26e cours d’actualisation en dermato-allergologie

Organisateur jl.bourrain@chu-grenoble.fr

Développement toxicologique des nouveaux excipients

(Jean Paul Marty - chatenay malabry)

« Toute substance est un poison...la dose adéquate fait la différence entre un poison et un remède  » Paracelse (1493)

Sémantique :

Excipient, du latin excipere : « reçoit », il reçoit le principe actif.
Facilite la mise en œuvre du médicament.

La structure du médicament :

Principe actif + excipients + Technologie et conditionnement = un médicament.

Synonymes d’excipient : adjuvant (aider, assister, seconder) et véhicule (transport), et le cas particulier de l’excipient « à effet notoire » (capacité à moduler ou modifier les propriétés du principe actif)

Le concept d’ingrédient (du latin ingredi, substance qui rentre dans la composition) que ce soit pour une fonction technologique ou une fonction structurelle.

La préoccupation de base est la sécurité : concept de base. :
propriétés toxicologiques, pharmacocinétique, limites de toxicité, estimation en fonction de l’état pathologique

Il peut aussi être un nouveau produit d’extraction ou de synthèse ou une substance connue encore jamais utilisée en médecine humaine, en cosmétologie ou dans l’alimentation humaine.

Dans tous les cas il faudra des études complémentaires pour valider sa sécurité.

Toxicologie ou sécurité des excipients :

Science qui décrit les risques liés à l’exposition à un toxique.

– Danger - exposition - risque

• Danger : propriété inhérente à uine substance donnée.
• Exposition : manière dont un individu sera mis en contact d’une substance
• Risque : probabilité statistique d’être exposé au danger.

RISQUE= Danger * Exposition

Pour un excipient, à l’heure actuelle, l’évaluation du risque est au cas par cas : il n’y a pas de directive ni recommandations.

Pour les cosmétiques il y a des produits réglementés (conservateurs, filtres, colorants, ingrédients pour parfums et produits sur l’annexe 3).

La particularité de l’excipient à usage topique met en œuvre une exposition spécifique (épiderme, système pileux, capillaires, ongles, lèvres, organes génitaux externes, muqueuses).

Points cruciaux :

• Type de produit
• Manière dont il est appliqué (massé, pulvérisé, lavé)
• Concentration de l’excipient dans le produit
• Quelle quantité utilise-se -t-on à chauqe application ?
• Quelle fréquence ?
• Quelle surface totale ?
• Quel site anatomique ?
• Durée du contact
• Mésusage prévisible
• Type de consomateur (enfant, adulte, peau malade)
• Quantités susceptibles de pénétrer dans l’organisme ?
• Estimation du nombre de consommateurs potentiels
• Application sur les zones exposées au soleil.

Tests de toxicité

• Toxicité aiguë
• Absorption percutanée
• Irritation cutanée, phénomène local
• Irritation oculaire
• Sensibilisation cutanée ou photo-sensibilisation
• Photo-toxicité
• Photo-mutagènèse
• Données humaines
• Toxico-cinétique
• Métabolisme
• Toxicité chronique (reproduction, effets endocriniens)
• Cancérogénèse

La démarche logique va scinder le dossier toxicologique en morceaux AVEC ou SANS absorption (ou risque d’ingestion).

En conclusion , l’évaluation d’un excipient pharmaceutique est comparable à celle d’un nouveau principe actif. Donc il y en a peu de nouveaux.

Législation des cosmétiques intérêt pour le dermato-allergologue et son patient

Martine Vigan - Besançon

Légiférer pour quoi ? assurer la sécurité, la libre circulation de produits normalisés pour établir des champs de responsabilité et une surveillance après mise sur le marché.

La commission réalise le projet de texte, le pralement amende et approuve, le conseil valide et mets en place.

S’en suit un rappel fastidieux des textes et annexes existants dont les références suivent :

• Directive du conseil 76/768/EEC, avec sept amendements.
• Définition directive 93/35/ CEE et ses décrets
• Les annexes à ces directives (76/768) qui sont sans cesses remises à jour
  • Annexe 1 : délimite le champ d’action
  • Annexe 2 : susbtances ou groupes de susbtances réputées dangereuses
  • Annexe 3, 4, 6 et 7 : listes positives de substances qui peuvent entrer dans la composition des cosmétiques avec éventuellement des restrictions.

Etiquetage : le responsable doit tenir à la disposition du public les effets indésirables et la liste des ingrédients qui en sont responsables.

La Cosmétovigilance relève en France de l’afssaps.sante.fr

Du coup, en Europe, s’est développé un double marché :

• des produits cosmétiques licites : très surveillés, très encadrés, très sûrs
• des produits cosmétiques illicites : hors la loi dès leur conception (défrisant, décolorants, tatouages etc.)

Nouveaux conservateurs et excipients des cosmétiques

Anne Goossens, Leuven

Les allergies aux conservateurs sont un classique de l’allergologie de contact mais nous avons tendance à sous-estimer la place des excipients dans les allergies aux cosmétiques. En voici donc quelques exemples.

– Conservateurs cosmétiques : formaldéhyde, euxylK400, isothiazolinones, iodopropynyl butylcarbamates etc. Sur dix ans il y a une constance dans les allergies décrites pour ces substances sauf le dernier qui augmente énormément ces dernières années. Pour le formaldéhyde il existe parfois de sensibilisations isolées à des libérateurs de formol (bronolol par exemple). Les produits naturels peuvent bien sûr également engendrer des réactions et mêmes très sévères.

– Excipients cosmétiques : ils sont moins sensibilisants et sont donc des allergènes inattendus.

• Tensio-actifs des shampooings : cocamidopropylbétaIne (diméthylaminopropylamine en impureté résiduelle comme source de sensibilisation), des protéines hydrolysées (irritantes), les glycosides (laurylglucoside, cocoglucoside) utilisés dans les produits « doux » (dont énormément de produits solaires avec le décyl-glucoside),
• À surveiller le sodium cocoaphoacetate qui est présent dans les shampooings, les colorants pour cheveux, bains moussants, nettoyants, produits pour lentilles (la réaction semblant liée à des impuretés d’autres molécules lui sont apparentées).
• Les copolymères donnent d’autres sensibilisations (PVP Hexadecene copolymer) dans les rouges à lèvre, mascara etc., le PVP eicosene copolymer également a été décrit ces dernières années. Il faut donc reconsidérer leur rôle d’allergènes potentiels très sous-estimés.
• les solvants cosmétiques il en existerait des moins irritants que le propylène glycol, mais aucun n’est anodin car même des sensibilisations à l’ethylhexylglycreine dans des crèmes haute tolérance ont été décrites.

L’arrêt de l’expérimentation des cosmétiques sur les animaux entraînera certainement une augmentation très forte des réactions à ceux-ci car nous ne serons pas alors capables de définir les risques en anticipation. (sic)

Un site ?

http://www.cdagir.be - envoyer un email pour pouvoir utiliser les bases de données.

L’allergie pour le dermatologue

Jean Luc Bourrain

Présentation volontairement caricaturale de l’allergie vue par un dermatologue qui participe aux congrès d’allergologie.

Dans un congrès d’allergologie dermatologique l’allergène est un haptène qui donnera un eczéma de contact. Il n’y a pas de protéines.

La dermatite atopique est encore plus compliquée : le diagnostic y est descriptif, constitutionnel, émaillée d’allergie (haptènes et peptides) multiples ne se désensibilisant pas et désormais on parle de dermatite intrinsèque et extrinsèque...

L’urticaire, les chroniques sraient plutôt auto-immune les aigues sont inexpliquées. L’allergie y est rare (latex).

L’allergie médicamenteuse y est un mélange général, en plein développement.

Finalement Eczéma/urticaire (dermatite de contact aux protéines) sont mêlés avec un rôle certain des conditions d’exposition dans l’apparition des symptômes.
Exposition ponctuelle massive : Urticaire aigue.
Exposition prolongée et progressive : Eczéma.

Il en ressort une régle d’or : toujours évaluer la pertinence des résultats d’un test.

De l’atopie à l’asthme

Antoine Magnan - Marseille

Au départ s’est imposé dans les années 1980 le paradigme Th1/Th2 et le dogme du profil Th2 grand responsable dans l’allergie, cei est appru car la distinction existe bien chez la souris et a fait transposer cette hypothèse chez l’homme :
les lymphocytes Th1 avec l’interféron Gamma ( et aussi l’IL2 et le TNF-Beta) chargés dela lutte anti-infectieuse anti-tumorale et les lymphocytes Th2 avec l’IL4, IL5 IL 13 IL9 IL10chargés de la production d’IGE et de l’activation des éosinophiles.

La validation a été faite par étape :

• IL4 est nécessaire à la r éaction à IgE
• L’IL5 est nécessaire à l’induction d’une éosinophilie pulmonaire

Chez la souris tout cela est prouvé.

Chez l’homme : biopsies (bronches nez peau), lavages, dosages sanguins par hybrditaion in situ et immuno-histochimie.

Ces études montrent que il y a une capacité à produire de l’IL4 chez l’atopique, un déficit de production INFgamma, dans l’asthme il existe plus de lymphocytes T produisant IL4 et 5 chez l’asthmatique. Ceci est vrai aussi dans la DA et la rhinite allergique.

La définition de l’atopie devenait alors « un profil Th2 ».

Mais en fait, il se passe des choses dès la grossesse selon l’environnement de la mère, du fœtus, la naissance qui est suivie du mode de vie, du contact allergénique avec parfois des sensibilisations. Ce qui place l’atopique à des stades très différents : sensibilisé, en rémission, en crise.

Il y a bien des facteurs environnementaux qui amènent la production d’IgE : c’est la place de l’hypothèse hygièniste.

Initialement issue de la comparaison des enfants des deux allemagnes lors de la réunification mais confortée aussi par des études de fratries (le petit dernier est plus protégé des allergies), ou de vie collective (crèche avant un an = moins d’atopie), et des études sérologiques (germes digestifs : positivité séro Hépatite A est corrélée inversesement avec l’atopie), des études en milieu rural (protégé par les microbes et en particulier la LPS).

Le LPS est pourtant aussi source d’asthme professionnel chez les cotonniers.
En plus la fréquentation précoce de la crèche est AUSSI un facteur de risque d’asthme (OR 1,48) même si cela protège de la rhinite (OR 0,76) ! En fait le risque est surtout majoré s’il y a des facteurs génétiques parentaux.

L’INFgamma a bien un rôle dans la DA avec une infiltration des lésions dans sa phase tardive. Même dans la rhinite allergique, pendant la saison pollinique il existe une augmentation de Th1 tandis que les Th2 baissent.

Donc lors de la MALADIE atopique, le schéma est plus complexe qu’une simple bascule Th2 avec implication des Th1.

De plus le diabète de type1, la maladie de crohn (Th1) augmentent elles aussi parallèlement aux Th2 (asthme, atopie) et c’est plus un manque de tolérance que nous avons plus qu’un déséquilbre Th1/Th2.

Effectivement les Treg, lymphocytes T régulateurs, CD4+ CD25+ (high) représentant 2,7% des lymphocytes circulants sont des fabricants d’IL10 et de TGF-béta.
ie : Chez des enfants guérissant de leur allergie au lait de vache il y a augmentation du nombre de Treg mais aussi avec les venins, les acariens, les pollens.

On ne peut pas, aujourd’hui, se contenter de la bascule Th1/Th2, mais il faut la mettre en musique au coeur des autres acteurs de l’immunité dont les cellules T régulatrices ne sont pas les moindres.

Explorations allergologiques

Jean Marie Lachapelle Bruxelles
toujours présenté avec brio et humour

Établir la pertinence ou la non pertinence des résultats cumulés des différents types de tests est le point d’orgue de la consultation.

Eczémas de contact allergique

Le test épicutané est le test de provocation de l’allergie de contact.
Il existe un tâtonnement pour définir les seuils d’irritation et d’allergènicité désormais assez bien calibrée pour les nouveaux choix d’allergènes entrant dans la batterie standard.
Même s’ils sont vrais (pas de faux négatifs ni faux positifs) il nous faut trouver la pertinence actuelle du test.

Le ROAT test : repeated open application test,

Accueilli avec septicisme au départ, il est largement utilisé dans les publications actuelles.

Il consiste à réaliser 2 applications par jour du produit suspect au pli du coude pendant sept jours, soit 14 applications. Il y a arrêt dès que l’application est positive.

Mais en jouant avec le test épicutané de proximité et le ROAT de proximité, il est possible de profiter de la mémoire immunitaire locale pour diminuer le seuil de révélation nécessaire à l’apparition de la lésion.

Batterie standard Européenne, quoi de neuf ?

Françoise Giordano-Labadie Toulouse

Modifications récentes

Adoptée en 1980 et modifiée peu à peu sur les conseils de l’EECDRG (European Environmental Contact Dermatitis Research Group) avec l’ajout de la budesonide et du pivalate de tixocortol, elle est la base du bilan allergologique retardé.

En 2005, il y a eut ajout du methyldibromonglutaronitril (MDBGN), conservateur introduit en 90 dans l’industrie cosmétique. Sa concentration optimale est à 0,5% dans la vaseline. C’est un biocide très utilisé dans les cosmétiques classiques, dans le monde professionnel, gels pour échographie, huiles de coupe, colles peintures, produit d’entretien.

En 2003 la commission Européenne de cosmétologie a interdit son usage dans les produits non rinçés. Il est présent sous d’autres noms : 1,2dibromo2,4dicyanobutate, Tektamer 38 ou sous forme masquée dans l’euxylK400 avec le phénoxy ethanol.

L’arrivée du fragrance mix 2 est probable avec le nécessaire étiquetage de 26 substances parfumantes devenu obligatoire et dont seules 8 composantes sont dépistées par le fragrance mix actuel. Il sera composé de six parfums : lyral, citral, coumarine, citronellol et alpha hexylcinnamic aldéhyde.

Actualités des allergènes

Il ya eut beaucoup de publications sur le nickel dans les pièces d’euro . Les pièces de un et deux euros en relarguent 240 à 320 fois plus que les objets autorisés à être en contact avec la peau.

Concernant le matériel orthodontique : est déconseillé l’alliage nickel-titanium mais acier inoxydable est une solution de remplacement pour les fils et crochets ou en titane pur ou en or ou avec des bagues en céramique ou en polycarbonates.

L’effet éventuellement protecteur contre l’acquisition d’une allergie au nickel est remis en cause par d’autres études qui ont montré des sensibilisations.
Une simple perlèche chronique isolée peut-être la seule manifestation clinique.

Chrome, avec les téléphones portables sur le placage, avec atteinte sur oreille ou en pré-auriculaire. Rapidement réalisée : 9 à 25 jours après acuqisition.

Néomycine, la positivité réagit parfois par des lésions péri-folliculaires ou plus tardives.

PPD, les tatouages au henné restent les plus décrits. Pour les réactions violentes la diluer à 0,01% au lieu de 1%. En cas de négativité monter les concentrations.

Formaldéhyde, faut-il systématiquement éliminer les agents libérateurs du formol systématiquement ? Non.
En cas d’allergie tester les biocides libérant le formol et faire des choix en fonction.

Baume du Pérou, en France il est confirmé dans son rôle majeur avec plus de 25% de positifs dans les ulcères de jambe contre 14% en Europe.

Résines epoxy, les durcisseurs et les diluants sont aussi responsables et seuls quelques composants sont disponibles. Les résines restent tout de même les plus fréquemment sensibilisants. (durcisseurs MXDA IPDA) et diluants (1,6 HDDGE et 1.4 BDDGE).
Seuls 56% des malades ayant cessé leur contact professionnel avec la résine ont une guérison complète des lésions.

Résine PTPBF, devient l’allergéne numéro un des chaussures. Il est également décrit dans les imperméables mais aussi dans les étuis à lunette (lésion lymphmatoïde).

DermocorticoIdes, réactions sévères à des spray inhalés. TOUS de budesonide avec des signes rapides après l’usage, œdème des paupières étendues. Sensibilisations rapides en deux à trois semaines dont un cas chez l’enfant et un cas chez une maman qui donnait à son enfant du spray.

Primine, nouvelle variété primula obconica apparue en Europe il y a 5 ans, elle occupe 50% du marché avec une diminution de sensibilisation. Restera-t-elle dans la batterie ? Les gants pour se protéger doivent eter en nitryl.

Comment se procurer les nouvelles listes ?

Via le Site du Gerda gerda-assoc.com

Un CD-Rom « allergènes de contact » permet d’éditer les listes d’éviction, il est distribué par le laboratoire UCB et Objectif lune