Abord diagnostic d’une toux

- D.Dusser (Paris)

La toux persistante est un problème pratique relativement fréquent qui pose des problèmes diagnostiques et thérapeutiques.

Mécanismes d’une toux :

Les récepteurs :

• Les principaux récepteurs sont des récepteurs aux irritants qui sont situés au niveau du pharynx, du larynx et des voies respiratoires inférieures (plus précisément situé au niveau des éperons des bifurcations des gros troncs bronchiques).
• L’information est véhiculée via le pneumogastrique jusqu’au centre de la toux située dans le tronc cérébral.
• D’autres récepteurs sont constitués par les terminaisons des fibres C, situées au niveau de l’épithélium respiratoire des voies respiratoires supérieures et inférieures.
• Spécificités des récepteurs :
  • Récepteurs mécaniques, sensibles aux sécrétions bronchiques et à la déplétion pulmonaire.
  • Récepteurs sensibles aux irritants : fumée de cigarettes, ozone.
  • Récepteurs sensibles à l’inflammation, réagissant aux médiateurs de l’inflammation comme les prostaglandines.

On retrouve donc dans la plupart des cas :

• Une inflammation épithéliale ou des lésions épithéliales ou sous épithéliales.
• Une hypersécrétion de mucus.
• Une altération mécanique : trouble ventilatoire, tumeur, corps étranger.

Diagnostic étiologique :

La démarche :

• Interrogatoire :
  Tabagisme, médicaments (IEC, Sartans, pulvérisations nasales) et signes cliniques de reflux gastro-oesophagien.
• Examen clinique
• Radio thoracique de face et de profil

3 circonstances particulières :
– Toux post-infectieuses :

• Les toux post-virales peuvent durer parfois plusieurs semaines et peuvent révéler une hyperréactivité bronchique.
• Il faut toujours garder présent à l’esprit les diagnostics différentiels que représentent cancer, BPCO et DDB.
• Enfin il faut penser à la coqueluche.
  • Les adultes sont fréquemment touchés.
  • Dans une étude récente, les parents étaient à l’origine de l’infection de leurs enfants dans 43 % des cas ; 62 % des enfants n’étaient pas vaccinés or le vaccin est efficace mais les adultes ne se revaccinent pas or la durée d’efficacité de ce vaccin n’excède pas 6 à 8 ans. On peut donc conseiller de vacciner tous les dix ans.
  • Pour le diagnostic de la coqueluche, il s’agit d’une toux qui dure plus d’une semaine, surtout nocturne, volontiers insomniante, souvent banale.
  • L’incubation dure de 7 à 15 jours.
  • Le diagnostic biologique fait appel au PCR sur prélèvements naso-pharyngé, la sérologie n’étant spécifique que pour la toxine pertussique. Le critère étant classiquement un doublement des taux à 15 jours d’intervalle. On peut retenir également une positivité pour un taux supérieur à 100 en technique ELISA au premier prélèvement.
• Dans ces toux post-virales, on retrouve inflammation, hypersécrétion, et lésions épithéliales qui ne récupèrent pas en moins de trois semaines.
• Peu de médicaments sont actifs, notamment les corticostéroïdes.
• Rien ne permet à l’heure actuelle de réparer l’épithélium plus rapidement.
• On peut toujours utiliser des antitussifs en l’absence d’encombrement bronchique.
• Les corticoïdes per os ne sont pas efficaces et risques d’augmenter la virémie.
• Les corticostéroïdes inhalés sont parfois efficaces en cas d’hyperréactivité bronchique mais le plus souvent ne permettent que de « patienter ».
• Singulair aurait montré une efficacité minime.

– La toux chez le fumeur avec radio thoracique normale.
Un seul traitement, l’arrêt du tabac.
En cas de persistance fibroscopie éventuellement scanner dans l’éventualité d’une néoplasie.

– Toux associée à une prise médicamenteuse :

• Il s’agit essentiellement des IEC.
• Le seul traitement est l’arrêt du médicament, qui se montre en général efficace dans un délai de trois semaines à six mois.
• Certains médicaments sont efficaces : les cromones, les AINS, les agonistes du GABA (baclofène).

Les 3 autres causes les plus fréquentes :
– Rhinites et rhinopathies (40% des causes) : L’examen ORL précise les lésions de la muqueuse, recherche des signes indirects de RGO (inflammation des arythénoïdes) et va jusqu’à la tomodensitométrie (scanner) des sinus à la recherche de sinusite ou de polypes. On distingue trois catégories :

• Rhino-sinusites infectieuses :
  • Lavage des cavités nasales au sérum physiologique.
  • Les anti-H1 sont recommandés, les vaso-constricteurs plus ou moins.
  • On ne dispose pas de données fiables pour les corticoïdes par voie intra-nasale et l’Atrovent.
    En pratique, tous sont souvent essayés.
  • Sinusite aigue, dont le traitement est bien codifié :
    Antibiotiques actifs sur Haemophilus comme Augmentin.
    Corticoïdes par voie intra nasale ou per os.
    Décongestionnants ?
    Pour les sinusites chroniques, antibiothérapie de trois semaines, anti-H1 et décongestionnants.
• Rhinite allergique :
  • Contrôle de l’environnement.
  • Corticoïdes par voie intra nasale.
  • Anti-H1 non sédatifs.
  • Immunothérapie spécifique.

– Asthme et hyperréactivité bronchique (20 à 30% des causes)

• La toux est la seule manifestation clinique dans 28% des cas.
• Le bilan de l’asthme :
  • Histoire clinique.
  • Contexte atopique, plus ou moins Phadiatop.
  • Test à la métacholine.
  • Test thérapeutique : si les béta 2 soulagent parfois, ce sont les corticostéroïdes inhalés qui sont de loin les plus efficaces.
  • Contrôle de l’environnement.

– RGO (environ 20 à 30% des causes).

• La toux est le seul signe clinique dans 43% des cas.
• Les arguments diagnostiques :
  • La toux survient plutôt le matin au réveil ou le soir au coucher, elle n’est pas typiquement nocturne.
  • Elle survient volontiers dans quelques circonstances : parler, chanter, rire et conduire (probablement en raison de la pression abdominale exercée par la ceinture de sécurité).
  • Elle s’accompagne fréquemment de changement de voix ou même d’aphonie et de raclements de gorge.
  • L’exploration :
    La pH-métrie sur 24H n’est pas toujours acceptée. Dans ces conditions, le test thérapeutique est légitime, associant plusieurs mesures diététiques (réduction pondérale, régime bas en lipides et riche en protéines, arrêt du tabac, diminution du café et surélévation de la tête).
  • Le traitement fait appel aux inhibiteurs de la pompe à protons. C’est un traitement qu’il faudra poursuivre un minimum de deux mois et parfois jusqu’à 6 mois.
    Il est parfois nécessaire d’augmenter les doses jusqu’à 20mg matin et soir.

Les causes moins fréquentes :
– Insuffisance ventriculaire gauche.
– Troubles de déglutition.
– Tumeurs endo-bronchiques, corps étrangers (attention aux matériaux dentaires non radio-opaques...)
– Bronchectasies sèches.
– Pneumopathies interstitielles débutantes.
– Maladie de Horton.

Elles nécessitent une fibroscopie bronchique, une tomodensitométrie thoracique (une pneumopathie interstitielle peut être tout à fait invisible en radio) et une exploration cardiologique. Attention aux causes multiples.

Conclusion :
– Procéder par étapes dans les explorations.
– Se méfier des pièges.
– Ne pas recourir par principe aux antitussifs.

Questions de la salle
– Quel mécanisme pour la toux dans la maladie de Horton ?

• Il s’agit probablement d’une inflammation des voies respiratoires par une vascularite locale. Quand il y a rechute, c’est toujours par la toux qu’elle débute.

– Traitement des toux post-virales sans HRB ?

• C’est difficile de se passer des corticostéroïdes inhalés : on prend le moins cher et on en change...

– En cas de pH-métrie normale ou de test à la méthacholine normaux, peut-on éliminer RGO et asthme ?

• Non, il faut savoir refaire les tests à la méthacholine. En pratique, traitement test.
• Pour la pH-métrie, c’est plus difficile à dire : en cas de signes cliniques évocateurs et malgré une pH-métrie négative, les autres causes étant éliminées, un traitement test est possible, mais attention à un corps étranger méconnu !

  

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  Agents fongiques en pathologie rhinosinusienne.

  JM.Klossek (Poitiers)

Introduction :
Caractéristiques générales :

• Les champignons font partie de notre environnement, y compris l’alimentation.
• La présence d’oxygène est nécessaire à leur développement, ainsi qu’un taux d’humidité entre 80 et 95 %.
• Il y a des variations géographiques et saisonnières importantes.
• Physiologiquement, il existe une flore fongique commensale dans le nez, identique à l’air ambiant et rapidement éliminée par le tapis ciliaire si la concentration des spores est inférieure à 20 éléments par mètre cube. Cette flore commensale est détectable par l’examen direct, les cultures ou la PCR.
• Sources de contamination :
  • Aérocontamination, respiration.
  • Habitation.
  • Aliments.
• Quelles relations entre les agents fongiques la muqueuse respiratoire ?
  • Colonisation : présence dans le mucus.
  • Allergie : réaction IgE dépendante.
  • Infection : réponse IgG, IgM. Qui peut être localisée (balle fongique) ou non.

Classification des pathologies fongiques rhinosinusiennes.

La classification acceptée à l’heure actuelle scinde les pathologies fongiques sinusiennes en formes invasives et non invasives selon la présence d’invasion tissulaire à l’examen histologique.

Pour les formes non invasives, on distingue :

• La rhinite allergique IgE dépendante
• Les balles fongiques (anciennement appelées aspergillome ou mycétome)
• Les rhinosinusites fongiques allergiques (RSFA).

Pour les formes invasives :

• Formes aiguës ou fulminantes
• Formes chroniques ou indolentes.

Les formes non invasives :

La rhinite allergique IgE dépendante :

• Les principaux agents responsables sont connus depuis longtemps : Alternaria, Cladosporium, Aspergillus.
• Il existe une grande diversité biologique au sein de chaque genre qui se traduit par une standardisation difficile des extraits fongiques pour les tests diagnostiques ainsi que pour l’immunothérapie spécifique.
• Son diagnostic est parfois difficile, on notera l’intérêt de l’éosinophilie nasale notamment pour des recherches en pathologie professionnelle.
• Son traitement fait appel à l’éviction, tant sur le lieu professionnel qu’à domicile.
• Pour certains agents fongiques, l’immunothérapie est envisageable (Alternaria, Cladosporium).

La balle fongique :

• C’est la formation d’un mycélium extra muqueux. Il n’y a aucune invasion tissulaire. La localisation maxillaire est prédominante.
• On retrouve des soins dentaires dans 76 % des cas, mais leur responsabilité est largement inférieure à 50 %.
• Il n’existe pas de cas pré-pubertaire sans que l’on sache exactement pourquoi.
• La clinique est peu contributive, souvent réduite à une rhinorrhée postérieure. Ces balles fongiques peuvent être totalement asymptomatiques ou entraîner une toux et/ou des sinusites répétées.
• L’examen clé est le scanner mais qui n’est pas spécifique.
• Le traitement est bien codifié : ablation de la balle fongique avec prélèvements obligatoires (mycologie pour la partie superficielle, la seule vivante, ainsi que bactériologie, qui met souvent en évidence Staphylococcus aureus).
• Aucun traitement antifongique local ou par voie générale et n’est nécessaire.
• Les récidives sont rares et dues à la persistance de reliquats de balle fongique en raison d’une exérèse incomplète.

La rhinosinusite fongique allergique : RSFA.

• Décrite en 1951 par Hinson, cette forme clinique est encore l’objet de discussions concernant sa définition, sa physiopathologie, ses éléments diagnostiques et son traitement.
• Les publications la concernant émanent surtout d’équipes américaines et autrichiennes. Leurs travaux évoquent entre autres un dysfonctionnement local entraînant un contact prolongé au cours duquel se déroulerait des réactions de type I ou de type III avec un afflux d’éosinophiles... Avec ou sans agents fongiques (on n’en trouve pas toujours...)
• en pratique, il s’agit de forme de rhinosinusites à mucus épais, riche en éosinophiles, avec ou sans agents fongiques, entité déjà pratiquement décrite selon ces termes dès 1934.
• L’étiologie fongique se trouve remise en cause :
  • S’il s’agit d’une infection, on devrait retrouver des précipitines
  • S’il s’agit d’une allergie, on retrouverait des IgE spécifiques
  • Si les agents en fongiques étaient en cause, on aurait une amélioration par les antifongiques, ce qui n’est pas le cas.
• En 2000, une étude prospective a été menée en bloc opératoire pour éviter l’aérocontamination, qui n’a retrouvé aucun élément en faveur d’une étiologie fongique.

Si l’on trouve dans la littérature de nombreuses études en faveur de la présence d’agents fongiques cela s’explique probablement par l’amélioration des techniques et de plus, la présence d’un agent fongique ne signifie pas la pathogénicité.

En conclusion, il faut des études supplémentaires qui prendront toutes les précautions nécessaires pour éviter l’aérocontamination et qui utiliseront un large éventail de techniques (mycologie directe, culture mycologiques, recherche d’antigènes, examen anatomopathologique,...)

Les formes invasives :

Les rhinosinusites fongiques chroniques ou indolentes :

• La symptomatologie associe fréquemment des douleurs faciales associées à un foyer infectieux sinusien.
• Le traitement fait appel au Variconazole plutôt qu’à une exérèse délabrante.

Les rhinosinusites fongiques invasives fulminantes :

• Elles surviennent chez le diabétique ou l’immunodéprimé.
• Leur pronostic est fonction de la précocité du diagnostic.
• Le traitement est très spécialisé et passe par une restauration de l’immunité dont la rapidité conditionne le pronostic.

Conclusion :
– L’interaction des agents fongiques avec les cavités nasosinusiennes donne lieu à des réactions différentes, infectieuses, allergiques ou intriquées dont les mécanismes demeurent encore obscurs
– La sensibilisation à Alternaria est relativement fréquente mais le problème du lien entre les signes cliniques et la présence d’une sensibilisation ou d’une allergie à Alternaria reste un problème difficile en pratique.

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Devenir de l’allergène dans les voies respiratoires.

F.de Blay

Les allergènes de l’air :

La taille des particules qui portent les allergènes est variable :

• Pour les acariens et les blattes, elle est environ 10 microns.
• Pour le chat, le chien et le rat, on trouve des particules de moins de 5 microns ainsi que des particules de 10 microns
• Pour les pollens, la taille des grains de pollens varie de 10 à 100 microns tandis que l’on trouve des particules d’amidon porteuses d’allergènes d’environ 0,3 microns.

La taille des particules changent-elles quelque chose dans les tests de provocation ?

– Méthode :

• On réalise des tests de provocation bronchique d’abord avec la métacholine ensuite avec des allergènes d’acariens.
• Pour ces tests, on utilise des particules allergéniques de taille variable (1,5 et 10 microns) en veillant à ce que, à chaque fois, la quantité d’allergène soit la même.
• En préalable, on a mesuré l’exposition aux acariens au domicile des sujets, avec des résultats faibles dans l’étude, témoignant que des mesures éviction avaient été prises.
• Les réponses à la métacholine avant la réalisation du test de provocation bronchique ont été homogènes et identiques pour les trois groupes (correspondant aux trois tailles de particules étudiées).

– Résultats :

• Pour ce qui concerne la quantité d’allergènes nécessaires à déclencher une réaction, on a mesuré les différentes PD 20 :
• Selon la taille des particules, les résultats ont été des suivants :
  • Pour les particules de 1 micron, la PD 20 a été de 191,4 mg de Der p 1.
  • Pour les particules de 5 microns, la PD 20 a été de 31,6 mg de Der p 1.
  • Pour les particules de 10 microns, la PD 20 a été de 23,1 mg de Der p 1.
• Avec une première constatation : les réactions immédiates sont plus le fait des grosses particules.
• Le deuxième résultat notable était le nombre élevé de réponses retardées, avec des quantités cumulées de corticoïdes per os (nécessaires pour rétablir la situation clinique) plus importantes lorsque ces réactions retardées étaient dues à des petites particules de 1 micron.
• La même expérience a été refaite avec des allergènes de chat et a donné les mêmes résultats, sans doute encore plus nets. Ces deux allergènes différents (acariens et chats) ont eu des comportements identiques.

Discussion et conclusion :
– Si des grosses particules rentrent dans les poumons, on a aussi des particules de très faible diamètre apparent qui vont aller en profondeur, notamment dans le cas de pollens où l’on a peut-être là l’explication des crises d’asthme retardées (le soir, voir la nuit) après une journée de forte exposition pollinique.
– La réaction retardée est surtout liée à la dose inhalée, plus qu’à la taille des particules.
– Dans la réalité, il faut 4,2 nanogrammes de Fel d 1 pour déclencher des symptômes en trente minutes et il faut environ 16,7 nanogrammes de Der p 1 pour avoir le même effet. On peut donc en déduire que les tests avec des grosses particules ont l’air de refléter davantage la réalité.
– Certains allergènes ont de plus une action inflammatoire propre, ceci a été notamment étudié avec Der p 1.

• Der p 1 augmente la perméabilité de la muqueuse bronchique par une action au niveau des « tight junctions » avec un accès plus « direct » aux cellules dendritiques.
• On peut remarquer que 10 nanogrammes, qui est une dose qui peut être responsable de signes cliniques, est également une dose qui déclenche les mécanismes protéolytiques.
• Reste à préciser la place de ces réactions inflammatoires propre aux acariens.

  

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  Aéroallergènes chez le sujet non-allergique : quels mécanismes ?

  J.M.Tunon de Lara (Bordeaux).

Introduction :

– Tous les sujets sont exposés aux allergènes et plus particulièrement aux allergènes aéroportés de notre environnement alors que seule une proportion développe à leur égard une réaction de type allergique.

– Si l’on regarde la distribution de la sensibilisation à IgE dans la population générale :

• Une étude menée à Bordeaux a retrouvé 40 % de sensibilisation qui se décompose en 35 % pour les acariens et 20 % pour les pollens de graminées par exemple.
• D’une manière plus générale, on peut considérer que les études épidémiologiques montrent qu’environ 30 % des adultes ont une réaction de type atopique s’accompagnant d’une réponse à IgE vis-à-vis des aéroallergènes.
  Parmi eux, certains ont des conséquences cliniques (asthme ou rhinite) et la relation entre ces deux sous population n’est pas toujours très claire.

La réponse à l’allergène chez le sujet allergique :

– L’exposition allergénique conduit à différents événements caractérisant la réaction inflammatoire allergique : activation de cellules T mémoires ou effectrices, activation d’autres cellules comme les éosinophiles ou les mastocytes, etc....

– On a longtemps vécu sur le paradigme TH1-TH2 :

• Malgré l’apport de la théorie hygiéniste, c’est un concept qui est de plus en plus battu en brèche.
• Récemment, de nombreuses incohérences ont été mises en évidence :
  • Diminution de la réponse TH 1 dans l’asthme atopique ? Non (étude Magnan, 2000)
  • L’augmentation de la réponse TH 1 entraînerait une amélioration ? Peu probant.
  • La diminution de la réponse TH 2 entraînerait une amélioration ? Difficile à mettre en évidence : cf étude Leckie, publiée dans le Lancet en 2000. Par ailleurs, les anti-IL5 se sont avérés peu efficaces.
  • Observe-t-on une diminution de la réponse TH 2 chez les malades traités ? Non.

– La présentation antigénique est certainement une étape importante, mais la notion de lymphocytes T. régulateur a récemment été particulièrement étudiée.
– A la lumière de ces observations, la remise en cause de la balance TH 1/TH 2 suggère un schéma où les deux types de lymphocytes auxiliaires contribuent au développement de l’atopie et de l’inflammation.

La réponse à l’allergène chez le sujet normal :

– Introduction :

• Comme tout antigène, un allergène induit chez un sujet normal la production de lymphocytes T spécifiques, contribuant ainsi à l’existence d’un répertoire T allergénique chez le sujet sain.
  • Des expérimentations menées avec des allergènes recombinants systémiques ou aéroportés montrent que le sujet sain est capable d’opposer un phénomène de tolérance s’appuyant sur des lymphocytes régulateurs.
  • Ces lymphocytes régulateurs peuvent agir en limitant les interactions cellulaires et les signaux de costimulation et/ou en produisant des cytokines (comme l’IL-10 et le TGF-β) susceptibles d’inhiber la réponse à l’allergène.
• Par ailleurs, le phénomène de tolérance allergénique s’accompagne d’une réponse humorale différente caractérisée par une élévation des IgA et des IgG 4, une élévation très discrète d’IgG 1 et presque indétectable d’IgE.

– Les cellules T régulatrices :

Le concept d’un lymphocyte T. suppresseur de la réponse immunitaire est ancien mais aucun mécanisme n’avait pu être démontré jusqu’en 1990.

Dans ces dernières années, différents groupes ont pu décrire l’existence de différents types de cellules T régulatrices agissant sur les interactions cellulaires et/ou par le biais de production de cytokines.

• Les cellules Tr 1 :
  • Il s’agit de cellules suppressives agissant dans des phénomènes de stimulation chronique et ayant une faible capacité de prolifération.
  • Il semblerait que les cellules Tr 1 soient générées pendant la phase d’induction de l’immunothérapie spécifique.
• Les cellules Th 3 :
  • Elles induiraient une tolérance vis-à-vis d’antigènes administrés par voie orale.
• Les Treg CD4+ CD25+ :
  • Il s’agit d’une sous population lymphocytaire mature dérivant du thymus, constituant 5 à 10 % des lymphocytes T CD4+ périphériques.
  • Cette sous population reconnaît 2 marqueurs spécifiques : GITR et FOXP3 (silencer des gènes promoteurs de cytokines).
  • Ces cellules régulatrices ont été étudiées : Étude de LING et al, Lancet, 2004 qui s’est intéressé à la prolifération lymphocytaire en réponse à une stimulation allergénique et plus particulièrement à l’effet des CD4+ CD25+.
    On a constaté un effet suppressif de cette population cellulaire avec un effet-dose : plus on augmente les CD4+ CD25+ et plus la prolifération est faible.
    Ceci a été étudié chez des sujets sains, des atopiques, et des allergiques symptomatiques. Cet effet n’est pas retrouvé dans cette dernière population.
  • Plusieurs articles concernent les malades traités et en particulier l’effet des corticoïdes, associant une action anti-inflammatoire et immuno-suppressive par le biais d’une augmentation des CD4+ CD25+.

– Les mécanismes d’actions des cellules T régulatrices :

• L’action de ces cellules a tout d’abord été attribuée à la sécrétion de certaines cytokines (IL-10 et TGF-β). Si aucun facteur soluble produit par ces cellules n’a réellement été isolé, il reste que la plupart de leurs effets immuno-régulateurs sont abolis par des anticorps dirigés contre l’IL-10 et/ou le TGF-β. Ces cytokines semblent donc indispensables à la fonction régulatrice mais leur rôle et leur mode d’action in vivo reste mal connu.
• Les cellules Treg n’ont pas toutes la même aptitude à produire ces cytokines.
• A côté des cytokines synthétisées, les Treg peuvent exprimer des molécules membranaires et corécepteurs capables d’engendrer des signaux inhibiteurs au cours d’une interaction cellulaire.

– Comparaison des Treg du sujet normal et allergique :

• L’étude des lymphocytes sanguins périphériques CD4+ CD25+ montre que cette sous population lymphocytaire à des propriétés immuno-suppressives chez le sujet sain mais pas chez le sujet atopique ou allergique.
• Ces résultats démontrant un déficit fonctionnel des lymphocytes Treg dans l’allergie aux pollens ont été confirmés pour d’autres allergènes comme les acariens ; dans ces derniers travaux les lymphocytes T spécifiques de l’allergène étaient producteurs d’IL-10 chez le sujet sain alors qu’ils étaient producteurs d’IL-4 chez le sujet allergique.

Conclusion :
– Le sujet non allergique non seulement est en contact avec l’allergène mais il développe comme le sujet allergique une réponse T spécifique. Celle-ci semble cependant contrôlée par l’action des lymphocytes T régulateurs dont les cytokines et les molécules de co-stimulation freinent la prolifération et l’effet auxiliaire sur la réponse humorale.
– Des résultats expérimentaux récents montrent que les sujets allergiques ont un déficit fonctionnel de certaines des populations T régulatrices qui deviennent désormais une nouvelle cible thérapeutique capitale pour les traitements antiallergiques à venir.

Question de la salle :
– Plutôt une remarque d’Antoine Magnan qui a introduit le concept d’équilibre entre trois systèmes :

• immunité normale - lymphocytes T régulateurs.
• immunité plutôt TH 1 - maladies.
• immunité plutôt TH 2 - terrain pro-allergique.