intervient en aval du récepteur à IgE après des premiers essais positifs sous forme inhalée sur la bronchoconstriction tardive post exposition allergénique a été abandonné en phase II, en l’absence d’efficacité nette.

Parmi les ligands des toll-like récepteurs ou TLR agonistes , les TLR 4 et TLR 9 sont les plus étudiés, avec quelques études sur le TLR 8. Le CYT003-QbG10, TLR 9, ne montre pas d’effet en phase II et son développement est stoppé.

Les traitements par les immunomodulateurs après des grands espoirs montrent donc des réponses actuellement décevantes. Seul l’Omazilumab a été bien étudié et son utilisation est actuellement approuvée.

On est donc surpris de voir revenir des vieux médicaments comme les anticholinergiques et les macrolides dans le traitement de l’asthme alors que les immunomodulateurs sur lesquels on fondait beaucoup d’espoir ne semblent pas aboutir actuellement, en dehors de l’Omazilumab.

Pour une fois, la sécurité sociale va pouvoir faire des économies !


Immunothérapie dans l’allergie alimentaire

Allergie alimentaire au lait et immunothérapie

Kari Nadeau, Etats Unis

La prévalence de l’allergie alimentaire au lait de vache est de 1,6 % en Europe avec une prévalence plus importante dans le Nord de l’Europe, 1,7 % aux États Unis.

L’immunothérapie dans l’allergie alimentaire est particulièrement récente avec 3 articles de premières immunothérapies entre 1930 et 1940 puis plus aucune publication jusqu’à l’article de Patriarca de 1998 décrivant la première immunothérapie avec un groupe contrôle.

Le premier article sur l’immunothérapie au lait a été publié en 2004. Il reste encore beaucoup d’incertitudes sur les facteurs de bonne tolérance : l’âge, les critères d’inclusion, les durées des périodes de montée de doses, de maintenance, les doses, la période d’arrêt de l’immunothérapie pour tester la tolérance, l’utilisation de lait cuit ou cru, la voie utilisée (sublinguale, épicutanée ou orale), la période optimale de suivi, les thérapies complémentaires et l’utilisation de biomarqueurs.

Les études de désensibilisation orale montrent toutes des augmentations très significatives de la dose tolérée dans le groupe traité versus un groupe placébo poursuivant une éviction du lait :
- 14/16 enfants de 7 à 12 mois peuvent consommer 200 ml de lait alors que tous les enfants du groupe placebo restent symptomatiques avec une diminution des IgE spécifiques et une augmentation des IgG4 uniquement dans le groupe traité (Lee JH et al, Ann Allergy Asthma Immunol, Déc 2013).
- 90 % des enfants traités de 24 à 36 mois tolèrent le lait versus 23 % dans le groupe contrôle après un an de suivi de 60 enfants avec une diminution des tests cutanés et des IgE (Martorell A et al, Clin Exp Allergy Sept 2011°
- 81 % consomment quotidiennement 200 ml de lait (N= 28) après un an de suivi et 100 % augmentent leur dose cumulée réactogène à une dose de 2 540 mg à 8 140 mg dans le groupe traité contre moins de 40 mg dans le groupe placébo (N=20) dans 2 études chez des enfants de 6 à 14 ou 17 ans (avec augmentation des IgG sans modification des IgE dans la deuxième étude) (Salmivesi S et al, Acta Paediatr. Fév 2013 et Skripak JM et al, JACI Déc 2008).

Par contre, on retrouve des effets secondaires dans 45 à 100 % des enfants traités à type de "réaction locale" ou d’urticaire aiguë - angioedème principalement.

Après un suivi de 5 ans, pas plus de 31 % tolèrent le lait avec peu ou pas de symptômes, des réactions étant notées lors de l’exercice, de maladies intercurrentes ou après oubli des doses pendant plusieurs jours dans environ 10 % des cas (Keet CA et al., JACI Sept 2013).

La prise d’une dose de maintien pourrait être limitée à 2 jours par semaine avec la même efficacité qu’une prise quotidienne de la même dose, 150 à 200 ml (Pajno GB et al., Pediatr Allergy Immunol, Juin 2013).

Une nouvelle voie est de sélectionner les enfants présentant une tolérance au lait cuit, qui définissent ainsi un phénotype particulier et d’augmenter progressivement les doses de lait cuit. On retrouve une diminution des IgE spécifiques au lait et aux fractions des protéines de lait de vache avec des effets secondaires moindres (Kim JS, JACI Fév 2013).

La désensibilisation par voie sublinguale utilisée de façon isolée est moins efficace que l’immunothérapie orale avec toutefois moins d’effets secondaires (Keet CA, JACI Fév 2012).

La voie épicutanée (3 patchs contenant 1 mg de poudre de lait de vache laissés en place pendant 48 heures chaque semaine pendant 3 mois) est bien tolérée avec des effets secondaires cutanés et parfois généraux mais modérés et une augmentation d’un facteur 12 en 3 mois de la dose tolérée sur l’étude pilote comportant 19 enfants (Dupont et al., JACI Mai 2010).

La désensibilisation orale est donc un processus long et associé à de nombreux effets secondaires mais qui à le mérite de présenter une alternative à l’éviction stricte.

L’association avec un traitement par Omazilumab a été proposé pour améliorer sa tolérance. L’omazilumab permet de diminuer les effets secondaires et le recours à l’adrénaline avec des protocoles d’augmentation des doses plus rapide (Noone et al. AAAAI Fév-Mars 2014). Une petite étude de phase I a proposé de prescrire l’Omazilumab uniquement les 16 premières semaines pendant la phase d’ascension et le début de la phase de maintenance avec un test de provocation oral négatif pour 9 des 11 patients (Nadeau KC et al. JACI Juin 2011).

Lors du traitement par désensibilisation, on retrouve des modifications des paramètres biologiques en particulier une augmentation des IgG4, parfois une diminution des IgE spécifiques (Soyer et al. Allergy Déc. 2012). Pendant le traitement par Omalizumab 16 semaines ces modifications immunologiques sont également visibles pour les autres allergènes mais ils disparaissent pour ces allergènes après l’arrêt de l’Omazilumab.

Un des éléments majeurs est de permettre de reconnaitre les patients présentant une allergie au lait persistante. On retrouve certaines voies comme la présence d’IgE contre certains épitopes particuliers de caséine, des réponses de type Th2 à des fractions de caséines (Jarvinen KM et al ; JACI 2002, AAAAI Abstract 2014). De nouvelles méthodes par l’analyse des réponses TCR pourraient permettre de prédire les bons répondeurs.

Ainsi, plusieurs études permettent de retrouver une efficacité de l’immunothérapie au lait de vache mais les effets secondaires et l’efficacité à long terme restent problématiques. On a décrit 3 cas d’oesophagites à éosinophiles induites par une immunothérapie orale. De nouvelles approches comme l’immunothérapie épicutanée ou sublinguale, l’utilisation de lait cuit, ou des thérapies combinées peuvent également être intéressantes.

Immunothérapie orale à l’œuf

Wesley Burks, Etats Unis

L’allergie à l’œuf est une des allergies les plus fréquentes avec le lait avec une prévalence cumulée estimée aux environs de 2,6 % à l’âge de 2 ans et demi (Eggesbo et al., Allergy 2001).

Comme le précédent orateur, W. Burks cite les étapes clés des protocoles d’immunothérapie que sont les doses dans la phase d’ascension, la dose de maintien et l’arrêt de la phase de maintenance.

Le but est d’obtenir une tolérance à une quantité plus importante de l’aliment mais protège t’on complètement contre l’ingestion accidentelle ? On montre un effet sur un test de provocation pratiqué en général 4 à 6 semaines après l’arrêt de l’aliment mais cette réponse est elle pérenne ?

La première étude américaine d’immunothérapie orale à l’œuf a été réalisée par Buchanan en 2007 (JACI). Après 24 mois de phase de maintenance avec 300 mg de blanc d’œuf en poudre, 4 des 7 patients passaient le test de provocation oral sans réaction mais sur les 4 seulement 2 maintenaient leur résultat 3 mois après l’arrêt de la désensibilisation. Il n’y a pas eu de modification des IgE spécifiques avec une augmentation cependant des IgG.

Devant ces résultats médiocres, il faut attendre 2010 pour que le même centre recommence avec un protocole modifié.

Cette fois-ci l’ascension des doses et la dose de maintenance sont basées sur le taux des IgE spécifiques au blanc d’œuf afin d’essayer de baisser ce taux à moins de 2 kU/l. On obtient ainsi des doses importantes en moyenne de 2,4 g d’œuf et pendant une période de traitement plus longue, en moyenne 33 mois.

Les 6 patients inclus passent le test de provocation oral 1 mois après avoir arrêter le protocole sans réaction avec 3 patients qui restent à des taux d’IgE de plus de 4 kU/l. Les pricks tests et les IgE spécifiques diminuent, les IgG4 augmentent (Vickery BP et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2010).

Le premier protocole en "rush" sur 12 jours inclus 6 enfants de 7 à 12 ans avec des antécédents d’anaphylaxie dans l’année précédente. Les 6 patients passent d’une dose réactive moyenne de 0,152 g de protéines d’œuf à une tolérance de plus de 60 gr soit environ un œuf moyen avec beaucoup d’effets secondaires mais aucun recours à l’adrénaline.
Cependant seulement 3 des 6 patients ne réagissent pas au test de provocation oral après un an (Itoh et al., Allergol Int 2010).

Une étude allemande sur 45 enfants désensibilisés à l’œuf (1,6 gr/jour), au lait ou maintenant une éviction, retrouve après 21 mois de suivi un taux d’enfant devenu tolérants similaire dans le groupe traité et celui ayant maintenu l’éviction. Dans le groupe traité on a quand même 28 % des enfants qui ont une amélioration clinique uniquement pendant le traitement pouvant donc être considérés comme désensibilisés. Les enfants devenus tolérants ont une diminution du taux des IgE spécifiques (Staden U. et al. Allergy 2007).

Comme pour le lait, l’équipe de Nowak a sélectionné les enfants présentant une tolérance à l’œuf cuit sous forme de Muffins ou de gaufres et maintenu leur consommation. Avec un suivi de 37,8 mois, sur 79 enfants, 53 % tolèrent l’ingestion régulière d’œuf contre 26 % dans le groupe ne tolérant pas initialement l’œuf cuit (Nowak-Wegrzyn A et al., JACI 2011).

Le conférencier nous a présenté par la suite son étude multicentrique (Burks AW et al. N Engl J Méd 2012) incluant des enfants avec une histoire clinique d’allergie à l’œuf, des IgE spécifiques à l’œuf > 5 kU/l pour les 6 à 18 ans, ou des IgE ≥ 12 kU/l pour ceux de 5 ans avec un protocole de 10 mois et une extension libre à 48 mois. 75 % des doses n’entrainaient pas de symptômes à 10 mois, 92 % à 22 mois. Les effets secondaires étaient principalement gastro-intestinaux. 45% des enfants atteignent la phase de maintenance.
22 sur 44 enfants désensibilisés tolèrent 5mg à 10 mois et 30 sur 40 tolèrent 10 mg à 22 mois contre 0 dans le groupe placebo. On retrouve une diminution significative des pricks tests, de l’activation des basophiles dans le groupe traité, mais pas de diminution significative des IgE.

La consommation d’œuf est ensuite interrompue pendant 1 mois pour étudier la tolérance. 45 % des enfants tolèrent l’œuf à 36 mois, 55 % à 48 mois avec un enfant ayant présenté une rupture de tolérance. Il n’existe aucun marqueur prédictif de l’acquisition de tolérance qui ne peut être validée que par le test de provocation oral même si on retrouve une diminution des tests cutanés significative parmi les sujets désensibilisés et tolérants.

80 % des enfants ont augmenté leur dose réactogène à 48 mois de suivi et donc 55 % peuvent maintenir un régime libre.

Le grand intérêt de cette étude est le suivi à long terme par un questionnaire rempli par la majorité des participants 60 mois en moyenne après le début du protocole. Tous les sujets étant sous régime libre à la fin de l’étude continuent à consommer de l’œuf cuit et cru avec quelques rares réactions secondaires pour 3 sur 20 enfants à l’ingestion d’œuf cru. Les enfants qui avaient augmenté leur dose réactogène continuent à consommer pour la plupart de l’œuf (7/8 dont 4 uniquement sous forme cuite, un enfant est revenu au régime d’éviction). Dans le groupe n’ayant pu augmenter sa dose réactogène seulement 1 enfant sur 6 consomme de l’œuf sous forme cuite avec des symptômes fréquents. Dans le groupe placebo, 2 enfants consomment des œufs crus et cuits, deux des œufs cuits uniquement avec des symptômes pour la moitié d’entre eux dans les deux groupes, 13 maintiennent une éviction. On a donc une consommation d’œuf sous forme cuite et crue chez 67,6% des enfants traités et 18,2 % dans le groupe placebo (p= 0,006).

On peut donc conclure que la désensibilisation peut être achevée chez un bon nombre d’enfant, seulement 15 % environ ne la supporteront pas. Pour ceux qui n’ont obtenu qu’un effet partiel, la désensibilisation peut être poursuivie plus longtemps avec un minimum de risque. Les effets immunologiques sont persistants quand la désensibilisation marche. Il n’y a par contre aucun facteur prédictif de tolérance.

Immunothérapie orale à l’Arachide

Andrew Clark, Angleterre

L’allergie alimentaire à l’arachide est une cause fréquente d’anaphylaxie avec une augmentation régulière de la prévalence. L’éviction de l’arachide est difficile avec des réactions accidentelles de 3 à 35 % par an, des cas de décès et un impact sur la qualité de vie d’où l’intérêt de l’immunothérapie.

On a une étude récente de 40 patients (Fleischer 2013) d’immunothérapie sublinguale randomisée 1:1 avec groupe contrôle avec une dose de maintenance de 1 386 µg de protéines d’arachide pendant 8 à 28 semaines, test de provocation oral à 44 semaines puis soit poursuite de la dose de maintenance encore 1 an, soit début d’une désensibilisation pour le groupe contrôle.

Les répondeurs sont définis comme les patients pouvant consommer 5 gr ou plus d’arachide ou au moins 10 fois plus d’arachide par rapport à leur dose réactogène initiale. On retrouve 70 % de répondeurs dans le groupe actif contre 15 % dans le groupe contrôle à la 44° et 68° semaines. La voie sublinguale ne permet d’introduire qu’une quantité limitée d’allergène mais elle a un bon profil de tolérance. L’efficacité à long terme reste à prouver.

La voie épicutanée pourrait être également proposée en utilisant le système Viaskin déjà utilisé pour le lait avec des doses de 100 mg de protéines d’arachide appliquées 24 heures pendant 12 à 18 mois. 40 % pourraient ainsi tolérer une dose 10 fois supérieure d’arachide ou plus d’1 gr d’arachide avec des effets secondaires de type cutanés (Dupont Abstract AAAAI 2014).

La voie orale est utilisée avec un traitement complémentaire par anti-IgE ce qui permet une augmentation des doses tolérées initiales et une progression plus rapide d’autant plus importante qu’ on augmente la posologie de l’anti-IgE, jusqu’à 10 fois supérieure.

Ainsi avec 450 mg de Talizumab, 60 % vont tolérer 1 gr d’arachide (Sampson NEJM 2003).

Dans la dernière étude de Schneider parue en 2013 (JACI 2013.132:1368), les patients sont mis sous Omazilumab 12 semaines puis débutent leur désensibilisation jusqu’à une dose de 500 mg d’arachide. La phase de montée des doses se poursuit sous Omazilumab de la 12ème à la 20ème semaine jusqu’à 4 gr d’arachide. Puis on arrête l’Omazilumab et le test de provocation oral est réalisé entre la 30 et 33ème semaine avec phase de maintenance journalière poursuivie par la suite. On retrouve 92 % de bons répondeurs avec des effets secondaires modérés tant qu’ils sont sous Omazilumab mais une chute à 85 % de répondeurs et des effets modérés à sévères avec deux fois plus d’utilisation d’adrénaline dès qu’on arrête l’Omazilumab.

L’immunothérapie orale à l’arachide semble montrer une bonne efficacité sur les premières études de 2010 à 2012 avec 61% à 86 % de répondeurs sur des effectifs encore limités de 19 à 23 enfants, des effets secondaires acceptables, souvent pas de groupe comparatif et une éviction souvent des patients asthmatiques ou les plus sévères.

La dernière étude d’Anagnostou (Lancet 2014) porte sur 104 enfants de 7 à 16 ans avec une histoire clinique, des IgE et un test de provocation positifs à l’arachide, incluant les allergies sévères et des enfants asthmatiques (environ 60 %). L’immunothérapie dure 6 mois avec doublement des doses à chaque palier puis 2 mois de maintenance. 24 sur 49 tolèrent 1g 4 de protéines d’arachide versus 0 dans le groupe contrôle à la fin du protocole. Le groupe contrôle se voit alors proposer le même protocole avec une efficacité similaire en fin d’étude. 91 % tolèrent des ingestions quotidiennes de 800 mg. Les scores de qualité de vie sont significativement augmentés.

La désensibilisation marche mieux pour les formes modérées. Elle est pourvoyeuse de nombreux effets secondaires en particulier des démangeaisons buccales (81 % des enfants mais 6 à 30 % des doses), des douleurs abdominales (57 %), nausées/vomissements, sibilants avec 1% d’utilisation d’adrénaline.

On retrouve des modifications biologiques dans le groupe tolérant pendant le traitement avec un switch dans la réponse Th 2-Th 1. L’utilisation de fox p3 pourrait permettre de repérer les sujets répondeurs (Syed JACI 2014).

De ces 3 présentations on note l’efficacité de l’immunothérapie dans l’allergie alimentaire aboutissant cependant plus souvent à une désensibilisation avec nécessité de maintenir une dose régulière de l’allergène qu’à une véritable tolérance.

Les résultats à long terme sont moins étudiés. Ils semblent se maintenir en cas d’acquisition de tolérance.

Les effets secondaires sont notables plutôt cutanés pour le lait de vache, digestifs pour l’œuf, digestifs et respiratoires pour l’arachide.

Une meilleure tolérance est obtenue par les voies sublinguales mais avec souvent une moindre efficacité, la place de la voie épicutanée reste à définir.

L’omazilumab permet de réduire également les effets secondaires avec toutefois une efficacité limitée dans le temps.