Immunorégulation de l’allergie

– Régulation du système immunitaire inné -
Patrick Holt (Australie)

Les cellules dendritiques (CD) des voies aériennes :

• le turnover des CD varie en fonction des organes. Il est de 2 jours pour les cellules épithéliales, d’environ 7 jours pour les cellules des poumons et de plusieurs semaines pour les cellules des reins.
• Leur phénotype fonctionnel est également variable, selon le degré de maturation.

La maturation des CD est induite par le GM-CSF ; elle correspond à une activation de la fonction de présentation d’un antigène

Les CD interviennent à plusieurs niveaux pendant la réaction immunitaire, débutant par la surveillance de l’intrusion d’un éventuel antigène.

Comment les cellules T sont-elles activées ?

C’est activation a été étudiée sur un modèle murin, avec sensibilisation à l’ovalbumine (OVA), puis challenge à l’OVA.

En vingt-quatre heures, on constate un afflux de cellules T, mais beaucoup plus rapidement, on constate un afflux des CD.

Après exposition à l’antigène, on a une activation des CD au cours d’un processus dont le pic est atteint en vingt-quatre heures ; c’est une réaction retardée.

Des études endocytiques d’activité de la muqueuse respiratoire chez le rat se sont intéressées à la capacité de présentation d’un antigène (CPA) des CD.

À T0, leur niveau d’activation est bas, à T=2h, il est très élevé.

En vingt-quatre heures, elle régule les cellules T au niveau des ganglions lymphatiques périphériques.

Cette activation des cellules T est partiellement bloquée par des anticorps monoclonaux anti-CD 86.

Les CD et les cellules T interagissent. Deux heures après challenge antigénique, cette interaction est observable directement au microscope.

Modèle proposé

• Endocytose de l’antigène inhalé par les CD, au niveau des voies aériennes.
• Interaction continue entre les CD et les cellules T mémoire.
• Interaction avec régulation positive pour les CD 86
• Activation des cellules T aboutissant aux symptômes
• Expansion du processus aux organes lymphoïdes périphériques

– Régulation par les facteurs de transcription
Tak Lee (Grande-Bretagne)

L’auteur s’est ici intéressé à un niveau de régulation très en amont de la réaction immunitaire.

De cet exposé probablement complexe et certainement difficilement compréhensible émergeait deux notions :

• Le gène des cytokines Th2 est situé dans un cluster du chromosome 5q
• Un fragment du locus IL3/IL4 suffit pour permettre l’activation des gènes humains

– Les cellules T régulatrices
Maria Grazia Roncarolo (Italie)

Ces cellules ont un rôle d’induction d’une tolérance périphérique à divers types d’antigènes.

S’agit-il d’une sous population précise ou d’une fonction particulière des cellules T régulatrices ?

• Plusieurs phénotypes des cellules T sont connus (CD4-,8+, gamma delta +,...) Mais elles ont en commun plusieurs fonctions.
• Il n’existe pas de marqueurs spécifiques de surface pour ces cellules T régulatrices (Tr1).

Comment se positionne cette cellule Tr1 par rapport aux cellules présentatrices de l’antigène et aux cellules T naïves : c’est l’environnement des cytokines (IL10 + ou - et TGF bêta)

Ces cellules ont plusieurs propriétés : elles sont anergiques, elles prolifèrent en réponse à certaines cytokines et on note l’effet suppresseur de l’IL10 et du TGF bêta.

Les Tr1 sont différentes des cellules CD4+ CD25+ (classiques cellules T régulatrices).

Il a récemment été mis en évidence que ces cellules Tr1 exprimaient Foxp3, qu’elles soient CD25+ ou CD25-.

En résumé, s’il existe bien des similarités certaines entre les cellules régulatrices induites par l’antigène et les cellules T régulatrices CD4+ CD25+, il s’agit bien de deux populations cellulaires différentes.

En fait les cellules dendritiques immatures sont très semblables aux cellules Tr1. Entre autre, elles inhibent la production d’interféron gamma.

C’est la stimulation de cellules T par des cellules dendritiques immatures qui aboutit aux cellules Tr1 ; l’IL10 est nécessaire à cette réaction.

En cas de pathologie ou d’inflammation, ces cellules Tr1 « perdent la bataille » contre les lymphocytes T.

In vivo, il y a eu beaucoup de travaux effectués chez le rat.

• On a découvert récemment un mécanisme de tolérance active (la réponse Th1 étant toujours présente) induit par l’administration de rapamycine et d’IL10.
• L’effet est comparable à celui d’un traitement immunosuppresseur.

Chez l’homme, il y a eu peu d’études car il n’existe pas de marqueurs de surface.
Ces cellules Tr1 joue un rôle clé dans l’homéostasie et l’absence de pathologie.

On peut imaginer un schéma mettant en balance d’un côté les cellules dendritiques tolérogènes, aboutissant aux cellules T régulatrices, et de l’autre côté, les cellules dendritiques immunogènes aboutissant aux cellules T. effectrices.

– Mécanisme de l’immunothérapie -
Douglas Robinson (Grande-Bretagne)

Pourquoi tous ceux qui sont exposés à un antigène ne font pas une réponse Th2 ?

Pour répondre à cette question, l’auteur a étudié la régulation de l’activité des cellules T dans les maladies allergiques chez l’homme.

Cette réponse Th2 peut provenir d’un défaut ou d’un déséquilibre de régulation au niveau des cellules T CD4+CD25+.

C’est un travail de Ling, publié dans le Lancet 2004, qui a établi que des cellules T CD4+CD25+ provenant de donneurs non atopiques étaient hyporépondeuses aux stimulations antigéniques et supprimaient la réponse des cellules T CD4+CD25-.

Cela peut résulter d’un défaut des cellules T CD4+CD25+ chez les atopiques, mais il existe d’autres hypothèses.

Dans le cas d’une immunothérapie spécifique :

• On a une diminution de l’IL4 des cellules T CD4+, et ceci a été confirmé par plusieurs études.
• On a également une induction de la production d’IL10 dans les phénomènes de tolérance naturelle ainsi qu’après une immunothérapie aux acariens par exemple.

On a étudié l’effet d’une immunothérapie sur les cellules T. in vitro :

• Avec immunothérapie ou sans, les cellules T CD4+CD25+ suppressives sont inchangées.
• L’immunothérapie est associée à une diminution de la prolifération et d’augmentation de la production d’IL10 par les cellules T CD4+CD25-.
• Par rapport à une situation sans immunothérapie, ce qui change, c’est que les cellules T suppressives augmentent.
• Chez le non atopique, les cellules CD 4+CD25-IL10+ contribuent à l’état de non atopie.
• Dans l’immunothérapie spécifique, les cellules T CD4+CD25+ induisent une suppression de la prolifération des cellules T et de la production de cytokines.
• L’allergie peut provenir d’un équilibre altéré entre les cellules T. activées et les cellules T régulatrices.
• L’immunothérapie peut augmenter la production d’IL10 par les cellules T régulatrices et inhiber l’activité Th2 avec un switch vers les IgG4.

La manipulation des cellules T régulatrices sera peut-être une nouvelle voie thérapeutique.