Le syndrome de sensibilité chimique multiple (éco-syndrome)

Un symposium sur ce thème a eu lieu le 27/06.

Aspects cliniques

E. BARDANA

Le « syndrome de sensibilité chimique multiple (SCM) » ou « intolérance environnementale idiopathique » a été décrit la première fois par Randolph en 1950 :
– Il s’agit de l’association complexe chez certains patients de symptômes subjectifs multiples liés à une hypersensibilité apparente à des aliments ou des substances chimiques, sans anomalie clinique objective.
– Ces symptômes récurrents sont acquis, intéressant de nombreux organes, apparaissant en réponse à une exposition à des composés chimiques à des doses beaucoup plus faibles que celles connues pour donner des effets secondaires dans la population générale (= critères diagnostiques de Cullen).
– Aucun test clinique n’est corrélé avec les symptômes.

Terr en a décrit les caractéristiques (Terr Arch Int Med 1986 ;146 :145-9), chez 50 patients (dont 39 femmes) ;
– l’âge moyen était de 38 ans, et 49/50 étaient employés dans différents travaux : hôpital, usine, enseignement, compagnie aérienne, bureaux...) ;
– Il y avait 3 groupes de patients :

• l’un (8%) se plaignant d’irritations transitoires ou d’angoisse
• un autre (11%) de symptômes isolés (asthme, dysfonction laryngée épisodique, rhinite saisonnière)
• le troisième de symptômes multiples (fatigue, céphalées, nausées, douleurs, irritation nasale, toux...) pouvant survenir sur un mode aigu ou chronique.

– De multiples examens avaient été réalisés sans résultat et aucune cause précisée ;
– la plupart des patients avaient des antécédents psychopathologiques (anxiété, dépression, conversion hystérique) ;
– différentes prises en charge (arrêt de travail, régime, suppléments vitaminiques...) s’étaient révélés inefficaces chez 48/50.

D’autres travaux ont montré qu’existait souvent

• un syndrome associé d’hyperventilation (LEZNOFF JACI 1999 :438-442),
• un terrain psychologique complexe post-traumatique : séquelles d’abus sexuels de l’enfance...et
• association fréquente avec un syndrome de fatigue chronique, un syndrome des immeubles malsains, une fibromyalgie (Staudenmayer Ann Allergy 1993 ;71 :538-46).

B. Eberlein-König a précisé les aspects allergologiques de ce syndrome, chez ces patients souvent convaincus d’être intolérants ou allergiques à de nombreuses substances.

Des symptômes sont souvent allégués tels que : prurit oculaire, urticaire, dyspnée, rhinite... avec des facteurs déclenchants multiples (aliments, médicaments, matériels dentaires, facteurs d’environnement).

Dans une étude sur 26 cas, l’auteur a retrouvé des IgE spécifiques dans 19% des cas, des tests cutanés positifs dans 40% des cas, et des tests de provocation reproduisant les symptômes dans 36% des cas ; mais comparé à un groupe placebo, il n’y avait pas de différence dans la positivité des tests cutanés, par contre les anomalies psychologiques étaient beaucoup plus fréquentes chez les patients avec SCM.

A. Bircher a montré, à partir d’une enquête sur 202 patients, que plus de 50% des patients se plaignaient de troubles respiratoires, et 15% de troubles cutanés ; les agents suspectés étaient des facteurs d’environnement intérieur dans plus de 35% des cas, et extérieur dans environ 15% des cas.

Ce syndrome mérite donc d’être connu des allergologues et de certains spécialistes d’organe, car il présente des aspects trompeurs qui peuvent prêter à confusion et faire errer le diagnostic, source d’explorations complémentaires inutiles.

Innocuité d’un protocole d’immunothérapie aux venins par ultra-rush en pédiatrie (poster)

 : Steiss JO (Giessen)

L’auteur confirme l’innocuité d’un protocole ultra-accéléré d’immunothérapie aux venins chez l’enfant :
– 43 enfants de 4 à 18 ans
– 16 allergiques à l’abeille et 27 à la guêpe
– Ayant eu une réaction systémique après piqûre spontanée

– La dose de départ était de 0.01 µg
– La progression se faisait toutes les ½ heures : 0.1, 1, 10, 20, 40 et 80 µg (à la 3ème heure) : soit une dose totale de 151,11 µg le premier jour
– Une injection de 100 µg était faite le lendemain
– Puis des rappels de 100 µg à 7 et 21 jours, puis toutes les 4 à 6 semaines.

Résultats :
– 25 enfants (58.1 %) n’ont eu aucune réaction
– 11 enfants (25.6 %) une réaction locale inflammatoire importante (5 à 20 cm)
– 7 enfants (16.2 %) une réaction locale plus légère (5 à 15 cm)
– Les réactions locales sont apparues après une dose moyenne de 40-80 µg et une dose cumulative moyenne de 151.1 µg
– Il n’y avait pas de différence entre l’abeille et la guêpe
– Aucune réaction systémique n’a été notée
– Les doses d’entretien ont été bien tolérées
– Tous les enfants ont pu sortir le second jour.

Ce protocole est donc parfaitement toléré et permet une meilleure compliance par une immobilisation courte des enfants.

Évaluation d’une technique de super-rush pour le contrôle annuel d’une allergie aux venins d’hyménoptères, après avoir complété la désensibilisation (poster)

 :K. Lohse (Treuenbrieetzen).

En 1998, un auteur allemand (U. Kragl) a proposé un traitement de « super-rush » (SR) une fois par an, chez des patients allergiques aux venins de guêpe ou d’abeille, après la phase initiale de 3 ans d’immunothérapie habituelle.

L’auteur reprend le même protocole :
– depuis 1998, 36 patients (dont 25 femmes), d’âge moyen 45 ans, dont 33 allergiques à la guêpe et 3 à l’abeille, ont été traités par une immunothérapie classique (IT) pendant 3 à 5 ans
– le SR a été débuté 1 à 1,5 an après la fin de l’IT
– il consistait en 6 injections espacées de 20 minutes, avec une dose cumulée de 111,1 µg de venin
– 17 patients ont eu plusieurs SR une fois par an

Les résultats ont montré que :
– les patients ont parfaitement toléré le SR ; seulement des réactions locales sont apparues (érythème ou œdème)
– 3 patients ont été piqués spontanément depuis (1 abeille, 2 guêpes), sans réaction anormale
– Pour les 17 patients ayant eu plusieurs SR et chez qui les IgE spécifiques étaient mesurées avant le SR :

• 8 avaient des taux stables,
• 5 une diminution d’une classe,
• 3 une diminution de 2 classes, et
• 1 une augmentation de 2 classes (il avait été piqué spontanément par une guêpe 8 semaines avant le SR) ;
• par ailleurs, 15 des patients ont eu une diminution de la sensibilité cutanée et 2 une augmentation

Conclusion :
– La tolérance du SR était excellente et aucune augmentation de la sensibilité des patients n’a été observée même après plusieurs SR.
– Il est possible que les injections aient un effet stimulant sur les lymphocytes T régulateurs avec suppression des cytokines TH2 (effet booster).
– Les auteurs ont débuté une enquête prospective multicentrique avec groupes contrôle.

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Idiosyncrasie à l’aspirine : après l’introduction des inhibiteurs de la COX-2, est-ce toujours un problème ?

Tel était le thème d’un symposium tenu le mardi 28 juin.

ML. Kowalski a évoqué les

problèmes génétiques de l’asthme à l’aspirine (AA) et aux AINS.

Il a rappelé qu’il y avait deux types de manifestations cliniques possibles :
– des manifestations respiratoires (asthme, en règle sévère : 50% des patients sont sous corticoïdes oraux ; rhino-sinusite ; polypose naso-sinusienne récidivante), et
– des manifestations cutanées (urticaire et angioedème).

Dans l’étude AIANE (1998) : 5.5% des 365 patients avec AA avaient une histoire familiale identique (en règle les jumeaux et les sœurs).

Des études ont évalué les antigènes associés dans le cadre du système HLA : ont été retrouvés les antigènes DRB1, DQB1 DPB1 ; le DRB1*301 est associé à une réponse clinique favorable aux leucotriènes (PARK, JACI 2004).

En pratique, les différents phénotypes (intolérance à l’A, asthme, rhino-sinusite et polypose) se recouvrent entre eux et avec d’autres phénotypes cliniques (auto-immunité, infections virales, éosinophilie).

Plusieurs études ont montré un polymorphisme du gène de la LTC4 synthase (enzyme stimulant la sécrétion des leucotriènes) associé à l’asthme à l’A, mais une méta-analyse récente par Kedda, de 7 études, n’a pas retrouvé d’association claire.

Il semble exister aussi un polymorphisme du récepteur du gène de la PGE2 (voie de la cyclo-oxygénase), les patients intolérants à l’A ayant un déficit en PGE2.

La conclusion était que le chemin était long avant de comprendre la génétique précise de ces anomalies.

A. Szczeklik a traité de la

physiopathologie de l’AA.

Commercialisée en 1899, l’aspirine a vu ses premiers effets secondaires rapportés dès 1902.

En règle, la rhinite est la première manifestation d’intolérance, suivie par la rhinosinusite avec polypose, puis l’asthme et l’intolérance à l’A.

Il existe une augmentation de la LTE4 urinaire dans l’AA, mais aussi une libération locale intra-bronchique (test de provocation bronchique avec lavages segmentaires).

Le mRNA de la COX-2 est sous-exprimé dans l’AA, avec baisse de la production de PGE2.

Sousa a montré (NEJM 2002) que les cellules des patients intolérants à l’A surexprimaient les récepteurs aux leucotriènes ; Perez-Novo (JACI 2005) a montré par ailleurs que l’AA était associé à une baisse de la capacité à synthétiser des lipoxines (médiateurs synthétisés par les cellules inflammatoires et ayant une action de protection contre l’inflammation).

Enfin il a évoqué l’hypothèse virale de l’AA, qui entraînerait une modification du métabolisme de la voie des éocosinoïdes.

En terme de sélectivité sur l’inhibition de la COX-2, le médicament le plus efficace est le Rofécoxib (retiré du commerce), suivi par ordre décroissant par l’Etodolac, puis le Celecoxib et le Méloxicam, et le Nimésulide ; plus loin derrière le Diclofénac et le Méclofénamate.

En conclusion, les principaux mécanismes physiopathologiques sont l’hypersensibilité de la COX-1 à l’A et aux AINS, la diminution de la PGE2 et la baisse des lipoxines.

A noter que ces anomalies sont aussi présentes dans les réactions cutanées, laissant présager un mécanisme commun (infection virale chronique ?).

M. Sanz a rapporté quelques

données cliniques de la littérature

, en particulier sur les examens biologiques : le CAST et le TAB (test d’activation des basophiles).

A partir d’une série personnelle de 60 intolérances aux AINS : le CAST avait une sensibilité de 42.9% et une spécificité de 77.8% ; le TAB avait une sensibilité de 43.3% avec l’A et environ 70% avec les AINS ; les examens étaient d’autant plus sensibles qu’ils étaient réalisés dans les 6 mois suivant la réaction, et que la réaction était de type anaphylactoïde que cutanée seule.

En conclusion, le TAB offre dans les intolérances aux AINS la meilleure sensibilité et spécificité, dans les cas de diagnostic clinique incertain.

Enfin RA. Simon a parlé de la

« désensibilisation » dans l’intolérance à l’A

.

Elle peut être indiquée en cas de besoin impératif d’A (maladie coronarienne ou rhumatismale), ou en vue d’améliorer les symptômes de rhinosinusite chronique sévère ou de polypose nasale, voire dans certains asthmes ( ?).

Il proposait un protocole qui débute par une inhalation initiale à la dose de 7.5 mg, avec doublement des doses toutes les 2 heures ; puis passage à la voie orale à partir de la dose de 50 mg, avec doublement toutes les 2 heures jusqu’à la dose de 500 mg.

Il a rapporté l’étude de Berges-Gimeno (JACI 2003) sur l’efficacité de la « désensibilisation » dans l’asthme chronique instable, avec une amélioration des scores cliniques, fonctionnels et médicamenteux (baisse des corticoïdes inhalés et oraux).

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Symposium du 29 juin 2005 sur

Asthme et rhinite allergique : deux maladies avec un lien commun

Dans son introduction C. Virchow (Rostock, Allemagne) a rappelé que :
– l’hyperréactivité bronchique (HRB) était fréquente dans la rhinite allergique (RA) : 11% des cas hors saison pollinique et 48% pendant la saison
– un test de provocation bronchique s’accompagnait d’une hyper-éosinophilie dans les poumons et le nez
– la rhinite allergique augmentait le risque d’exacerbations d’asthme, même chez les asthmatiques sans rhinite associée
– l’asthme et la rhinite étaient ainsi des états liés à une communauté de voies aériennes, et que les recommandations ARIA proposaient une approche combinée pour la prise en charge des 2 pathologies
– au total : le traitement de la RA diminuant à la fois l’HRB et le mauvais contrôle de l’asthme, il avait une action comparable à celle de l’éviction allergénique et de l’immunothérapie en terme de prévention au long cours de la maladie allergique.

T. Haahtela (Helsinki, Finlande) a reprécisé le concept d’unicité des voies aériennes.
– Si à l’interrogatoire plus de 60% des asthmatiques ont des symptômes de RA, la pratique du scanner montre que plus de 90% des asthmatiques ont des modifications des voies aériennes.
– Sur le plan épidémiologique, asthme et RA ont une prévalence qui s’accroît de façon parallèle.
– RA et asthme ont des mécanismes physiopathologiques communs, avec une inflammation et des médiateurs communs, essentiellement histamine et leucotriènes : en particulier les leucotriènes sont impliqués dans la phase immédiate et retardée de la réaction allergique.
– Il y a aussi des différences, en particulier l’absence de muscles lisses dans les voies aériennes, expliquant les différences en terme de remodelage.
– L’ensemble des recommandations sur le traitement de la maladie allergique insistent sur l’importance de traiter la rhinite pour diminuer l’asthme ; selon l’OMS : il faut traiter précocement, éduquer le patient, selon le degré de sévérité (Int Arch Allergy Immunol 2004).
– Pour Haahtela, l’antagoniste des récepteurs des leucotriènes, le montelukast, est une option efficace et complémentaire aux corticoïdes pour le traitement systémique de l’ensemble des voies aériennes, asthme et RA, les corticoïdes ne contrôlant pas totalement l’ensemble des mécanismes de l’inflammation des voies aériennes.

R. Pawankar (Tokyo, Japon) a fait une mise au point sur l’actualisation des recommandations ARIA concernant le traitement de la RA.
– Elle a rappelé que le lien entre RA et asthme reposait sur des données épidémiologiques, immunologiques, fonctionnelles, cliniques et thérapeutiques.
– A côté des corticoïdes, les données récentes suggèrent un rôle important des anti-leucotriènes (AL) dans le traitement de la RA, notamment associée à l’asthme ;
– de plus, les AL associés aux antiH1 semblent aussi efficaces que les corticoïdes nasaux pour contrôler les symptômes et l’inflammation de la RA.
– Ceci à côté des indications habituelles du montelukast dans le traitement de l’asthme persistant léger à modéré, permettant de diminuer les corticoïdes inhalés, et de la prévention de l’asthme à l’exercice.
– Une réactualisation des recommandations ARIA devrait être disponible dans quelques mois, reprécisant à partir des études les plus récentes de la littérature, les indications respectives des antiH1 et des corticoïdes inhalés, et précisant la place des AL dans la rhinite allergique intermittente et persistante.
– Elle devrait également préciser la place éventuelle des antiIgE dans les schémas thérapeutiques.

D. Price (Aberdeen, Ecosse) a fait le point sur l’efficacité des traitements dans le traitement du patient avec RA et asthme, et précisé les résultats des essais réalisés avec le montelukast, notamment l’étude Compact, chez les patients avec les 2 pathologies associées, où les AL semblent avoir un effet additif supplémentaire par rapport aux patients ayant un asthme seul.

Quoiqu’il en soit, il est important de reconnaître la comorbidité des 2 maladies associées au plan allergique et d’envisager les stratégies thérapeutiques en fonction, sinon le risque est important d’avoir un contrôle inadéquat de l’asthme.

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Problèmes courants dans l’allergie au venin d’hyménoptères

J Birnbaum (Marseille) a fait une synthèse globale très intéressante sur le thème :

Immunothérapie aux venins : quand et comment commencer.

La sélection des patients repose sur les facteurs de risque et la qualité de vie :
– les facteurs de risque sont rappelés dans l’article récent de Golden (J Allergy Clin Immunol, 2005) et incluent le type clinique de réaction, l’âge, l’insecte responsable, le nombre de piqûres, le temps écoulé depuis la piqûre, les antécédents (maladie cardio-vasculaire, mastocytose, bétabloquants)
– la qualité de vie est nettement améliorée par l’immunothérapie par rapport à l’Adrénaline injectable (Oude JACI 2002 ;110 :174-82).

Les indications restent celles classiquement admises.

Un problème est celui des patients ayant eu une réaction générale et qui ont des tests cutanés négatifs ;
– après test de provocation, environ 15% ont une réaction généralisée : il est donc conseillé de leur prescrire de l’adrénaline et de refaire les tests 3 à 6 mois plus tard.

Pour ce qui est de la sélection du venin chez les patients ayant un bilan allergologique positif :
– si l’insecte est formellement identifié : désensibiliser avec
– s’il s’agit d’une guêpe sans plus de précision : désensibiliser avec vespula en Europe centrale et du Nord, et avec vespula et poliste en zone méditerranéenne.
– en l’absence d’identification : désensibiliser à la guêpe et l’abeille
– en cas de frelon : utiliser la guêpe vespula (allergénicité croisée)
– en cas de bourdon : utiliser l’abeille (allergénicité croisée).

Différents protocoles sont possibles ;
– à Marseille est utilisé le protocole ultra-rush en 3h30, quelle que soit la gravité de la réaction initiale, et que ce soit chez l’adulte ou chez l’enfant.
– Une étude de Muller (JACI 2001 ;107 :81-6) a montré une meilleure tolérance avec un antiH1, débuté 2-3 jours avant et poursuivi jusqu’à l’absence de réaction locale à 3 rappels successifs.
– Les rappels sont de 100 µg par injection ; ils peuvent être montés à 200 µg en cas d’exposition intense, de survenue d’une réaction pendant le traitement d’entretien, que ce soit spontanément ou provoquée par un rappel.

B. Przybilla (Munich) a fait une communication sur :

Mastocytose (M) : indication pour une désensibilisation définitive.

La M est un facteur de risque important de réaction sévère.
– La sévérité est plus fréquente chez les patients ayant un taux de tryptase basale élevée.
– Elle s’accompagne de réactions plus sévères pendant le traitement et lors d’une repiqûre spontanée ;
– des chocs sévères ont été décrits, certains mortels.
– L’auteur préconise d’augmenter les doses à 200 µg pour l’abeille et pour la guêpe en cas de risque élevé, de s’assurer de la tolérance par un test de provocation pendant le traitement, et de poursuivre ce dernier à vie.

U. Muller (Berne) a fait le point sur :

Les béta-bloqueurs (BB) sont-ils une véritable contre-indication à l’immunothérapie (IT) ?.

Les BB interférent avec les mécanismes neuro-humoraux du système de la cyclo-oxygénase, augmentent la synthèse et la libération des médiateurs anaphylactiques et bloquent les effets des catécholamines ; ainsi ils pourraient augmenter la sévérité des réactions et rendre le traitement difficile.

Pour Muller il s’agit d’une contre-indication théorique : il n’y a pas d ‘évidence clinique forte, une étude prospective réalisée par Hepner (JACI 1990) n’avait pas retrouvé de risque supplémentaire, et Muller a conduit récemment une étude excellente (JACI 2005 ;115 :605-10) qui montre aussi chez des patients à risque cardiaque l’absence de risque supplémentaire chez les patients sous BB.

En conclusion,
– il lui semble que le risque de sévérité cardio-vasculaire est plus important que le risque d’une réaction grave après injection, et que les BB diminuent les décès par maladie cardiaque de 23% ;
– en cas d’allergie chez un cardiaque sous BB, il faut donc analyser la situation avec le cardiologue, en tenant compte du risque allergique, du risque lié à l’arrêt des BB, de l’indication du traitement et des alternatives thérapeutiques.

Enfin H. de Groot (Rotterdam) a évoqué

L’allergie au bourdon.

Chez les patients réagissant après piqûre, il peut s’agir d’une réactivité croisée avec l’abeille ou d’une sensibilisation première par piqûre de bourdon (qui reste rare) ;
– dans ce dernier cas, il pourrait être préférable de désensibiliser avec du venin de bourdon ;
– dans son expérience, le traitement est bien toléré, et la protection apportée est supérieure à 95%, c’est à dire plus que celle apportée par le traitement avec l’abeille (environ 80%).