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JPA 2003 : Dr Stéphane Guez
vendredi 10 janvier 2003, par
Allergologue hospitalier, le Dr Stéphane Guez a choisi des sujets plus "pointus". Le futur de l’immunothérapie avec l’utilisation d’allergènes mutants ou de peptides était pour lui ...
Mutants de allergène Ph1 p 5b et réduction du pouvoir anaphylactogène
G Schramm et col
Depuis quelques années, la désensibilisation apparaît aussi bien pour les allergologues que pour les immunologistes comme le meilleur traitement moderne pour modifier durablement le système immunitaire dans le traitement des maladies allergiques. Cependant il faudrait trouver des allergènes actifs mais sans effets secondaires : peut-on « bricoler » les allergènes ?
Dans ce travail, les auteurs rappellent dans un premier temps l’intérêt de la désensibilisation dans la prise en charge des maladies allergiques, mais les effets indésirables possibles liés à la liaison aux IgE spécifiques de l’allergène.
Mais les allergènes agissent en modifiant la réponse cellulaire des lymphocytes T, et la capacité de liaison aux IgE qui n’aurait pas d’intérêt dans la physiopathologie de l’immunothérapie.
Il a donc été proposé de modifier l’allergène afin de conserver sa liaison aux récepteurs T des LT, mais en annulant la possibilité de liaison aux IgE.
Ceci a été obtenu préalablement par une équipe travaillant sur l’allergène des acariens.
– Objectif : Les auteurs de cette étude ont étudié cette application à l’allergène de pollen PhL.
– Méthodologie : Après avoir repéré les régions pouvant se lier aux IgE au niveau des ADN de ce pollen, ils ont réalisé des mutations en dehors des régions correspondants aux épitopes se liant aux lymphocytes T.
– Résultats :
* Ils ont ainsi obtenu 4 mutants dont ils ont étudié la capacité de liaison aux IgE d’une part et la capacité de liaison aux lymphocytes T spécifiques d’autre part.
* Un mutant : le DM4 a entraîné une réponse cutanée en prick 100 fois plus faible que l’allergène natif, et il a entraîné une capacité identique de prolifération des LT spécifiques.
– Conclusion : Ce nouvel allergène semble donc un bon candidat pour proposer une désensibilisation qui serait tout aussi efficace qu’avec l’allergène natif, mais sans effet indésirable de type hypersensibilité immédiate.
Les auteurs de ce travail ont fabriqué un mutant de l’allergène de pollen Phl par mutagénèse directe, nouvel allergène qui a en grande partie perdu ses capacités de liaison aux IgE mais a conservé ses capacités de liaison aux LT spécifiques.
Il s’agit d’un travail qui s’inscrit dans un cadre de recherche développé par de nombreuses équipes, car de ces travaux va dépendre l’avenir de la désensibilisation.
Pour tout médecin, le bon médicament est celui qui aura le maximum d’effets avec le minimum de risques. Il est donc logique d’essayer de fabriquer ce nouveau type d’allergène d’autant que les progrès en biologie moléculaire le permettent.
Cependant, il faut être certain d’identifier les bons allergènes et de pouvoir obtenir l’ADN de tous les épitopes responsables de manifestations allergiques chez les patients.
Actuellement on parle surtout d’épitopes majeurs, mais malheureusement un certain nombre de patient se sensibilisent à des allergènes mineurs. On ne dispose pas forcément de la cartographie ADN de ces épitopes mineurs.
Actuellement la désensibilisation avec allergène sauvage permet de prendre en charge tout le monde ; mais qu’en sera t ’il si pour des raisons techniques ou de coût on ne peut pas proposer tous les épitopes pour une allergie donnée ? Faudra t ’il sélectionner les patients candidat à la désensibilisation seulement en fonction des produits disponibles ?.
Il serait donc souhaitable pour l’instant, de maintenir à coté de ces allergènes « innovants », la pérennité des allergènes sauvages afin de prendre en charge la totalité de nos patients
Les peptides T en immunothérapie.
M. Larché
La désensibilisation efficace et sans danger est-elle pour demain avec l’utilisation des peptides ? Les auteurs font le point sur les différents travaux concernant ce sujet : réponses à vos questions dans le texte….
Il s’agit d’un article de synthèse sur les différents travaux de désensibilisation avec des peptides surtout étudiée avec l’allergène du chat.
Après avoir rappelé l’intérêt de la désensibilisation, les auteurs rappellent que les peptides étudiés sont des fragments d’allergène qui ont conservé le site de liaison aux LT mais ont perdu le site de fixation aux IgE spécifiques. Cela ferait donc de ces « fragments » allergènes de bons candidats pour une désensibilisation.
Les études chez l’animal en utilisant de fortes doses de peptides ont été encourageantes, conduisant à des études chez l’homme.
Seules les fortes doses entraînent une réponse bénéfique. Cependant tous les résultats ne sont pas concordants : il semble surtout y avoir une réduction de la réponse retardée après immunothérapie, sans modification de la réponse allergique immédiate.
Des effets indésirables sont notés, avec dyspnée et sifflements chez des asthmatiques, traduisant donc les effets d’une réponse lymphocytaire T et non d’une réponse IgE.
Il semble dans certaines études qu’il existe une « fenêtre » de tolérance à l’allergène dans les 8 semaines après injection unique d’un peptide.
Plusieurs protocoles ont été étudiés. Il semble que les effets bénéfiques apparaissent vers 8 semaines de traitement avec une dissociation entre la modulation de la réponse IgE qui est quasiment inchangée, et la modulation de la réponse retardée qui elle est diminuée.
Lorsque la réponse en terme de production de cytokines a été étudiée, celle-ci révèle un augmentation de l’IL10.
Dans l’étude des peptides dans l’allergie aux hyménoptères, un travail rapporte un bon résultat pour 3 patients, sur 5, deux patients présentant lors du test de provocation à nouveau des manifestations immédiates.
Concernant le mécanisme de l’immunothérapie, ces résultats suggèrent que les peptides agissent en augmentant l’IL10 et en diminuant les LT de type TH2 au profit des LT de type TH1.
Les auteurs concluent sur l’intérêt des peptides qui pourraient offrir une désensibilisation avec moins d’effets indésirables tout en étant aussi efficace que la désensibilisation classique.
Les auteurs rapportent dans ce travail les résultats chez l’animal et surtout chez l’homme, des essais de désensibilisation avec des peptides, fragments protéiques contenant des sites se liant aux LT spécifiques mais pas aux IgE des patients sensibilisés.
Ces résultats sont certes encourageant mais également décevants.
* En effet les bons résultats sont obtenus avec de fortes de doses souvent d’un mélange de différents peptides spécifiques des allergènes étudiés.
* La réponse affecte surtout la phase retardée de l’allergie mais pas la réaction immédiate. Hors dans l’allergie aux hyménoptères par exemple, c’est bien la réduction de la réponse immédiate qui est recherchée en thérapeutique immunothérapique.
* D’autre part, il existe des effets indésirables qui ne sont pas liés à une action IgE mais à la prolifération lymphocytaires T : par production d’IgG spécifiques ? Par une action directe de lymphocytes cyto-toxiques ?
L’intérêt actuellement des recherches avec ces peptides serait plus dans la possibilité de mieux comprendre le mécanisme de la désensibilisation que de proposer un nouveau moyen de prise en charge des patients allergiques.
Il s’agit d’une affaire à suivre, d’autant que les études publiées ne représentent encore que très peu de patients.
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