Dermatite atopique(DA).

Saveria Pastore, Italie. (Immunobiologiste)

La dermatite atopique est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par :
– Eczéma aigu et chronique.
– Début précoce, avant 5 ans.
– Prédilection de certaines localisations, variables avec l’âge.
– Atopie.

– 30 à 50% de ces enfants développeront des symptômes respiratoires.
– C’est une maladie qui évolue par poussées.
– Les facteurs déclenchant de ces poussées sont multiples (irritants, facteurs climatiques, aliments,...)

C’est une maladie multifactorielle : gènes + environnement interagissent et aboutissent à une phénotypie hétérogène.
– A l’étude du génome, l’atopie apparaît comme un phénomène secondaire.
– On peut ainsi distinguer :

• DA pure, pas de signes respiratoires associés, se divisant en DA intrinsèque (IgE sériques non augmentées) et DA extrinsèques (IgE sériques augmentées avec présence d’IgE spécifiques.
• DA mixte, avec un asthme et/ou une rhinite concomitante.

Rappel de physiopathologie :
– Les irritants et les allergènes pénètrent par une dysfonction de la barrière épithéliale.
– En phase aigue, on retrouve des cytokines Th2
– En phase chronique, on peut trouver des cellules Th1 et des cytokines.
– La pénétration allergénique stimule la voie Th2.
– Dans l’activation des cellules dendritiques, les IgE ont un rôle particulier :

• Soit haute affinité (molécules trimériques) seulement chez DA extrinsèques.
• Soit basse affinité.

– Les kératinocytes produisent de fortes quantités de GM-CSF, de RANTES, MCP-1 et, ce qui a été montré plus récemment, de TSLP (Thymic Stromal LymphoPoïétine).

• Toutes ces molécules sont impliquées dans le recrutement cellulaire.

Le contenu en céramides est diminué dans les lésions.
– D’autres molécules interviennent dans la desquamation, dont certaines ont une activité protéase.

Le Staphylo aureus est retrouvé dans 90% des DA, ceci étant corrélé avec la sévérité.
– La peau produit des niveaux réduits de peptides antimicrobiens qui sont normalement la protection de la peau.
– Il existe une corrélation inverse entre le niveau d’IL-10 et celui de ces peptides produits par les kératinocytes.
– Le résultat est bien entendu une inflammation, d’autant que S.aureus exprime des superallergènes protéases, ce qui renforce encore l’inflammation.

Au final, installation du triangle infernal : prurit-grattage-inflammation, avec une dégradation extrême de la qualité de vie.

En résumé :
– Xérose cutanée.
– Augmentation de la pénétration d’irritants et d’allergènes.
– Pénétration anormale de signaux de grattage : protéases (PAR-2), cytokines. Pour les terminaisons nerveuses intra épidermiques.
– Propension plus forte de l’épiderme à initier l’inflammation.

Asthme bronchique.

Lucas Perfetti, Italie.

Définition de l’asthme (GINA mise à jour 2005) :
– L’asthme est un désordre inflammatoire chronique des voies aériennes dans lequel de nombreuses cellules jouent un rôle.
– L’inflammation chronique cause une augmentation associée de l’hyperréactivité bronchique qui provoque des épisodes récurrents de sibilants, de dyspnée, d’étouffements et de toux survenant particulièrement la nuit ou au petit matin.
– Ces épisodes sont habituellement associés avec une obstruction bronchique variable qui est souvent réversible soit spontanément, soit sous l’effet d’un traitement.

– L’histoire clinique fournit une suspicion d’asthme.
– L’examen clinique, souvent normal, doit être répété.
– L’obstruction bronchique, peut être réversible spontanément, en 5 minutes par béta-2 mimétique et après une semaine par corticothérapie (critère = augmentation du VEMS de 12%).

– L’asthme atopique représente selon les études de 33 à 50% des cas .
– L’asthme professionnel représente environ 10% des asthmes de l’adulte : c’est un bon modèle d’asthme extrinsèque car, en général, on peut mesurer l’exposition.
– L’allergie est un changement de réactivité d’un sujet lors de la rencontre d’un agent ou d’une circonstance.

D’après le consensus GINA 2005, l’ITS ne devrait être considérée qu’après une stricte éviction et l’échec d’une intervention pharmacologique incluant des glucocorticoïdes inhalés.
– Que fait-on alors du rôle préventif de l’immunothérapie ?

Si l’on reprend l’histoire naturelle de l’asthme extrinsèque :
– D’abord la tolérance puis éventuellement la sensibilisation, mais sans conséquence bronchique.
– Puis développement de l’asthme (en fonction de facteurs propres à l’hôte et de facteurs propres à l’environnement).

Les caractéristiques des molécules :
– Voie de contact.
– Interactions non spécifiques : Der p 1, Pen ch 13 peuvent altérer la barrière épithéliale.
– Interaction spécifique.
– Caractères du système immun : Th2-Th1 (atopie), cellules dendritiques (génétique), épiderme.

La molécule est importante, le milieu aussi :
– Particule diesel.
– Staphylo.
– Fumée de cigarette.

Dans la sensibilisation :
– Allergènes intérieurs (QS)
– Agents professionnels (augmentation de l’exposition, augmentation de la sensibilisation).

• Pour l’alcalase (une enzyme) si on est atopique et soumis à une forte exposition, on a jusqu’à 80% de sensibilisation.
• Ça veut dire qu’on a 20% de non sensibilisation (donc il existe un polymorphisme).

– Le tabagisme peut aussi ajouter à l’exposition.

• Si on réduit l’exposition on peut, par exemple, passer de 50 à 20% de sensibilisation.

Pour le développement de l’asthme, on connaît moins :
– Génétique, exposition des voies aériennes répétées, ozone entraînent une inflammation, une HRB et de l’asthme.
– Une sensibilisation débouche sur l’asthme dans 20 à 60% des cas.

Dans un travail prospectif sur 417 sujets exposés à des animaux de laboratoire.
– Les symptômes apparaissent dans les 2 à 3 premières années d’exposition.
– Quand l’asthme est là, les allergènes entraînent la libération d’histamine, mais il y a une autre voie :

• Les cellules dendritiques agissent sur les cellules T avec comme conséquence des réactions tardives.

– La diminution de l’exposition entraîne des effets, fonction de plusieurs facteurs.

• Si la diminution de l’exposition est complète, on a une amélioration, jusqu’à 50% de récupération.
• Si la diminution est significative, on a peu d’effets.

Ce qu’on peut faire :
– Améliorer l’efficacité et la sécurité de l’ITS, ce qui sous entend d’avantage d’allergie moléculaire.
– Améliorer la compétence dans la prise en charge des asthmatiques : peut-être plus d’asthmes pris en charge par des allergologues ?...

Rhinite.

Giogio Ciprandi, Italie.

La rhinite allergique est caractérisée par une polarisation Th2 ( IL-4, IL-13).

L’éosinophilie nasale est un bon marqueur de l’inflammation.

Histoire naturelle :
– L’évolution clinique se fait vers la polysensibilisation qui conditionne la durée et l’intensité des signes cliniques.
– Il existe une relation entre les voies respiratoires hautes et basses.
– 77% des sujets présentant une allergie respiratoire ont une rhinite allergique et un asthme.
– Les patients qui ne perçoivent que les manifestations nasales ont des anomalies fonctionnelles respiratoires pour 10% d’entre eux : c’est le concept d’inflammation minimale persistante.
– L’inflammation dépend de l’exposition à l’allergène, même asymptomatique.

Lien entre infections et allergie :
– Les allergiques ont plus d’infections, qui sont plus sévères.
– L’inflammation est à l’origine de 4 signes cliniques :

• Prurit, éternuements et rhinorrhée sont essentiellement dues au largage des médiateurs, tandis que l’obstruction est la conséquence directe de l’inflammation.
• Le degré d’obstruction est relié au degré d’allergie.
• On peut faire un test de décongestion nasale en rhinomanométrie avant et après vasoconstricteur, qui donne le degré de réversibilité.
• Les résultats dépendent du type de rhinite.
  • Les moins réversibles correspondent aux éosinophiles élevés.
  • L’HRB est également liée à l’obstruction nasale.
  • Plus le nez est perméable, moins on trouve d’éosinophiles.
  • Il existe aussi une relation inverse avec la fonction respiratoire.

Globalement, on peut considérer que la prévention augmente.

D’après l’hypothèse hygiéniste, on peut avoir une persistance de la polarisation Th2, normale pendant la grossesse.
– En fait, plusieurs désordres Th1 peuvent être associés.
– Ces sujets peuvent avoir un risque plus élevé de maladies allergiques.
– Un simple traitement antihelminthique peut induire l’allergie.

Conclusion :
– C’est plutôt un problème de T régulateurs.
– Les patients traités par SIT (spécific immunotherapy) ont une diminution de leur profil cellulaire T.
– Il existe un rapport entre l’IL-10 et son activité anti-allergique.
– On a mis en évidence une amélioration du DEM 25-75 par SIT, ceci par l’intermédiaire de l’IL-10.
– Hypothèse : la SIT induit une activation Th1 reg dont la production de cytokines aurait un effet régularisant...

Épidémiologie des maladies allergiques : les anciens outils et les nouveaux.

Damiano Abeni, Italie.

Nouvelles possibilités et leurs limites :
– Parmi les problèmes rencontrés, la dimension des études : si on considère 5000 sera pour 35 allergènes, on a vite le vertige...
– La solution ? les microarrays ? La lecture de la sérologie se faisant par luminex (chaque allergène est associé à une couleur qui correspond à un code. Un autre faisceau regarde si la réaction est positive ou non.

Plusieurs points sont à examiner :
– Quels seuils ? Les mêmes pour tous les allergènes ? Une réponse positive, c’est quoi ? Cette question n’a pas de réponse absolue.
– Populations de référence ? Choix crucial car les différences qu’on observe dépendent de la référence qu’on choisit.
– Positivités simples ou multiples ? Et leur signification clinique.
– Redondance / groupage ? Problème des réactions croisées.
– Infections vs maladie (signification biologique ou clinique) Il faut d’autres informations.
– Confusion / interaction. Ce sont des termes d’épidémiologie.

• Pour la confusion, quand on voit une association entre une exposition et la maladie, il peut y avoir une certaine confusion : par exemple, les gens ont plus de chance d’avoir une maladie respiratoire s’ils ont les doigts jaunes, mais si on coupe les doigts, on ne change rien.
• Si on mesure beaucoup de choses, on ne mesure pas forcément de bonnes choses.
  Il faut être sûr que l’association est causale.
• Tester n’importe quoi sur n’importe qui, n’importe où ? C’est la question de la performance des tests :

Par exemple dans le test suivant, test A, tout est parfait :

Sensibilité : 99%, spécificité :95%

Dans la réalité, on ne sait jamais où est la vérité : si on considère une autre situation avec le même test (test B) :

Sensibilité 99%, spécificité : 95%

Ça veut dire :

Qu’est ce qui a changé entre A et B ?

C’est le même test, avec une sensibilité de 99% et une spécificité de 95%, mais :
– Test A : VPP (valeur prédictive positive), 495/520 = 95%
– Test B : VPP = 10/60 = 17%

Ce qui a changé, c’est la prévalence :
– La valeur prédictive des signes diagnostics, des symptômes, et des tests de laboratoires ne sont pas constantes, mais doivent changer avec la proportion de patients qui présentent actuellement le désordre ciblé parmi ceux qui subissent l’évaluation. (David L. Sacket).

Attention aux expéditions de pêche :
– L’utilisation de nouveaux outils analytiques pour des études cliniques ou épidémiologiques devrait être basé sur des hypothèses bien définies.
– Plus la probabilité a priori qu’une hypothèse de recherche soit vraie est élevée, plus la VPP du test sera élevée.

L’hypothèse qu’on teste doit avoir une bonne probabilité d’être vraie, ce qui dépend de la manière dont on a construit cette hypothèse. (Si on ne sait pas ce qu’on pêche...)