Les leçons des cohortes de l’enfance à l’adulte.

M.Tunon de Lara

Différents types d’études sont à notre disposition chacune avec des avantages et des inconvénients.

Il est ici question de faire le point sur les rares études de cohorte (10 au total), ayant suivi des asthmatiques de l’enfance à l’âge adulte.

Trois types d’études existent :
* les études transversales, qui ne permettent pas de conclusions, car ce ne sont plus les mêmes malades au début et à la fin.
* Les études de panels.
* Les études de cohorte qui étudient la même population, mais il y a forcément une déperdition de malades, elles sont par ailleurs longues et coûteuses.

Une synthèse de la littérature avec des études anglaise, néo-zélandaise, australienne et de Tasmanie en particulier ont été tirées les conclusions suivantes : divers profils d’asthmatiques se distinguent.
* la prévalence de l’asthme diminue vers l’âge de 11 ans, avec des possibilités de réapparition plus tardives de l’asthme.
* une population qui présentera des sifflements tout au long de sa vie (5%)
* une population avec des rémissions vers 11 à 16 ans, mais des rechutes dont 35 % seront complètes et 60 % intermédiaires.
* Enfin une population plus faible, où l’asthme apparaît à l’âge adulte.

En ce qui concerne les EFR, qui étaient en fait le sujet principal de cette communication, on constate que l’obstruction est corrélée avec les sibilants, et ceci d’autant qu’ils sont plus anciens.

D’autres facteurs associés entrent en jeu :
* La pollinose
* La dermatite atopique
* Le tabagisme surtout celui de la mère pendant la grossesse, et le tabagisme actif, plus que le passif. Il existe une relation positive entre la quantité de cigarettes fumées et les sibilances.

Dans une autre étude de cohorte ressort la conclusion qu’il existe une relation directe entre l’asthme persistant à l’âge adulte et l’existence de symptômes sévères dans l’enfance

Enfin dans une dernière cohorte allant de 1975 à 2003 on constate que toutes les évolutions sont possibles :
* Asthme persistant
* Asthme apparaissant vers 11 ans
* Rémissions vers 11 ans
* Alternance de rechutes et de rémissions
* Wheezing intermittent
* Episodes d’asthme très isolés.

En conclusion de ces études très longues, portant sur de grands nombres de patients, on peut dire que
* des valeurs d’EFR basses à 9 ans,
* un test cutané positif aux acariens à 13 ans,
* le sexe masculin
* et le tabagisme à 21 ans
sont tous des facteurs de prédiction de rechute de l’asthme à l’âge adulte.

Sur un plan pratique que faire : traiter les asthmatiques le plus tôt possible, avant l’âge de 7 ans semble être un moyen d’enrayer le cours de la maladie.

CONTROVERSE DES CORTICOÏDES INHALES ; sont-ils capables de modifier l’histoire naturelle de l’asthme ?

Le défenseur de cette théorie, Christophe MARQUET, a voulu démontrer que si l’on traite, on évite les séquelles sur la fonction respiratoire.

Tout d’abord comment définir le remodelage bronchique
* Par une augmentation de l’épaisseur de la membrane basale sous épithéliale
* Une altération des fibres collagène et élastiques
* Une angiogénèse
* Une augmentation des muscles lisses
* Une augmentation des glandes muqueuses vers les bronchioles
* Un rôle cellulaire des fibroblastes et myoblastes en particulier
* Le tout aboutissant à une rigidification de la paroi bronchique

On a émis l’hypothèse que le remodelage bronchique était mis en évidence par une diminution du VEMS / CV non réversible après aérosol de bronchodilatateur.

Mais d’une part on étudie une population faussée à risque élevé puisqu’ils ont un VEMS / CV bas ( 6 à 15 %) , et dont les EFR ne se sont jamais normalisées puisqu’ils n’ont pas été traités par CSI.

Il n’y a que 4 études parues à ce propos dont les conclusions montrent
* que le sexe masculin est un facteur de risque
* Un VEMS bas dans l’enfance également
* L’existence d’une HRB même asymptomatique
* Des symptômes persistants, entraînant une distension, elle-même faisant pression sur les parois bronchiques, et entraînant des réactions inflammatoires
* A contrario, l’allergie n’est pas un facteur de risque

Les CSI ont évidemment une action confirmée sur les symptômes de l’asthme, dès le stade d’asthme léger persistant et doivent donc être utilisés.

Ils ont également un effet rémanent sur l’HRB , même après arrêt du traitement.

Mais ont-ils un effet sur le remodelage bronchique ??

Oui d’après notre orateur qui s’appuie sur plusieurs études pour prouver que plus la mise en place du traitement est précoce, meilleur est le VEMS, ceci si le traitement est mis en place avant l’âge de 2 ans , et ceci après 5 ans d’évolution. Il y a également une récupération partielle chez certains patients du VEMS / CV , la durée du traitement jouant un rôle important.

L’intérêt de l’utilisation du budésonide a également été montré dans une étude américaine, mais pas son rôle sur le remodelage bronchique .

Comme on peut le constater , peu d’études, des résultats discordants : cela nécessite donc des études complémentaires, mais l’orateur conclue qu’il faut intervenir très précocément : si on traite des bébés siffleurs à 4 semaines , l’amélioration des EFR est nette à l’âge de 6 ans, et cela modifie le remodelage évalué sur la réponse au bronchodilatateurs du VEMS/CV .

Les CSI agissent sur les cellules inflammatoires, donc sur le remodelage, mais essentiellement sur l’inflammation de type H2, alors que d’autres paramètres interviennent : tabac , virus etc… sur lesquels les CSI n’ont pas d’action.

Pour qu’il y ait controverse , il faut deux orateurs, le second était Christophe DELACOURT, qui a utilisé les mêmes études avec bien sûr une lecture différente.

Il s’interroge d’abord sur la fiabilité des paramètres qui évaluent le remodelage. Actuellement en pratique courante seules les EFR sont utilisables ( biopsies bronchiques et scanners thoraciques, ne l’étant pas de manière simple)

Sur le plan histologique , on constate que tous les asthmatiques ont une membrane basale de même épaisseur> 5,5µ, toujours plus épaisse que celle des témoins.

L’infiltration éosinophilique est peu importante, par contre les anomalies épithélailes et fibroblastiques le sont beaucoup plus.

Les patients traités par CSI récupèrent leur fonction respiratoire avec un traitement par CSI à l’âge de 18 ans ; la réversibilité du VEMS/CV est partielle à 18 ans, et n’existe plus à 26 ans.

Les enfants mis très tôt sous CSI ont un VEMS meilleur à 1 an, et à 2 ans , mais perdent également leur réversibilité post béta 2.Malgré le traitement par CSI , s’installe une dégradation minime des critères fonctionnels respiratoires. Ceci implique qu’il existe des mécanismes autonomes , dont une susceptibilité de la cellule épithéliale de l’asthmatique ( sensible à l’apoptose).

Les conséquences fonctionnelles apparaissent chez seulement 15% des enfants.

Ceci suggère l’existence d’une voie directe entre l’asthme et le remodelage , qui ne passe pas par la voie de l’inflammation, elle-même intervenant dans ce remodelage. Ce qui expliquerait l’inefficacité des CSI sur le remodelage.

La dissociation entre inflammation et remodelage pourrait donc bien exister.

En effet, asthme et atopie sont associés à une infiltration éosinophiolique identique
L’épaisseur de la membrane basale est liée à l’asthme , pas à l’atopie., et elle n’est pas reliée à la présence des éosinophiles.

Dans les asthmes sévères, le remodelage est indépendant de l’âge, de la durée de l’asthme, des EFR, de l’inflammation.

L’hypothèse serait une induction de secrétion de TGF béta 2 par les cellules épithéliales, non inhibée par les CSI, entraînant l’induction d’une différenciation myofibroblastique par leTGF béta 2 et non par des cytokines Th 2, et enfin l’induction d’une transcription de collagène I par les myofibroblastes.

Enfin une susceptibilité générique existerait : un polymorphisme du gène ADAM 33 qui serait associé à l’asthme et à l’HRB ++++, à l’asthme seul ++, à l’asthme et atopie +.

Il y aurait donc deux voies pour aboutir à l’asthme chronique. Celle de l’inflammation de type Th 2 , et celle de la susceptibilité épithéliale liée à ce polymorphisme génétique qui serait directement responsable du remodelage, d’où l’inefficacité des CSI dans la prévention de ce remodelage bronchique.

Alors qui a tort ? qui a raison ? Personne, tous les deux, au choix.

Les CSI sont indéniablement indispensables au traitement de nos patients asthmatiques, peut-être que prescrits très tôt, ils pourraient avoir une influence positive sur le remodelage bronchique, qui, lui, a d’autres raisons d’exister en particulier cette susceptibilité épithéliale sur laquelle les CSI n’ont pas d’effets.

LES INHALATIONS

Jean Christophe DUBUS

Un adage incontournable : à chaque âge son système, en effet 35 % des enfants ont un système inadapté.

Avant l’âge de 6-8 ans : l’aérosol doseur associé à une chambre d’inhalation est un impératif

Au dessus de 8 ans , peuvent être prescrits des aérosols auto déclenchés et des poudres sèches.

En urgence l’utilisation de l’aérosol /chambre est plus performant que la nébulisation, en raison des moindres effets cardiaques et du plus faible taux d’hospitalisations. A condition que les doses thérapeutiques soient utilisées : 1 bouffée pour 1 à 2 kg de poids, avec un maximum de 12 bouffées par prise.

Les chambres posent cependant le problème de l’acceptabilité chez les petits : il faut trouver l’astuce pour leur faire accepter….

Beaucoup de patients sont mal informés et n’ont jamais eu de démonstration du système ( 47%) !!, donc ils ne secouent pas l’aérosol , ne surveillent pas la mobilisation des valves et ne comptent pas les cycles respiratoires ( 5 par bouffée)

Sur le plan technique il existe également une faille les fuites liées à l’interface, le moins bon système étant le NESSPACER et les fuites diminuant notablement après un apprentissage correct.

Autre souci technique : l’électrostatisme qui sera supprimé en lavant la chambre au Palmolive sans rincer ni sécher.

Pour les plus grands les poudres sèches sont utilisables : les systèmes font florès, il faut savoir que la dose est délivrée dans les 200 premières millisecondes, d’où l’intérêt d’une inspiration rapide et profonde. En comparant les deux principaux systèmes, le Turbuhaler a 4 fois plus de dépôt pulmonaire que le diskus.

Alors quelles nouveautés ??

Des systèmes avec membranes vibrantes devraient voir le jour, ils sont particulièrement petits ( aérodose, e-flow, touchspray), ils semblent les plus prometteurs.

Egalement en cours d’étude des systèmes mécaniques ( respirmat, AER x , actuellement reservé à la délivrance d’insuline et de morphine ).

Enfin des systèmes électrostatiques pour des aérosolisations hydrodynamiques qui permettraient une deposition pulmonaire de 78% ;

En conclusion , de nouveaux axes thérapeutiques pour les asthmatiques, avec de nouveaux systèmes d’administration des médicaments : recherche fondamentale, études cliniques et technologie se mobilisent pour une meilleure prise en charge de cette maladie.

Au carrefour de tout cela, reste le praticien allergologue qui aura à intégrer ces nouveautés et à les mettre en pratique.