– Immunothérapie spécifique : nouvelles approches après 100 ans d’existence.

Stephen R Durham du Collège Impérial et de l’Hôpital Royal de Brompton de Londres a réalisé dans un exposé exhaustif et clair sur la désensibilisation en 2005, le chemin parcouru et l’avenir de ce traitement fêtant ses 100 ans.

– La désensibilisation fait partie intégrante du traitement de nombre de maladies allergiques IgE médiées.

Outre les faits historiques bien connus en parlant de Blakley, Noon et Freeman, Durham a rappelé que la prise en charge thérapeutique des maladies allergiques doit être globale. Ainsi, pour reprendre l’exemple de la rhinite allergique, le traitement compte l’éviction des allergènes et des irritants, les anti-histaminiques oraux ou locaux, éventuellement associés à la corticothérapie nasale et à la désensibilisation.

– L’année 1998, une pierre blanche dans l’histoire de la désensibilisation.

Une date est importante à retenir concernant l’histoire récente de la désensibilisation, c’est l’année 1998 avec la publication du consensus OMS (Bousquet, Lockey, Mailling) sur l’immunothérapie spécifique allergénique.

Ce travail de consensus a mis en évidence de façon indiscutable que la désensibilisation est indiquée dans certaines maladies allergiques IgE médiées, qu’elle est efficace dans le traitement de la rhinite, la conjonctivite, l’asthme et l’allergie au venin d’hyménoptères.

En 99, Abramson et coll. dans une revue générale concernant l’efficacité de la désensibilisation dans l’asthme, comptant pas moins de 62 études contrôlées et randomisées, montrait indiscutablement son efficacité.

On pourrait trouver de nombreuses études pour mettre en évidence le bénéfice de cette immunothérapie dans la rhinite ou dans l’anaphylaxie aux venins.

De nombreux travaux rappellent que l’immunothérapie est d’autant plus efficace qu’elle est associée à l’éviction du ou des allergènes en cause.

– Bénéfice thérapeutique à long terme.

Il a été aussi rappelé que l’immunothérapie spécifique procure un bénéfice thérapeutique à long terme même après son arrêt et un effet préventif vis-à-vis de l’apparition d’un asthme ou d’autres sensibilisations.

– Des mécanismes immunologiques de mieux en mieux connus.

Pour compléter, Durham a expliqué que les mécanismes immuno-pathologiques sont bien connus ainsi que l’action de la désensibilisation.

Sur un terrain prédisposé, l’exposition naturelle à l’allergène sollicite les lymphocytes TH 2 avec sécrétion d’IL-4 qui favorise la synthèse des IgE et d’IL-5 qui active les éosinophiles ; avec en plus une inhibition des lymphocytes TH 1.

L’immunothérapie spécifique active le clone TH1 avec sécrétions d’INF-gamma, d’IL-10, d’IgG4.

– Les nouvelles approches de l’immunothérapie spécifique.

Tout d’abord, il a été mentionné l’intérêt de l’immunothérapie par voie sublinguale. Ainsi, dans une revue avec méta-analyse publiée en 2005 par Wilson, Torres Lima et Durham, montrent l’efficacité de l’ITS sub-linguale dans la rhinite allergique.

Dans une autre étude de 2005, Wilson confirme l’efficacité et la sécurité de la voie sublinguale comparativement au placebo, l’effet bénéfique est là aussi démontré. Toutefois, la majorité des auteurs à ce sujet estiment qu’il faudrait pouvoir préciser la dose optimale à administrer et la durée optimale pour obtenir un effet bénéfique à long terme.

Il a été souligné l’intérêt des adjuvants comme l’hydroxyde d’alumine, le Monophosphoryl Lipid A (MPL), le CpG. Une étude de Wilcock et Francis de 2004 permet d’observer que la désensibilisation comprenant l’allergène et l’alun favorise l’augmentation de la production d’INF-gamma et d’IL-10 et la diminution de l’IL-5 comparativement à l’utilisation de l’allergène seul. Les mêmes constatations ont été révélées pour le MPL en 2005 par Durham et Francis.

Dans le même état d’esprit de proposer une immunothérapie spécifique plus efficace et plus sûre, des chercheurs se sont évertués à modifier l’allergène original. Il s’agit d’avoir recours à des séquences immunostimulantes d’ADN contenant des séquences CG. Ce moyen permet d’augmenter la présentation de l’allergène et de stimuler le clone TH1 et d’inhiber le clone TH2.

L’intérêt de l’immunothérapie peptidique réside dans le fait que l’utilisation de fraction de la protéine native allergénique évite les réactions anaphylactiques. On peut ainsi espérer être plus efficace, en utilisant de fortes doses de fractions peptidiques issues de l’allergène, sans pour autant déclencher des réactions secondaires graves. Ainsi, Barry Kay A. dans une revue récente, 2001, a fait le point sur l’utilisation de séquences peptides synthétiques de l’allergène majeur du chat Fel d 1. Ces peptides stimulent les cellules T sans passer par les réponses qui conduisent à l’IgE, ce qui permet d’induire une régulation de ces cellules T sans induire les IgE ou la dégranulation des mastocytes et des basophiles.

Enfin, Durham est intervenu rapidement sur le sujet en pleine évolution des allergènes recombinants et de rappeler que la vaccination à l’aide d’allergène produit génétiquement prévient l’évolution de la maladie allergique. Une étude de Vrlala de 1997 montre que la conversion de l’allergène majeur du pollen de bouleau Bet v 1 en deux fragments non anaphylactiques épitopes des cellules T est possible.

En conclusion, l’histoire de la désensibilisation continue.

On voit apparaître de nouvelles approches de l’immunothérapie spécifique qui permettront sans nul doute de rendre ce traitement encore plus sûr et plus efficace.

Posters

– Daclizumab inhibe in-vitro la sécrétion des cytokines pro-asthmatiques et pro-inflammatoires par activation des cellules T. :
Sornasse T R. Fremont, Californie, USA.

Il a été récemment rapporté que le Daclizumab (Zenepax), un anticorps monoclonal humanisé spécifique de la chaîne alpha des récepteurs de l’IL-2 (CD 25), améliore l’asthme.

Il s’agit d’une étude de phase II concernant des patients atteints d’asthme persistant modéré à sévère.

L’activation des cellules TH2 CD4+ est impliquée dans l’immunopathologie de l’atopie, dans l’asthme non atopique et les exacerbations de l’asthme.

Pour vérifier l’effet de ce nouveau produit les auteurs ont évalué la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et pro-allergiques sur des cellules activées in-vitro.

Les résultats montrent que le Daclizumab inhibe la sécrétion de cytokines de façon dose-dépendante. Ainsi, la majorité des cytokines du profil TH2, IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13 sont inhibées. Il en est de même pour les cytokines pro-inflammatoires TNF-alpha, IFN-gamma, IL-6 et TNF-bêta. La prolifération des cellules T n’est pas significativement inhibée.

Cette activité en fait une indication de choix dans l’asthme persistant modéré à sévère.

Les progrès de ces dernières années réalisés sur les processus inflammatoires impliqués dans la maladie asthmatique allergique ou non permettent d’assister à l’arrivée de nouvelles médications qui ciblent de plus en plus précisément les mécanismes à inhiber voir à augmenter.

Il restera aussi les retombées économiques qui du fait de l’explosion du « poste santé » risquent d’être un facteur limitant de la mise à disposition de ces produits nouveaux dans les pays développés et les autres aussi, malheureusement.

– Aspects pharmaco-économiques de l’immunothérapie spécifique dans la rhinite et l’asthme allergiques.
Ariano R. Perugia, Italie.

Les auteurs, estimant que la portée économique de l’immunothérapie spécifique (ITS) a été rarement estimée, ont évalué si l’ITS avait un intérêt économique par comparaison aux médicaments classiques anti-allergiques chez des patients atteints de rhinite et d’asthme allergiques aux pollens.

Ici, il s’agissait de 20 patients allergiques au pollen de Pariétaire qui ont reçu une ITS ALUSTAL (STALLERGENES) avec une phase d’attaque de 12 semaines puis un maintien sur 3 ans tous les mois.

10 patients présentant les mêmes conditions allergiques ont été traités par les médicaments anti-allergiques habituels.

Il existe une différence significative en faveur de l’ITS vs les médicaments, débutant après un an de traitement et atteignant une réduction des coûts de 15% en seconde année, de 48% en troisième année pour atteindre 80% à la sixième année.

Les économies nettes pour chaque patient à la fin de l’évaluation correspondent à 623 euros par an.

Comme j’ai pu le rapporter dans la mise au point de Durham qui confirmait le consensus sur l’efficacité de l’ITS, cette étude le confirme aussi par la diminution du coût d’un patient désensibilisé par rapport à un patient ne recevant pas cette immunothérapie mais des médicaments du traitement de l’allergie.

Une étude que tout Ministre de la Santé devrait lire.
Il est évident que devant l’augmentation de la prévalence des maladies allergiques IgE médiées, dans le cadre d’une bonne gouvernance, notre Ministre de Tutelle devrait tout faire pour la promotion de l’enseignement de l’Allergologie praticienne en commençant par une reconnaissance en tant que spécialité pleine et entière.

– Identification des protéines responsables de la réaction croisée entre noix de cajou et pistache. Tawde. P.D. et coll. Tallahassee, Floride, USA.

La pistache et la noix de cajou appartiennent à la famille des Anacardiaceae, famille botanique où il existe de nombreuses réactions croisées.

Les sera de patients allergiques à la noix de cajou ont été testés afin de rechercher les réactivités IgE spécifiques à l’encontre des protéines solubles de la noix de cajou ou de pistache à l’aide d’un Immunoblot IgE réalisé après électrophorèses en une dimension et en deux dimensions.

Les tâches de réactivité IgE étaient ensuite analysées plus avant au niveau de la séquence d’acides aminés N-terminale.

Le test ELISA était mis en œuvre sur des sera d’allergiques à la pistache et d’allergiques aux graines oléagineuses. Le test d’inhibition d’ELISA a été utilisé pour évaluer le degré de réaction croisée allergique entre noix de cajou et pistache.

L’Immunoblot IgE à l’encontre des protéines de la pistache et de la noix de cajou appliqué à des sera de patients allergiques à la noix de cajou identifiait des protéines réactives de 35 kDa, de 22 kDa et 7-9 kDa.

La séquence N-terminal a été identifiée comme correspondant à des sous-unités de globuline 11S et albumine 2S de protéines de stockage qui ont été aussi identifiées comme allergènes de la noix de cajou.

Les résultats du test ELISA de 10 patients allergiques à la noix de cajou (2 rapportaient aussi des réactions allergiques à la pistache, alors que les 8 autres n’avaient jamais mangé de pistache) montraient des IgE réactives vis-à-vis à la fois de la pistache et de la noix de cajou.

L’inhibition de l’ELISA mettait en évidence que l’incubation des sera avec l’extrait de pistache aboutissait à une diminution de la réactivité à la noix de cajou, et, inversement, prouvant la réactivité croisée.

Ces résultats démontrent la réactivité croisée importante entre noix de cajou et pistache comme pouvait le laisser supposer la classification taxonomique.

– L’hypochlorite de sodium inhibe la viabilité et l’allergénicité des moisissures sur les matériaux de construction. Pachneco K,A, Denver, Colorado, USA.

La destruction des moisissures implique souvent le remplacement coûteux des matériaux de construction. Les désinfectants à base d’hypochlorite de sodium diluée sont d’un usage pratique, cependant on ne connaît pas exactement son action inhibitrice sur l’allergénicité et la viabilité des moisissures.

Nous avons cherché à vérifier l’hypothèse que l’hypochlorite de sodium en spray tue l’Aspergillus fumigatus, inhibe l’antigénicité in-vitro et inhibe l’allergénicité in-vivo.

L’Aspergillus fumigatus a été cultivée sur 3 types de matériaux de construction et en solution.

Deux produits contenant de l’hypochlorite de sodium, l’eau de javel domestique et le Tilex (produit commercial) ont été ajoutés aux moisissures en solution et pulvérisés sur les matériaux de construction et comparés à des contrôles non traités.

Après séchage des supports, les moisissures de surface ont été prélevées mécaniquement. Les conidia récupérées sur les surfaces ont été quantifiées par microscopie optique et examinées par microscope électronique à balayage et mises en culture pour juger de leur viabilité.

Les extraits ont été testés pour l’antigénicité d’Aspergillus fumigatus par ELISA et l’allergénicité par tests cutanés sur des sujets allergiques à Aspergillus fumigatus.

Les solutions d’hypochlorite de sodium ont tué l’Aspergillus fumigatus en solution et sur les matériaux de construction, avec une perte de structure vérifiée par la microscopie électronique.

De la même manière, les deux produits ont inhibé l’antigénicité que cela soit en solution que sur les surfaces des matériaux de construction.

Les tests cutanés ont mis en évidence une perte de réactivité avec l’extrait traité chez 5 des 6 sujets allergiques à cette moisissure.

Cette étude confirme que cette bonne vieille eau de Javel est efficace pour lutter contre les moisissures domestiques.

Cette étude a le mérite de confirmer objectivement l’efficacité de l’eau de Javel sur l’Aspergillus fumigatus. Il faudrait le vérifier aussi sur d’autres moisissures susceptibles de se développer à l’intérieur.