AAAAI 2007 : San Diego - Congrès du Dr Philippe Carré.

mercredi 28 février 2007 par Dr Philippe Carré2083 visites

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AAAAI 2007 : San Diego - Congrès du Dr Philippe Carré.

AAAAI 2007 : San Diego - Congrès du Dr Philippe Carré.

mercredi 28 février 2007, par Dr Philippe Carré

Le Dr Philippe Carré a choisi de traiter le premier jour : « Immuno-pathogénie » de l’asthme et d’autre part, « Impact de l’exposition environnementale précoce sur le développement et la prévention des maladies allergiques ». Le deuxième jour : symposium passionnant sur "Exposition allergénique et maladie allergique chronique". Pour finir : Comprendre les facteurs de risque de l’asthme.

Session plénière : Immunopathogénie de l’asthme

Cette session a fait le point dans trois domaines spécifiques intervenant dans les mécanismes de contrôle de l’inflammation et l’allergie.

TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) : élément clé de l’inflammation allergique : YJ Liu a fait le point sur l’implication des TSLP dans la pathogénie de l’asthme et de l’inflammation allergique.

Les cellules dendritiques (CD), activées par les allergènes, jouent un rôle important dans le déclenchement des processus allergiques : elles migrent pour activer les cellules T et leur donner des signaux de différenciation cellulaire. Les TSLP et leurs récepteurs cellulaires, qui sont exprimés sur les CD, mais aussi sur les mastocytes, les fibroblastes et les cellules épithéliales, y jouent un rôle important.

Rôle des TSLP des CD dans l’induction de la prolifération des cellules T

  • Les TSLP des CD, qui s’expriment dans le CMH de type II, ne produisent pas de cytokines pro-inflammatoires, mais des chimiokines pro-allergiques. Ils stimulent les CD4 naïfs et induisent la production de hauts niveaux d’IL-4, IL-5, IL-13 et TNFα, et inhibent la production d’IFN-γ, induisant ainsi une inflammation allergique à partir des cytokines cellulaires T
  • Les TSLP, activées par des allergènes, joueraient le rôle de clé de régulation de l’inflammation allergique, servant de starter à la transformation des CD immatures en cellules matures, puis à la chaîne des réactions allergiques.

Dans ce schéma, comment les CD induisent-elles la prolifération des TH2 ?

  • Intervient dans ce mécanisme un ligand : OX40L, qui fait partie de la famille des TNF et stimule l’expression, la survie et la mémoire des cellules T, et qui intervient dans les réponses immunes TH1 et TH2
  • OX40L représente le signal original de polarisation des TH2 à partir des TSLP des CD, promeut la production de TNF α et l’inhibition de la production d’IL-10, induisant ainsi la réponse inflammatoire TH2
  • L’IL-4 produite par les TH2 intervient de façon séquentielle et synergique avec OX40L

Au total :

  • OX40L représente le stimulus initial dérivé des CD pour l’activation des cellules TH2
  • Les TSLP des CD ne produisent pas d’IL-12, servant de clé d’activation pour les TH2
  • L’IL-4 produite par les TH2 stimule elle-même les TH2 dans un système de mode autocrine

Rôle du stress oxydatif à partir de la pollution aérienne dans l’induction des exacerbations d’asthme : A Nel

La production des radicaux oxygène (RO) est secondaire à une perte d’électrons sur la molécule d’oxygène, dans le cadre d’une déviation du métabolisme aérobie cellulaire normal ; elle aboutit au stress oxydatif (SO) quand les mécanismes d’inactivation des radicaux et de défense anti-oxydante sont inhibés, par exemple par déficit enzymatique (en particulier en superoxyde dismutase).

Pourquoi le rôle du SO est-il important dans l’asthme ?

  • il existe une augmentation de la synthèse des RO dans l’air exhalé
  • dont le degré est proportionnel à la sévérité de l’asthme
  • les causes en sont l’exposition ambiante à l’ozone, à la fumée de tabac, aux polluants intérieurs, aux exposants chimiques professionnels, ainsi que les processus infectieux, tous inducteurs d’inflammation (en particulier à éosinophiles), de stimulation des récepteurs à l’irritation et du système nerveux autonome.

La pollution aérienne apparaît un bon modèle d’exploration du rôle du SO dans l’asthme, en particulier par le rôle des particules diesel (PD) de l’air et des polluants gazeux (ozone, NO2, SO2, CO, CO2). Les PD augmentent les taux d’IgE chez les patients. Leur impact sur l’asthme inclut une augmentation des exacerbations, des hospitalisations, ainsi chez les enfants d’une diminution de la fonction respiratoire.

L’hypothèse du SO implique que les asthmatiques peuvent avoir une diminution de leurs défenses anti-oxydatives, entraînant une augmentation de l’inflammation des voies aériennes et de l’hyperréactivité bronchique ; des mécanismes d’altération des défenses ont été mises en évidence dans l’asthme, et des études génotypiques ont montré qu’un génotype de type GSTM1 déficient augmenterait le risque des effets de la pollution d’un facteur 3,5.

Des thérapeutiques anti-oxydantes efficaces n’ont pas trouvé à ce jour de place prépondérante dans l’asthme ; les anti-oxydants thiolés (N-acétyl cystéine) sont peu utilisés ; la sulforaphane est une molécule aussi active, retrouvée notamment dans les brocolis, et une étude préliminaire de régime au sulforaphane a montré une diminution de l’inflammation des cellules de la muqueuse nasale.

Rôle des cellules NKT des cellules dendritiques dans l’inflammation des voies aériennes et dans l’asthme O. Akbari

Les cellules NKT expriment des marqueurs de surface caractéristiques à la fois des cellules NK et des cellules T classiques, et produisent des cytokines abondantes.

Elles expriment un récepteur de surface unique : CD4+, CD8+ ou CD4-CD8- chez l’homme.

Elles reconnaissent des antigènes glycolipidiques, des lipides mycobactériens ou endogènes ; les cellules NKT humaines peuvent reconnaître les lipides des pollens de cyprès.

En pathologie, les NKT peuvent favoriser ou moduler l’expression de maladies infectieuses, de l’immunité anti-cancéreuse, de l’encéphalomyélite auto-immune, de la colite, du diabète de type 1 et de la tolérance anti-rejet.

Dans l’asthme, les cellules NKT sont nécessaires au développement de l’hyperréactivité bronchique (HRB) : les souris déficientes n’en développent pas, et le transfert passif la restaure. Par ailleurs, l’IL-4 et l’IL-13 produits par les cellules NKT sont nécessaires au développement de l’HRB. Un agoniste des NKT entraîne l’apparition de l’HRB. Dans le liquide de LBA chez des asthmatiques, les NKT produisent IL-4 et 13, et la majorité des CD4 sont des cellules NKT.

En conclusion :

  • les cellules NKT jouent un rôle important dans la régulation immune
  • les NKT productrices d’IL-4 et 13 sont nécessaires au développement de l’HRB
  • chez les patients asthmatiques, la plupart des CD4 pulmonaires sont des NKT, qui produisent IL-4 et 13 mais pas d’INF γ, et l’HRB peut être inhibée par l’administration d’antagonistes spécifiques des cellules NKT (comme le DPPE-Peg 350).

Symposium sur « l’Impact de l’exposition environnementale précoce sur le développement et la prévention des maladies allergiques »

Erika Von Mutius, une des promotrices de l’hypothèse hygiéniste, a fait un point rapide sur les expositions infantiles dans les pays développés.

Elle a analysé plusieurs travaux récents de la littérature :

  • une étude de Mongolie (Allergy 2005) a montré une prévalence très augmentée de la sensibilisation allergique dans les villes urbaines par rapport aux villages ruraux
  • il existe une diminution des sifflements et de l’atopie dans une étude comparant leur prévalence dans la région chinoise de Beijing par rapport à la région de Hong Kong (Odd ratio à 0,61)
  • une étude comparant une région rurale et urbaine en Inde a montré une augmentation des symptômes d’asthme, de rhinite et d’atopie dans la zone urbaine, avec parallèlement une diminution de la charge en endotoxines bactériennes.

En conclusion, elle a rappelé :

  • que le niveau d’atopie est similaire dans nos cités très développées et dans celles des pays émergents
  • que les niveaux d’atopie et d’asthme sont excessivement bas dans les zones rurales des pays en voie de développement et élevés chez les enfants vivant dans des fermes d’Europe de l’Ouest
  • que l’effet protecteur des expositions chez les enfants dépend des caractéristiques de multiples facteurs environnementaux (type des endotoxines présentes, charge bactérienne, type d’occupations professionnelles...), et peut-être d’autres facteurs non connus.

Enfin elle a donné comme référence récente une revue complète publiée par son équipe dans le JACI : « The many faces of the hygiene hypothesis » B. Schaub, R. Lauener, E. Von Mutius (J Allergy Clin Immunol 2006 ;117 :969-977).


Exposition allergénique et maladie allergique chronique

Session plénière du dimanche 25 février 2007.

Sensibilisation et tolérance aux allergènes inhalés :
Thomas. A.E. Platts-Mills, Charlottesville, USA

Exposé magistral de T. Platts-Mills, expert mondial des allergènes inhalés du milieu intérieur et des acariens en particulier.

Il est connu depuis longtemps que l’exposition aux allergènes inhalés augmente la sensibilisation et qu’une exposition élevée aux acariens (mais aussi aux blattes et aux pollens) augmente la prévalence de l’asthme et de la rhinite ; mais on a montré ces dernières années que paradoxalement une exposition élevée aux allergènes de chat et de chien n’avait pas le même effet sur la prévalence.

Il y a donc un « paradoxe du chat » ; les enfants élevés dans un domicile où vit un chat ont tendance à être moins sensibilisés à l’animal ; beaucoup de ces enfants ont des taux élevés d’IgG4 mais pas d’IgE ; l’auteur avait déjà montré en 2001 (Lancet) que la sensibilisation diminuait avec l’augmentation des taux d’IgG4 au chat ; ceci induit donc une réponse TH2 modifiée, qui fait que ces enfants en contact avec des niveaux élevés d’allergène de chat deviennent plus souvent tolérants à l’animal : les individus qui ont des anticorps spécifiques de type IgG4 sans IgE sont non symptomatiques.

Les mécanismes par lesquels une exposition élevée à un type d’allergènes peut induire une tolérance ne sont pas clairs ; mais on sait que des lymphocytes humains mis en culture avec de l’IL-4 et de l’IL-10 augmentent la production d’IgG4 et peuvent diminuer les IgE par rapport à des cultures avec de l’IL-4 seul. De plus, les réponses cellulaires T in vitro à des peptides de Fel d 1 s’accompagnent de niveaux élevés de production d’IL-10.

L’explication du paradoxe peut-elle être liée à une exposition plus importante aux endotoxines animales ? On sait qu’une exposition élevée à des endotoxines peut diminuer la sensibilisation et la prévalence de l’asthme ; que le taux des endotoxines peut être élevé dans des habitations avec des chiens ; mais il n’a pas été prouvé qu’existe une augmentation en endotoxines dans les habitations où vivent des chats.

Une autre hypothèse serait-elle que tous les allergènes ne sont pas égaux en terme de stimulation antigénique ? La réponse IgE aux allergènes de chat n’est pas seulement moins fréquente que celle aux acariens ou aux pollens, mais elle est aussi plus basse en taux d’anticorps. On pense que les réponses IgE aux acariens contribuent grandement à l’élévation des taux totaux d’IgE, ce qui n’est pas le cas avec le chat.

Ainsi il apparaît :

  • qu’une prévalence plus basse des réponses IgE
  • des taux plus bas d’IgE
  • et une réponse de tolérance de type TH2
    sont plus fréquents avec les allergènes de chat, de chien, de souris et de rat.

La caractéristique commune de ces animaux est que ce sont tous des mammifères, ce qui conduit à l’hypothèse que les réponses immunes aux allergènes de mammifères sont différentes de celles avec les arthropodes, les pollens ou les moisissures. Une des caractéristiques des protéines de ces mammifères tient au fait qu’elles sont, sur le plan de l’évolution des espèces, plus proches des protéines humaines et qu’ainsi elles pourraient être moins immunogènes.

Une autre caractéristique apparente de la réponse immune aux allergènes de mammifères est leur très petit nombre d’allergènes majeurs, par rapport aux acariens et aux blattes qui expriment des IgE à de multiples protéines différentes.

Le meilleur exemple est celui des acariens et du chien : malgré de grandes quantités de l’allergène de chien Can f 1 dans les maisons et les écoles, la réponse IgE est moins fréquente et à des taux plus bas.

Seulement deux allergènes majeurs du chat ont été mis en évidence, alors qu’il y en a plus de 14 pour D. Ptéro, dont beaucoup expliquent la synthèse de taux élevés d’IgE.

Le cas des pollens et des moisissures est moins clair, mais des données récentes vont dans le même sens.

Il existerait enfin une diversité dans la réponse isotypique en fonction de l’exposition à des niveaux bas ou élevés d’allergène :

  • les niveaux bas induiraient uniquement une réponse de type IgE
  • les niveaux élevés induiraient des réponses de type IgE, mais aussi IgG4 et IgG1.

Platts-Mills apporte les conclusions suivantes :

  • Les allergènes non-mammifères, probablement à cause de différences majeures dans leurs séquences d’acides aminés, permettent une sensibilisation pour des niveaux d’exposition très bas, de l’ordre de 10 µg/j
  • Les allergènes des mammifères sont moins « étrangers » au système immunitaire humain, ont globalement des séquences DNA méthylées qui induisent moins de réponse immune chez l’homme, ou à des niveaux d’exposition tels qu’une tolérance est habituelle
  • Les allergènes non-mammifères peuvent entraîner des taux élevés d’IgE suffisants pour modifier la prévalence et la sévérité de la maladie asthmatique dans la population
  • Un niveau d’exposition élevé aux allergènes de chat n’entraîne pas de symptômes, sauf en cas de synthèse élevée d’IgE ; pour les acariens, les blattes et les pollens, la réponse IgE spécifique contribue grandement à la synthèse des IgE totales
  • Les allergènes qui jouent un rôle important dans la prévalence de l’asthme sont ceux qui peuvent augmenter ou « pousser » le taux global des IgE.

La sensibilisation alimentaire comme aberration de la réponse normale de tolérance :
A . Wesley Burks, Durham, Caroline du Nord, USA

La sensibilisation aux aliments est une aberration de la réponse de tolérance normale.

Elle touche 6 à 8% des jeunes enfants et 4% des adultes, ce qui est un taux remarquablement bas compte tenu de la complexité du système muqueux associé à l’appareil digestif.

Les trois conséquences majeures de l’administration orale de l’antigène associent :

  • une réponse locale à IgA secrétoires
  • une stimulation du système immunitaire humoral et cellulaire
  • le développement d’une tolérance immunologique locale et/ou systémique, prévenant les réactions immunitaires néfastes.

On a longtemps postulé qu’une altération des mécanismes ou un défaut d’induction de la tolérance orale étaient responsables de la sensibilisation aux aliments. Qu’en est-il ?

La tolérance orale est classiquement définie comme une suppression spécifique des réponses immunes humorale et/ou cellulaire à un antigène par son administration préalable par voie orale.

Il existe deux mécanismes principaux :

  • l’induction de cellules T-régulatrices à visée suppressive
  • l’induction d’une anergie clonale ou d’une délétion.

Les doses faibles d’antigènes conduisent à la tolérance en favorisant l’expression des cellules régulatrices après présentation de l’antigène par les cellules du système intestinal, cette présentation induisant préférentiellement une sécrétion de cytokines inhibitrices, comme l’IL4, 10 et le TGF β.

Ces cellules régulatrices spécifiques des antigènes migrent au niveau des organes lymphoïdes, supprimant les réponses immunes en inhibant la synthèse de cellules effectrices au niveau des organes cible.

En plus des cellules suppressives CD8+, différents types de cellules régulatrices CD4+ ont montré leur importance dans l’induction de la tolérance orale aux antigènes : ces cellules sont divisées en 3 sous-groupes : TH3, TR1 et CD4+/CD25+.

Les fortes doses d’antigène conduisent à la tolérance en favorisant l’anergie ou la délétion.

Ces deux formes ne sont pas exclusives et peuvent se recouper. Le TGF β joue un rôle fondamental dans l’induction de cette tolérance.

Il existe plusieurs facteurs intriqués dans l’induction de cette tolérance orale :

  • la dose d’antigène
  • sa forme : la forme soluble est plus tolérogène que la forme particulaire
  • la génétique de l’hôte
  • la flore intestinale de l’hôte
  • l’âge de l’hôte.

Des études récentes ont cherché les épitopes spécifiques des IgE chez les patients ayant une allergie alimentaire : les patients avec une allergie persistante continuent à avoir des IgE liées aux épitopes spécifiques des allergènes ; ceci pourrait permettre de prédire ceux qui ne perdront pas leur allergie et pourraient ainsi être candidats à une immunothérapie spécifique.

Conclusion :

  • la tolérance orale aux protéines ingérées est fondamentale pour la prévention du développement des différents types d’hypersensibilité alimentaire
  • le mode d’absorption de l’antigène au niveau du tube digestif et les différentes cellules immunitaires régulatrices jouent un rôle important dans le maintien de la tolérance
  • l’ensemble des cellules du tractus digestif, immunitaires ou non, joue un rôle important dans le maintien de la tolérance immune aux faibles doses d’antigène
  • d’autres mécanismes importants dans la tolérance aux doses élevées d’antigène incluent l’induction de l’anergie ou de la déplétion lymphocytaire
  • on a montré, dans des modèles animaux, qu’une rupture dans l’un de ces mécanismes résultait dans la perte de la tolérance orale aux antigènes
  • la compréhension des mécanismes de tolérance ou au contraire d’hypersensibilité est fondamentale pour le traitement futur des patients allergiques aux aliments, et aussi pour le développement des stratégies préventives de l’allergie alimentaire.


Physiologie pulmonaire : influence du sexe, de l’âge et de l’obésité :
Sandra ANDERSON, Camperdown (Australie)

L’auteur a rappelé l’évolution naturelle de la fonction pulmonaire en fonction de l’âge (diminution progressive des volumes, de la pression de recul élastique, de la diffusion, de la pression d’oxygène qui passe d’environ 95 mm Hg à 20 ans à environ 75 mm Hg à 80 ans) et selon le sexe (volumes et débits plus bas chez la femme).

Pour ce qui est de l’hyperréactivité bronchique (HRB), les garçons ont une réactivité plus grande que les filles ; une taille plus élevée est associée à une moindre réactivité.

Chez les enfants, l’HRB diminue avec la croissance ; chez l’adulte, elle a tendance à augmenter avec l’âge.

Que ce soit chez les enfants ou les adultes, l’HRB est significativement plus élevée en cas d’atopie.

Le déclin du VEMS est directement proportionnel d’une part au statut asthmatique et d’autre part au statut tabagique, les asthmatiques fumeurs ayant le plus grand déclin, aussi bien chez la femme que chez l’homme.

Une étude épidémiologique (PEAT) a étudié les facteurs de risque d’asthme :

  • chez les enfants, les facteurs significatifs étaient des antécédents parentaux d’asthme, l’existence d’une atopie et une maladie respiratoire précoce ; le sexe n’intervenait pas de façon significative
  • chez les adultes, étaient des facteurs significatifs le sexe féminin, l’âge supérieur à 70 ans, l’atopie, le tabagisme actif ou ancien.

Enfin l’auteur a fait le point sur l’obésité, qui diminue les volumes pulmonaires, réduit le diamètre des voies aériennes au repos, mais n’entraîne pas d’obstruction des voies aériennes.

  • Le VEMS est diminué aussi bien en cas d’index de masse corporelle (IMC) abaissé qu’élevé
  • Il n’y a pas d’association entre le degré de réactivité bronchique et l’IMC chez l’adulte, ni chez les garçons ni chez les fille
  • Il n’y a pas de différence d’HRB entre les obèses et les non-obèses
  • Il n’y a pas de déterminants spécifiques de l’obésité dans la perception de la dyspnée, et la sensation d’essoufflement chez l’obèse est probablement due à une modification de la charge élastique, reflétant des modifications tissulaires pulmonaires
  • Les bas volumes pulmonaires n’augmentent pas l’HRB chez les obèses non asthmatiques : l’obésité n’est pas « en soi » suffisante pour rendre les bronches hyper-réactives
  • Il n’y a pas d’inflammation plus importante des voies aériennes chez les obèses : le NO exhalé n’est pas augmenté chez eux

En conclusion :

  • L’obésité est associée à une augmentation de la prévalence et de l’incidence des symptômes d’asthme, mais ceci peut être en rapport avec une augmentation de la charge élastique pulmonaire
  • Il n’y a pas de preuve que l’obésité augmente le risque d’HRB et le taux de NO exhalé
  • Il n’y a pas de preuve qu’existe dans l’obésité une inflammation systémique qui entraînerait une inflammation des voies aériennes
  • Les asthmatiques obèses ont un asthme plus sévère en soi : l’obésité augmente les effets du déclin de la fonction pulmonaire
  • Les femmes ont une plus grande adiposité par unité d’IMC
  • Il faut se rappeler qu’un asthme débutant est souvent précédé d’une augmentation de l’IMC, et ce surtout chez les femmes.

L’obésité comme facteur de risque de l’asthme : mécanismes et implication clinique :
Scott WEISS, Boston (USA)

Le risque relatif d’asthme est augmenté en cas d’IMC élevé (odd ratio à 1,46 chez l’homme et 1,68 chez la femme). Mais il est difficile de faire la part entre l’obésité en soi ou d’autres facteurs (inactivité physique par exemple).

Les mécanismes de cette association sont multiples :

  • Rôle de la leptine et l’adipopectine
  • Rôle des hormones sexuelles féminines
  • Rôles des facteurs mécaniques
  • Un petit poids de naissance est associé à une augmentation du risque d’asthme, et il existe par ailleurs une relation entre un poids élevé et le développement d’une HRB. Certaines études évoquent la possibilité d’une influence épigénétique dans le développement de la croissance foetale in utero.

Une hypothèse récente, développée par l’auteur, tient au rôle possible de la vitamine D :

  • Un polymorphisme des récepteurs des gènes de la Vitamine D est associé au développement de l’asthme
  • Un déficit en Vitamine D est associé à d’autres maladies de l’immunité de type TH1 (diabète, SEP...)
  • L’éviction solaire et l’utilisation d’écrans solaires ont aggravé le déficit en Vitamine D chez l’homme
  • Il a été mis en évidence une association entre l’apport maternel en Vitamine D pendant la grossesse et le risque de sibilances infantiles dans les premières années de la vie

La Vitamine D semblant nécessaire au développement et à l’activité des cellules T, l’auteur émet l’hypothèse qu’une baisse de l’exposition solaire favoriserait une diminution des taux de Vitamine D3, induisant une altération de la fonction des T-régulateurs à l’origine d’une baisse de la synthèse :

  • d’une part d’IL-10, expliquant l’augmentation des réponses de type TH1
  • d’autre part de TGF β 1, expliquant l’augmentation des réponses de type TH2.

En conclusion :

  • Il existe une association entre obésité et asthme
  • L’obésité n’est pas la cause de l’augmentation de la prévalence de la maladie
  • Il existe une relation entre l’obésité et le métabolisme de la Vitamine D :
    • un taux élevé de Vitamine D inhibe l’adipogénèse in utero
    • la Vitamine D est une vitamine liposoluble et en conséquence les obèses ont des taux plus bas
    • ce mécanisme pourrait représenter un facteur potentiel d’asthme sévère, la réponse aux stéroïdes pouvant être restaurée par l’apport de Vitamine D.
  • Cette hypothèse reste à prouver de façon formelle.