AAAAI 2008 : le congrès du Dr Hervé Couteaux

mardi 18 mars 2008 par Dr Hervé Couteaux1496 visites

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AAAAI 2008 : le congrès du Dr Hervé Couteaux

AAAAI 2008 : le congrès du Dr Hervé Couteaux

mardi 18 mars 2008, par Dr Hervé Couteaux

Première journée à Philadelphie, pour l’édition 2008 du congrès de l’AAAAI, sous une température clémente qui ne tempère absolument pas le foisonnement habituel des communications. Il faut donc choisir… 1er jour : L’anaphylaxie a été récemment redéfinie, ce qui a suscité un grand nombre de travaux, plus particulièrement en ce qui concerne l’allergie alimentaire. Par la suite plusieurs symposiums sur l’allergie alimentaire.

Symposium sur la recherche translationnelle en allergie alimentaire

L’anaphylaxie a été récemment redéfinie par une « task force » internationale comme « des réactions d’hypersensibilités généralisées ou systémiques sévères, mettant en jeu le pronostic vital. »

Ce symposium a repris les principaux éléments cliniques, physiopathologiques et thérapeutiques de l’anaphylaxie alimentaire.

La clinique a été le sujet de Philippe A.Eingenmann.
La physiopathologie a été exposée par Simon P.Hogan, tandis que F.Estelle R. Simons a fait le point sur la thérapeutique.

Si l’on veut résumer le contexte clinique,

  • Chez les enfants, la plupart de ces réactions sont à mettre sur le compte des aliments.
  • Les réactions menaçant le pronostic vital ont une fréquence qui a été estimée entre 5 et 15 pour 100 000.
  • Il y a actuellement un consensus pour dire que cette fréquence est en augmentation.
  • Si la gravité dépend de la nature de l’aliment déclencheur, les accidents fatals ou presque fatals n’ont pas été exclusivement rapportés avec l’arachide ou les fruits à coque ; d’autres aliments sont concernés comme le poisson et le lait de vache.

Pour la physiopathologie, l’accent a été mis sur des notions récentes, en particulier le rôle de certaines cytokines Th2 dont particulièrement IL-9 au travers de modèles animaux.

Enfin, la partie thérapeutique repose sur l’adrénaline, véritable pierre angulaire du traitement de l’anaphylaxie.

  • Son administration précoce a une influence positive sur l’évolution de tels épisodes comme l’ont montré de nombreuses études.
  • Les dispositifs auto-injectables sont fréquemment prescrits chez les patients à risque d’anaphylaxie alimentaire et leurs indications ont été récemment revues par une « task force » de l’EAACI.

Eventail clinique de l’allergie alimentaire et de l’anaphylaxie : au chevet de patients présentant des allergies alimentaires.

Philippe A. Eigenmann

Il est question ici d’épidémiologie et de clinique de l’anaphylaxie alimentaire, avec des notions de mécanismes et de thérapeutiques pour terminer.

La définition de ces troubles est un préalable à toute considération sur le sujet.

On considère que l’anaphylaxie est hautement probable quand un quelconque des trois critères suivants sont satisfaits :

  • Survenue aiguë d’une affection (quelques minutes à quelques heures) avec implication de la peau, des muqueuses ou des deux types de tissus et, au moins une des deux atteintes suivantes : atteinte respiratoire (dyspnée, bronchospasme, stridor, hypoxie) ou atteinte cardiovasculaire (hypotension, collapsus).
    • Ceci est la base « classique » de la définition.
  • Deux ou plus des éléments suivants survenant rapidement après l’exposition à un allergène probable pour le patient en question.
    • Implication de la peau ou des muqueuses.
    • Troubles respiratoires.
    • Troubles cardiovasculaires.
    • Symptômes gastro-intestinaux persistants (douleur abdominale à type de crampe, vomissements) qui sont donc un nouvel aspect à prendre en compte dans la définition.
  • Hypotension après exposition à un allergène connu pour ce patient (de quelques minutes à quelques heures). Chez l’enfant, cette hypotension est définie :
    • pression systolique inférieure à 70 mm Hg de 1 mois à 1 an.
    • pression systolique inférieure à 70 mm Hg + 2 fois l’âge entre 1 et 10 ans.
    • pression systolique inférieure à 90 mm Hg de 11 à 17 ans.

L’épidémiologie.

  • L’incidence de l’anaphylaxie chez l’adulte est d’environ 30 pour 100000 personnes et par an selon Brown, J Allergy Clin Immunol 2001 ;108 :861.
  • Les admissions à l’hôpital pour anaphylaxie ont été multipliées par 7 de 1990 à 2003 d’après une étude de Gupta, Thorax 2007 ;62 ;91. Il ya donc une réelle augmentation et pas seulement une meilleure reconnaissance des cas d’anaphylaxie.

Les causes déclenchantes sont variées : aliments, médicaments, insectes, latex… Etant entendu que dans cet exposé, l’orateur se limitera aux troubles IgE-médiés.

Les premiers symptômes reportés sont plutôt cutanéo-muqueux (de 30 à 40% pour les troubles cutanés et 30% pour les muqueuses, essentiellement la muqueuse buccale) surtout chez l’enfant, alors que les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux ne représentent qu’environ 10%.

Les symptômes reportés les plus sévères ne sont pas les troubles cutanés : ils sont d’abord respiratoires puis oedémateux (bouche et gorge) et enfin les dysphagies et les symptômes abdominaux.

Où se passent ces réactions ?

  • On a distingué des endroits « sécurisés » comme la maison, l’école, le lieu de travail ou l’hôpital, et des endroits moins sûrs, comme le restaurant ou divers lieux de loisirs.
    • Arachide : 42.3% dans les lieux sûrs.
    • Lait de vache : 75% dans les lieux sûrs, ce qui est à noter…
    • Fruits à coque : 50% dans les lieux sûrs.
    • Poissons et fruits de mer : 20% dans les lieux sûrs , à l’inverse de ce qui a été observé pour le lait de vache.

Si l’on regarde les aliments en cause dans les décès par anaphylaxie alimentaire, on s’aperçoit que la plupart sont dus à l’arachide ou aux fruits à coque et avaient des ATCD.

  • Mais on note que pour certains, l’issue fatale a été observée lors d’un premier épisode.

L’étude de Pumphrey, (Clin Exp Allergy 2000 ; 30 :1144), a été menée au Royaume uni, et ses résultats mettent l’accent sur la fréquence de troubles respiratoires par allergie alimentaire.

  • Dans cette même étude, on remarque que l’adrénaline ne résout pas tout
    • soit qu’elle n’ait pas été emportée sur place,
    • soit qu’elle ait été périmée,
    • soit qu’elle n’ait pas entraîné de bénéfices.
    • Enfin, toujours dans cette étude, les aliments en cause sont toujours principalement l’arachide et les fruits à coque, mais sur 48 décès rapportés, le lait arrive en troisième position : on peut mourir de l’allergie au lait de vache…

En conclusion de cette première partie, quelques messages clés :

  • Il faut réévaluer la sévérité de l’anaphylaxie pendant la période d’observation.
  • L’asthme est un facteur de risque majeur.
  • L’arachide et les fruits à coque ne sont pas seuls en cause : le lait et d’autres aliments peuvent être impliqués.
  • L’adrénaline est LE médicament qui sauve la vie.

Mécanismes et explorations de l’anaphylaxie :

Classiquement, le contact IgE-allergène aboutit à la dégranulation des mastocytes.

  • Quand ce phénomène se répète, on peut comprendre la sévérité de la clinique.

Tryptase totale.

  • Le prélèvement doit avoir lieu dans les 3 heures suivant l’anaphylaxie.
  • Il faut toujours comparer le résultat obtenu à la ligne de base :
    • si l’élévation dans le sérum n’est pas retrouvée en état de base, l’anaphylaxie est confirmée.
    • Si l’élévation concerne également la ligne de base, on devra envisager le diagnostic de mastocytose.
    • Enfin un résultat en aigue dans les limites de la normale n’exclut pas la possibilité d’une anaphylaxie.

D’autres tests potentiellement utiles doivent être évalués :

  • la tryptase mature,
  • la chymase,
  • la carboxypeptidase des mastocytes
  • le PAF

Traitement de l’anaphylaxie :

Le groupe « task force » consacré à l’anaphylaxie chez les enfants a fait des suggestions de traitements adaptés pour une prise en charge individuelle des enfants à risque de réactions anaphylactiques.

Dans la plupart des cas l’adrénaline doit être prescrite.

Les autres médicaments se résument aux antihistaminiques et aux bronchodilatateurs.

Qu’en est-il de la prescription d’adrénaline, une fois celle-ci faite ?

  • Selon le praticien qui a fait la prescription, le patient se sent rassuré
    • dans 87.8% des cas si la prescription a été faite par un allergologue,
    • dans 83.3% des cas si la prescription a été faite par un pédiatre/interniste.
    • dans 72.3% des cas si la prescription a été faite par un généraliste
    • dans 55% des cas si la prescription a été faite par un autre médecin.

Il est donc clair que la plupart des praticiens ne font pas passer le message.

Quelles recommandations peut-on faire dans la prise en charge d’enfants à risque ?

  • Identification des sujets à haut risque
  • Prescription d’adrénaline.
  • Instructions à propos des mesures d’éviction.
  • Prévoir un protocole individualisé de prise en charge.
  • Prévoir un kit d’urgence avec des médicaments adaptés pour une automédication.
  • Distribution du plan de prise en charge à la communauté (famille, soignants, école, professionnels de la santé).

Les messages clés en matière de traitement :

  • L’adrénaline est la pierre angulaire du traitement de l’anaphylaxie même si elle ne résout pas tout.
  • L’identification des facteurs déclenchants et des co-morbidités sont essentiels pour une prise en charge optimale de l’anaphylaxie.
  • Une prise en charge optimale de l’anaphylaxie doit inclure le médecin traitant, la famille et l’école (la communauté).

Bases moléculaires de l’anaphylaxie : modèles animaux d’allergie alimentaire.

Simon P. Hogan

Rappelons quelques caractéristiques physiopathologiques de l’allergie et de l’anaphylaxie alimentaire :

  • Présence d’IgE spécifiques d’antigènes alimentaires.
  • Vandezande et al., (1999 Clin Exp Allergy 29 :652) ont mis en évidence des niveaux élevés de mastocytes et d’éosinophiles sur des biopsies intestinales.
  • Dans l’anaphylaxie, selon Vadas et al., 2008 NEJM 358 :28-35
    • 42% : augmentation de l’histamine.
    • 21% : tryptase
    • PAF.

Modèles expérimentaux d’anaphylaxie alimentaire chez la souris.

  • Ces modèles murins d’anaphylaxie induite par des antigènes (OVA) administrés par voie orale, ont permis de mettre en évidence la prééminence des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée sécrétoire, notamment).
  • On retrouve une infiltration cellulaire avec des éosinophiles et des mastocytes
  • Fuite intra vasculaire, avec symptômes cardiovasculaires (hypotension et extravasation).

On peut classer les symptômes en :

  • Symptômes intestinaux :
    • Diarrhée sécrétoire
    • Elévation des mastocytes
  • Symptômes extra intestinaux :
    • Elévation des IgE
    • Fuite intravasculaire

Mécanismes de l’anaphylaxie

  • Une première voie, classique, comprend les mastocytes et les IgE et met en cause l’histamine et le PAF.
  • Une deuxième voie passe par les macrophages et les IgG, faisant intervenir FcgammaRIII et le PAF.
  • Beaucoup de travaux ont été menés sur les cytokines Th2, et en particulier IL-9.
    • Chez des souris IL-9-/-, on a observé une atténuation de l’anaphylaxie induite.
    • Par contre, chez des souris iIL-9 transgéniques, on a noté une mastocytose intestinale et une augmentation de l’activation mastocytaire.

Le modèle murin d’anaphylaxie intestinale induite par l’OVA comporte :

  • Une élévation de l’IL-9
  • Une diarrhée
  • Une augmentation de la perméabilité intestinale.
  • Des niveaux élevés de mastocytes
  • Une augmentation de fuite vasculaire au niveau intestinal.

En résumé

  • L’anaphylaxie expérimentale induite par antigène oral :
    • IgE spécifiques de l’antigène
    • Mastocytose intestinale
    • Activation des mastocytes
    • Diarrhée sécrétoire
    • Fuite vasculaire intestinale
  • L’absence d’IL-9 :
    • réduit la susceptibilité à l’induction d’une anaphylaxie orale expérimentale.
  • La surexpression d’IL-9 entraîne :
    • Elévation des mastocytes intestinaux
    • Une augmentation de la perméabilité intestinale.
    • Fuite vasculaire intestinale
    • Un profil génique similaire à celui des souris ayant subi une anaphylaxie orale induite par un antigène.

L’IL-9 des mastocytes peut jouer un rôle important dans l’anaphylaxie intestinale.

Traitement de l’anaphylaxie : épinéphrine et au delà.

F. Estelle R. Simons

L’augmentation des cas d’anaphylaxie concerne essentiellement les enfants et les adolescents.

Avant 15 ans ce sont surtout les garçons qui sont concernés, mais après 15 ans, ce sont les filles qui prédominent.

Les facteurs déclenchants ne sont pas les mêmes selon l’âge :

  • Les aliments sont en tête pour les décès d’adolescents et de jeunes adultes
  • Les insectes, agents diagnostiques et médicaments sont les principaux responsables des décès des adultes et des adultes mûrs.

Il y a peu d’études sur le rôle des facteurs génétiques dans l’anaphylaxie.

Pathogénie de l’anaphylaxie

  • Les IgE jouent un rôle central.
  • D’autres mécanismes immunologiques jouent un rôle potentiel
    • Agrégats immuns
    • IgG
    • IgM
    • Plaquettes
    • Cellules T
    • Activation du complément
    • Coagulation
  • Des facteurs non immunologiques activent les mastocytes par des mécanismes non encore complètement élucidés
    • Exercice
    • Air froid
    • Contact avec l’eau
    • Radiations
    • Ethanol
    • Constituants de venins d’insectes
    • Produits de contraste
    • Certains médicaments.

Ces différents mécanismes, immunologiques ou non amplifient la réponse aigue et aboutissent à la libération

  • de médiateurs de l’inflammation :
    • Histamine
    • Protéases (tryptase)
    • Carboxypeptidase A3 des mastocytes
    • Chymase
  • de lipides
    • PAF (Facteur d’activation plaquettaire)
    • Prostaglandines (PGD2)
    • Leucotriènes (LTC4)
  • aussi bien que de chemokines et de cytokines

Une fois activée, la réponse mastocytaire est régulée par la balance de mécanismes intracellulaires (au delà des kinases et des phosphatases)

Des facteurs complémentaires sont en cours d’investigation comme les facteurs des cellules souches.

Les modèles murins ont permis de caractériser deux voies immunologiques différentes, fournissant des informations utiles à une meilleure compréhension de l’anaphylaxie humaine

Diagnostic

  • Le diagnostic dépend d’abord d’un recueil méticuleux de l’histoire clinique, précisant les éventuels facteurs déclenchants, le délai entre l’exposition et la survenue des symptômes ainsi que l’évolution clinique, en minutes et en heures.

Les organes touchés :

  • La peau : 90%
  • L’appareil respiratoire : 70%
  • Tractus gastro-intestinal : 30 à 45%
  • Système cardiovasculaire : 10 à 45%
  • Système nerveux central : 10 à 15%

Le diagnostic est perturbé quand les symptômes ne sont pas reconnus et quand les signes cutanés sont absents.

De nombreux sujets ne présentent ni hypotension ni choc.

L’obstruction respiratoire est souvent la cause prédominante des décès.

Le diagnostic différentiel est fonction de l’âge.

Explorations complémentaires :

  • Histamine plasmatique
  • Tryptase,
    • Deux tests dont la réalisation est soumise à des process bien définis et qui seront vraisemblablement complétés par d’autres dans le futur (Tryptase mature, chymase, carboxypeptidase,…)

L’identification de facteurs déclenchants conditionne les recommandations d’éviction.

  • Pour les réactions IgE-médiées, les tests cutanées et les tests IgE indiquent une sensibilisation, facteur de risque d’anaphylaxie, mais ne sont pas un diagnostic d’anaphylaxie.
  • Les principaux aliments en cause
    • Arachide et fruits à coque
    • Lait de vache
    • Oeufs
    • Poissons et coquillages
    • Blé
    • Soja
    • Sésame

Mais n’importe quel aliment peut être responsable.

Prise en charge

  • L’épinéphrine est la pierre angulaire du traitement : si elle s’avère inefficace, la mesure suivante est de la renouveler.

Quand une anaphylaxie survient :

  • Evaluation rapide des voies aériennes, de la respiration, de la circulation et de l’orientation.
  • Examen de l’état cutané
  • Estimation du poids du sujet
  • Injection précoce d’épinéphrine
  • Mise sous oxygène
  • Position de sécurité et voie veineuse
  • Médicaments complémentaires éventuels.

Les sujets à risque doivent se faire prescrire un dispositif auto injectable.

La prescription d’épinéphrine est source de nombreuses erreurs

  • L’usage de ratio (1 :1000) conduit à des erreurs et un retard
  • L’utilisation de concentration en masse (1mg dans 1 ml) améliore la précision et la vitesse.
  • Une perfusion d’épinéphrine est plus sûre qu’une dose administrée en bolus.
  • L’usage d’un chiffre avec un zéro après la virgule (2.0 ou lieu de 2) conduit à des surdosages d’un facteur 10.

Une fois l’épisode aigue passé, il faut se préparer à l’éventuelle récidive :

  • Renouveler l’entraînement au dispositif auto-injectable
  • Mettre en place un plan d’action d’urgence en cas d’anaphylaxie.
  • Communiquer des coordonnées médicales précises.

La fenêtre d’opportunité est étroite, l’épinéphrine doit être administrée précocement.

En cas d’inefficacité, avant de renouveler, il convient de vérifier

  • Le timing
  • La dose administrée en mg/kg
  • Considérer la voie d’administration
    • Il y a une grosse différence entre une administration IM (pic en 8 minutes) et sous-cutanée (34 minutes)

Au total, pourquoi l’épinéphrine n’est pas injectée en crise ?

  • Manque d’identification de l’anaphylaxie
    • Premier épisode…
    • Nouveau produit déclenchant ou produit inhabituel
    • Jeune enfant ou personne incapable de décrire ses symptômes
    • Aphonie, dyspnée ou inconscience
    • Absence de signes cutanés
    • Asthmatique connu, avec focus sur les seuls signes respiratoires.
    • Réticence au diagnostic en l’absence de choc.
  • Apparence de bénignité, première phase d’amélioration.
  • Confiance dans la bouffée de bronchodilatateur ou dans l’antihistaminique oral.
  • Auto-injecteur non disponible
  • Crainte des effets adverses de l’épinéphrine, notamment cardiaques.

Les limitations de l’auto-injecteur

  • Gamme de doses inadéquate (0.15 mg, 0.3 mg)
  • Gamme de longueur d’aiguille inadéquate (1.43 cm)
  • Questions de sécurité (aiguilles exposées)
  • Nécessité d’une éducation répétée sur quand et comment l’utiliser.

L’allergie au lait de vache (ALV) n’est pas en train de disparaître

Robert A.Wood, pédiatre à l’université Johns Hopkins

La prévalence de l’allergie alimentaire varie selon l’âge
AlimentJeunes enfantsAdultes
Lait 2.5% 0.3%
Œuf 1.3% 0.2%
Arachide 0.8% 0.6%
Fruits à coque 0.4% 0.4%
Poisson 0.1% 0.4%
Coquillages 0.1% 2%
Tout 6.0% 3.7%

L’étude de Host, Halken, 1990, nous apporte des données sur l’histoire naturelle de l’allergie aux protéines du lait de vache (ALV).

  • 1749 enfants ont été suivis de la naissance à l’âge de 3ans en regard d’une suspicion d’ALV,.
  • L’évaluation s’est faite par
    • l’histoire clinique,
    • l’éviction
    • test de provocation oral
    • tests cutanés ou RAST
  • L’ALV, suspectée chez 6.7%, a été confirmée chez 39 enfants, soit 2.2%.
  • 21 enfants présentaient des troubles IgE-médiés, 18 enfants présentaient des troubles non IgE-médiés.
  • Dans tous les cas l’allergie est survenue dans la première année de vie.
  • En ce qui concerne l’âge de la survenue de la tolérance au lait de vache, on enregistrait les résultats suivants :
    • 56% des enfants ont toléré le lait de vache (LDV) à 1 an
    • 77% à 2 ans
    • 87% à 3 ans
  • Tous les enfants avec une allergie au LDV non IgE médiée étaient tolérants à 3 ans, alors que ce chiffre n’était que de 75% pour les enfants avec une allergie IgE médiée.
  • Pour les enfants avec troubles IgE médiés :
    • à 3 ans, 35% avaient d’autres allergies alimentaires.
    • à 10 ans, 25% seulement présentaient d’autres allergies alimentaires.
    • Tous avaient un risque supérieur de développer des allergies respiratoires (par inhalation).

Différents auteurs se sont intéressés à l’histoire naturelle de l’ALV et plus particulièrement au pourcentage de tolérants :

AuteurNAge DuréeIgE médiéeNon IgE médiée
Dannaeus 47 inf à 20 mois 6-48 mois 29% 74%
Host 39 0-12 mois jusqu’à 3 ans 76% 100
Hill 47 3-66 mois 6-39 mois 40% 38%
Bishop 100 1-98 mois 5 ans 67% 86%
Hill 98 4-100 mois 6-73 mois 22% 59%
James 29 3-14 ans 3 ans 38% NA

Intéressons nous à l’étude sur l’ALV réalisée au Johns Hopkins par Skripak et al, JACI 2007 ;120:1172

  • 4117 patients ont été suivis pendant plus de 10 ans.
  • 807 patients, avec une ALV IgE médiée, ont été suivis avec une moyenne de 5.5 consultations après 5 ans.
  • Trois définitions différentes de la tolérance ont été utilisées pour analyser les données.
    • Déf.1 : Tolérance du lait concentré (au cabinet ou à domicile)
    • Déf.2 : Tolérance du lait concentré, ou pas de symptômes dans les 12 mois précédents avec des IgE vis-à-vis du lait à moins de 3 kU/L.
    • Déf.3 : Tolérance du lait concentré, ou pas de symptômes dans les 12 mois précédents avec des IgE vis-à-vis du lait à moins de 15 kU/L.
Résultats pour la tolérance orale
4 ans8 ans12 ans16 ans
Déf.1 5% 2% 37% 55%
Déf.2 19% 42% 64% 79%
Déf.3 26% 56% 77% 88%
  • Le taux d’IgE (RAST LDV) restant élevé en cas d’ALV persistante, ne décroissant que modérément après 8 ans tandis que ce taux restait bas quelque soit l’âge chez les tolérants au LDV.

Si l’on regarde la

Survenue d’une tolérance en fonction du pic du RAST LDV
IgE-lait kU/LN
sup ou égal à 50 229
20-49.9 107
10-19.9 115
5-9.9 85
2-4.9 106
inf à 2 162

Si l’on compare avec l’histoire naturelle de l’allergie à l’œuf :

  • Etude de Ford et Taylor, 1982
    • Suivi de 25 enfants de 7 mois à 9 ans (moyenne 17 mois) avec une allergie à l’œuf pendant 2ans-2 ans et demi.
    • 11 sur 25 (44%) ont perdu leur allergie à l’œuf.
  • Etude de Boyano-Martinez, 2002
    • 58 enfants de moins de 2 ans, suivis jusqu’à l’âge de 5 ans.
    • L’intervalle moyen entre la survenue de l’allergie et la tolérance était de 35 mois.
    • La probabilité cumulée de tolérance était de 16% à 12 mois, de 28% à 24 mois, de 52% à 35 mois, de 57% à 48 mois et de 66% à 60 mois.

Revenons à l’étude de Savage et al., (JACI 2007 ;120:1413) sur l’ALV.

  • Méthodes
    • Etude rétrospective de 4958 patients sur 10 ans.
    • 881 patients avec une allergie à l’œuf IgE médiée ont été inclus ; moyenne de suivi de 5 ans.
      • Histoire de symptômes et IgE-œuf sup à 0.35 kU/L, ou
      • Pas de réaction à l’exposition avant dx, mais IgE-œuf sup à 2 kU/L.
    • Les données ont été analysés selon 3 définitions de la tolérance.
      • Déf.1 : Tolérance à l’œuf concentré (au cabinet ou à dom)
      • Déf.2 : Tolérance à l’œuf concentré, ou pas de symptômes les 12 mois précédents et IgE-œuf inf à 2 kU/L.
      • Déf.3 : Tolérance à l’œuf concentré, ou pas de symptômes les 12 mois précédents et IgE-œuf inf à 6 kU/L.
  • Résultats
Tolérance
4 ans8 ans12 ans16 ans
Déf.1 4% 26% 48% 68%
Déf.2 11% 41% 65% 82%
Déf.3 19% 55% 76% 91%
    • Les tendances évolutives des taux d’IgE sont différentes du LDV : les sujets avec une persistance de l’allergie à l’œuf ont des IgE décroissant lentement et faiblement avec l’âge tandis que les allergies résolues restent élevées initialement, ne décroissant nettement qu’après l’âge de 2 ans.
    • Si l’on regarde la survenue d’une tolérance en fonction du pic des IgE-œuf :
IgE-œuf (kU/L)N
sup à 50 162
20-49.9 103
10-19.9 118
5-9.9 125
2-4.9 131
inf à 2 155

Facteurs de risque pour la persistance de l’allergie à l’œuf et au LDV

  • Niveaux d’IgE spécifiques plus élevés
  • Présence d’une autre allergie alimentaire
  • Asthme
  • Rhinite allergique

Conclusions et implications cliniques :

  • Les pronostics pour la disparition des allergies à l’œuf et au LDV sont plus mauvais dans ces études que dans des études précédemment reportées.
  • Le développement de la tolérance au LDV survient dans 19% des cas à 4 ans, 42% à 8 ans, 64% à 12 ans et 79% à 16 ans.
  • Le développement de la tolérance à l’œuf survient dans 4% des cas à 4 ans, 26% à 8 ans, 48% à 12 ans et 68% à 16 ans.
  • Les niveaux d’IgE vis-à-vis du LDV et de l’œuf sont hautement prédictifs de cette évolution.
  • Ces données sont elles spécifiques d’une population particulière hautement atopique ou représentent-elles un vrai changement ? Cela reste à déterminer.
  • Les patients et familles, spécialement ceux avec des niveaux très élevés d’IgE spécifiques, devraient être avertis en conséquence.

L’histoire naturelle de l’enfant allergique aux aliments peut-elle être modifiée ?

  • Rôle de l’éviction stricte
  • Mesures préventives
    • Eviction alimentaire supplémentaire
    • Eviction d’allergène environnemental
    • Intervention pharmacologique
    • Intervention immunologique

Tous les fruits à coque ne sont pas des noix

David M.Fleischer, USA

Les objectifs de cet exposé :

  • Identifier la prévalence de l’allergie à l’arachide et aux fruits à coque (tree nuts = TN).
  • Evaluer les enfants à risque pour l’allergie à l’arachide et aux fruits à coque.
  • Discuter l’histoire naturelle de l’allergie à l’arachide et aux fruits à coque.

Prévalence

  • selon des statistiques des Etats-Unis.
alimentjeunes enfantsadultes
Arachide 0.8% 0.6%
Fruits à coque (TN) 0.2% 0.5%
  • Prévalence selon les TN
    • Etudes américaines : noix, noix de cajou, noix de pécan et amande sont les plus communs.
    • Etudes du Royaume uni : Noix du Brésil, amande, noisette et noix.
  • Quelques données supplémentaires concernant toujours la prévalence :
    • La survenue de l’allergie aux TN survient généralement plus tardivement que l’allergie à l’arachide.
      • La première réaction aux TN survient en moyenne à 62 mois alors que c’est à 24 mois pour l’arachide (selon Sicherer et al. JACI 2001 ;108:128).
      • alors que quelques années plus tôt, la première réaction aux TN survenait en moyenne à 36 mois alors que c’était à 14 mois pour l’arachide (selon Sicherer et al. Pediatrics 1998 ;102:e6).
    • Les proportions d’enfants exposés à de multiples TN et les polysensibilisations augmentent parallèlement à l’âge (Clark et Ewan.Pediatr Allergy Immunol 2005 ;16 :507).
  • Les réactivités croisées entre les TN jouent un rôle dans les sensibilités et allergies multiples (noix et pécan, noix de cajou et pistache)

Facteurs de risques

  • 68% des 278 patients allergiques aux TN sont aussi allergiques à l’arachide (Fleischer et al. JACI 2005 ;116:1087)
  • Le pourcentage (dans d’autres études) où sont recensées à la fois allergie à l’arachide et allergie aux TN
    • 41% de 62 patients (Ewan PW.BMJ 1996 ;312 :1074)
    • 28% de 122 patients (Sicherer et al. Pediatrics 1998 ;102:e6)
    • 40% de 223 patients (Skolnick et al. JACI 2001 ;197 :367)
    • 49.5% de 622 patients (Hourihane et al. BMJ 1996 ;313 :518)
  • Autres désordres atopiques ?
  • Allergie au lait et/ou à l’œuf ?

Histoire naturelle de l’allergie à l’arachide (Skolnick et al. JACI 2001 ;107 :367)

  • Méthodes
    • Cette étude concerne 223 patients, âgés de 4 à 18 ans, avec un diagnostic d’allergie à l’arachide.
    • Des tests de provocation ont été réalisés chez ceux dont le taux d’IgE-arachide (PN-IgE) était inférieur à 20 et qui n’avaient pas présenté de réaction l’année précédente.
    • L’évaluation a aussi comporté des tests cutanés et d’autres paramètres cliniques
      • Autres allergies alimentaires
      • Autres maladies allergiques
      • Sévérité des réactions antérieures
  • Résumé des résultats
    • 48 enfants (2.5%) allergiques à l’arachide, ont montré qu’ils n’étaient plus allergiques après l’âge de 4 ans.
    • Les tests de provocation ont été négatifs
      • Dans 61% des cas quand les PN-IgE étaient inférieures à 5 kU/L.
      • Dans 67% des cas quand les PN-IgE étaient inférieures à 2 kU/L.
      • Dans 73% des cas quand les PN-IgE étaient inférieures à 0.35 kU/L.
    • L’allergie à l’arachide n’a disparue que chez 2 patients seulement avec des IgE-arachides supérieures à 10 kU/L au moment du diagnostic.

La progression naturelle de l’allergie à l’arachide. Deux étapes :

  • Décrire la progression naturelle de l’allergie à l’arachide en revoyant des patients qui n’avaient pas réagi lors des tests de provocation de l’étude Skolnick (Fleischer et al. JACI 2003 ;112 :183)
  • Identifier les récidives et le taux de récidives de l’allergie à l’arachide (Fleischer et al. JACI 2003 ;114 :1195)

D’abord la résolution de l’allergie à l’arachide

  • 80 tests de provocation supplémentaires, tous avec des PN-IgE inférieures à 5 kU/L
    • 44 ( 55%) négatifs
    • 63% négatifs si PN-IgE inférieur à 2 kU/L
    • 73% négatifs si PN-IgE inférieur à 0.35 kU/L
  • 4 patients qui avaient répondu positivement au test de provocation se sont négativés.
  • 5 patients qui avaient refusé les tests de provocation ont été testés
    • 2 n’ont pas réagi
    • 3 ont réagi
  • Des 223 sujets initiaux, 52 (23.3%) s’étaient « débarrassés » de leur allergie.
  • Facteurs prédictifs de la disparition de l’allergie
    • Dans l’étude de Skolnick, les patients libérés de leur allergie à l’arachide étaient plutôt ceux qui avaient des réactions initiales uniquement cutanées, mais ce n’était pas le cas dans l’étude de Fleischer.
    • Dans l’étude de Skolnick, les patients libérés de leur allergie à l’arachide avaient un taux plus faible de dermatite atopique que ceux qui ont eu des tests de provocation (TP) positifs et avaient plus de probabilité de s’être également libéré de leurs autres allergies alimentaires.
    • Les niveaux de PN-IgE au diagnostic et à l’évaluation de l’étude étaient significativement plus bas chez ceux qui n’étaient plus allergiques à l’arachide.

Puis la récurrence…

  • Méthodes
    • 68 des 96 patients (71%) d’études précédentes ont été inclus.
    • Un questionnaire précisait les caractéristiques de l’ingestion d’arachide et les réactions depuis la réalisation des TP.
  • De plus, ont été réalisés
    • Tests cutanés
    • CAP-RAST
    • DBPCFC (test de provocation en double aveugle contre placebo)
  • Résultats : taux de récurrence de 7.9% avec un intervalle de confiance (95%) de 1.7 à 21.4%
    • Le taux de récurrence a été déterminé par le nombre de récurrence (n=3) divisé par le nombre total de patients dont le statut d’allergie à l’arachide était définitivement établi (n=38). Les patients dont le diagnostic ne reposait que sur des test cutanés ou PN-IgE n’ont pas été inclus.

Risque de récurrence

  • 3 des 15 patients qui consommaient épisodiquement de l’arachide ont eu des récurrences, alors que les 23 patients qui en consommaient régulièrement n’en ont eu aucune (p=0.025).
  • Un risque augmenté de récurrence peut résulter de l’ingestion de petites quantités d’arachide de façon intermittente mais risque d’entraîner plus vraisemblablement une sensibilisation.
  • Par comparaison, une consommation continue de faibles quantités ou une consommation intermittente de fortes quantités d’arachide pourraient plutôt entraîner une tolérance.

Histoire naturelle de l’allergie aux fruits à coque (tree nuts)

  • Dans l’étude de Dannaeus (1981) qui a inclus 26 enfants allergiques aux fruits à coque, aucun enfant n’a perdu son allergie.
  • Etude de Fleischer et al., JACI 2005 ;116 :1087
    • Sur 101 patients avec à la fois une réactivité clinique et des TN-IgE positives, 9 sur 20 n’ont pas répondu aux tests de provocation aux fruits à coque.
      Ce qui veut dire qu’au moins 8.9% (IC de 95%, 4% - 16%) des 101 patients ont acquis une tolérance orale.
    • Si l’analyse ne se limite aux patients avec réactions antérieures aux fruits à coque, de telle sorte que l’intégralité des 278 patients soient inclus, alors au moins 23 patients, soit 8.3% des 278 patients, (IC de 95%, 5% - 12%) n’ont plus d’allergie aux fruits à coque.

Résultats des tests de provocation en fonction des niveaux de TN-IgE

Niveaux de TN-IgE au TP Taux de succès (pass rate) TP (%)
inf ou égal à 5 58
2.01 - 5 33
inf ou égal à 2 63
0.35 - 2 61
inf à 0.35 75

Facteurs prédictifs de la résolution de l’allergie aux fruits à coque.

  • La sévérité de la réaction initiale n’est pas prédictive d’une résolution ultérieure.
  • Les patients n’ayant pas réagi aux TP avaient des taux d’eczéma atopique significativement plus faibles et avaient plutôt moins d’autres allergies alimentaires courantes.
  • Les patients ayant acquis une tolérance à l’arachide avaient une plus grande probabilité d’acquérir une tolérance aux fruits à coque.
  • Aucun patient dont l’allergie à un fruit à coque avait guéri ne réagissait à plus de deux fruits à coque différents.

Vous pouvez être allergique au poisson et en manger quand même

Sami Bahna, USA.

L’allergie aux produits de la mer n’est pas universelle

  • Dans une étude téléphonique (Sicherer et al, 2004), les sujets qui avaient rapporté des réactions à plusieurs membres du groupe des produits de la mer l’ont fait 2 fois sur 3 pour le poisson, 1 fois sur 2 pour des mollusques et 1 fois sur 3 pour des crustacées.
  • Ceci suggère, (au mieux), que seulement certains épitopes de type IgE sont partagés par l’ensemble des membres de la « famille » des produits de la mer.
    Chez quelques patients, l’allergie peut être limitée à un seul type particulier de poisson ou de coquillage.
  • Tester de multiples espèces de produits de la mer dans l’évaluation d’un quelconque patient en particulier pourrait pointer quelque espèce non incriminable.

Quelles données viennent confirmer cette hypothèse ?

L’allergie à différentes espèces de poissons : études in vitro et in vivo.
- Etude de De Martino et al., JACI 1990 ;86 :909

  • 20 enfants avec une histoire positive, des tests cutanés et des RAST positifs pour la morue ont été comparés à 40 enfants avec une histoire d’allergie alimentaire à d’autres aliments que la morue.
  • La sensibilité à 17 autres espèces de poissons a été explorée par l’histoire et les tests cutanés.
  • La réactivité croisée entre diverses espèces de poisson a été évaluée par RAST-inhibition entre 32 et 90%.
  • 40% des enfants allergiques à la morue toléraient d’autres espèces de poissons bien que 85% d’entre eux aient eu des tests cutanés positifs à une ou plusieurs espèces de poissons.

- Etude de Broadbent, Scanlon et Sampson (JACI 1992, 89 :730-7)

  • 11 sujets avec une histoire d’allergie au poisson.
  • Des tests cutanés ont été réalisés avec des extraits de 10 espèces de poissons.
    • 8 ont été positifs pour les 10 espèces.
    • 3 ont été positifs pour seulement 2 ou 3 espèces.
  • Des tests de provocation ont été faits avec 4 à 6 espèces de poissons.
    • 1 n’a pas réagi
    • 7 n’ont réagi qu’à une espèce
    • 3 ont réagi à 2-3 espèces seulement.

Réactivité croisée des parvalbumines de 9 poissons communs
- Etude de Van Do et al., JACI 2005 ;116 :1314.

  • Matériel et méthodes
    • 9 espèces de poissons : morue, saumon, maquereau, thon, hareng, loup, lieu, flétan, plie
    • Sera de 10 patients allergiques au poisson.
    • Antisera de lapin contre 3 parvalbumines : Gad c 1 (morue), Sal s 1 (saumon) et The c 1 (lieu).
    • Les réactivités croisées ont été évaluées par SDS-PAGE, IgE immunoblotting, IgG-ELISA inhibition et tests cutanés.
  • Résultats
    • La réactivité croisée et l’allergénicité ont été les plus fortes entre la morue, le saumon, le lieu, le hareng et le loup.
      -** La réactivité croisée et l’allergénicité ont été les plus faibles entre flétan, plie, thon et maquereau.
    • L’IgE-ELISA inhibition a été la plus forte par Gad c 1 (morue), suivie par The c 1 (le lieu), le hareng, Sal s 1 (le saumon), le loup, le flétan, la plie, le thon, et enfin le maquereau.
    • 9 patients sur 10 avaient des tests cutanés positifs pour la morue, le saumon et le lieu.
  • Conclusions (basée sur les patients de cette étude)
    • Morue, saumon, lieu, hareng et loup contiennent les allergènes les plus puissants et les plus croisants.
    • Flétan, plie, thon et maquereau étaient les moins allergéniques.

Peut-on être allergique à certaines parties du poisson et pas à d’autres.
- Etude de Kobayashi et al., Allergy 2006 ;61 :357

  • Matériel et méthodes
    • 5 espèces de poissons : sardine, Sériole du Japon, chinchard, maquereau du Pacifique et daurade rouge.
    • Sera de 9 sujets avec une allergie immédiate au poisson.
    • Extraits chauffés de muscles clairs et foncés, évalués :
      Pour les allergènes par Immunoblot, pour l’allergène majeur parvalbumine (PA) par SDS-PAGE avec utilisation d’un antiserum contre la PA de maquereau, pour l’IgE-réactivité chez les patients allergiques aux poissons par ELISA, pour le clonage de cDNA par encodage des PA.
  • Résultats
    • La parvalbumine (PA) est l’allergène dominant. Elle était plus faible pour la sériole et plus forte pour le chinchard.
    • La parvalbumine est présente dans les deux types de muscle, mais à un taux 4 à 8 fois plus faibles dans le muscle foncé par rapport au muscle clair.
    • Le clonage moléculaire a révélé que les muscles clairs et foncés du maquereau contiennent le même type de parvalbumine.
    • Les sera des patients allergiques au poisson étaient moins réactifs vis-à-vis des extraits de muscle foncé.
  • Conclusion
    • L’allergénicité des poissons peut varier d’une espèce à l’autre.
    • La sériole du Japon (yellowtail) peut être considérée comme moins allergisante que les autres.
    • Les muscles foncés des poissons semblent être moins allergéniques que les muscles blancs.

Réactions sévères aux œufs de poissons (Makinen-Kiljumen et al, 2003)

  • 2 patients (A et B) ont eu des réactions sévères après des repas incluant des œufs de poissons (de truite arc en ciel pour A et de corégone pour B).
  • Les deux ont mangé du poisson sans réactions particulières.
  • Les deux ont eu des tests cutanés positifs et des IgE positives vis-à-vis des œufs de poissons mais les tests et les IgE ont été négatifs pour 6 types de poissons incluant truite arc en ciel et corégone.

Urticaire de contact à la carapace de crustacées mais pas à la chair (Nagano, 1984)

  • 3 femmes avec urticaire de contact localisée aux crevettes crues (grosses crevettes et crevettes communes) documentée en clinique.
  • Les tests cutanés étaient négatifs aux extraits commerciaux mais positifs aux extraits frais.
  • Chez un patient, l’urticaire est apparue après contact avec la carapace mais pas avec la chair.

Peut-on être allergique à des poissons ayant subi certains process et pas au même poisson ayant subi des process différents ?

Allergénicité des calamars crus versus calamars cuits (Crillo et al., 1992)

  • 7 adultes atopiques avec symptômes allergiques (respiratoires, cutanés, gastro-intestinaux) après ingestion de calamars cuits ou inhalations de vapeurs de cuisson.
  • Les tests cutanés étaient positifs aux extraits de calamars cuits pour les 7 patients, mais pour 2 patients seulement aux extraits de calamars crus.
  • L’ELISA inhibition était
    • très forte pour les extraits de calamars cuits
    • minime pour les palourdes, moules et poulpes cuisinés.
  • Réactivité croisée significative avec crustacées et huitres, mais minimes avec d’autres mollusques.

Allergénicité des Crustacées crus versus Crustacées bouillis (Carnes et al., 2007)

  • Matériel et méthodes
    • Des extraits de crevettes, homard et langoustes ont été utilisés pour des tests cutanés, des tests IgE, ELISA inhibition, SDS-PAGE pour le profil protéique et Immunoblotting pour la liaison aux IgE.
    • 78 patients avec une histoire d’allergie à un quelconque produit de la mer par ingestion ou contact.
    • 20 sujets contrôle : 8 non atopiques et 12 avec une histoire d’urticaire ou de symptômes gastro-intestinaux à des aliments autres que des produits de la mer.
  • Résultats (in vivo)
    • Les 78 patients avaient des tests cutanés positifs à 1 ou plusieurs extraits : 9 à 1, 16 à 2, 15 à 3, 13 à 4, 5 à 5 et 20 à 6.
    • 18 (23%) avaient des tests cutanés positifs mais n’ont montré aucun symptômes après ingestion de ces 3 types de Crustacées.
    • Tous les sujets contrôle avaient des tests cutanés négatifs pour les 6 extraits.
    • La positivité aux tests cutanés était plus importante (plus fréquente et plus intense) pour les extraits bouillis
      • Pour le homard : 78% vs 60% (p=0.02)
      • Pour la langouste : 70% vs 51% (p=0.01)
      • Pour la crevette : 76% vs 72% (NS)
  • Résultats (in vitro)
    • Les protéines-contacts étaient moins présentes dans les extraits bouillis
      • de crevette (437 vs 519 mcg/mg)
      • de homard (474 vs 702 mcg/mg)
      • de langouste (564 vs 591 mcg/mg)
    • L’ébullition a changé le profil protéique et entraîné l’apparition de bandes de 38 et 90 kDa.
    • D’avantage de sera ont montré des liaisons IgE aux 3 extraits bouillis :
      • crevette 49% vs 24%
      • homard 40% vs 31%
      • langouste 78% vs 42%
    • Pour obtenir une ELISA inhibition de 50%, il fallait des quantités bien moindres d’extraits bouillis que d’extraits crus.
  • Conclusion
    • Il y a une très forte réactivité croisée entre la crevette et le homard
    • L’ébullition modifie le profil protéique et renforce l’allergénicité des extraits de crustacées.
    • De meilleurs résultats peuvent être obtenus aux tests cutanés en utilisant des extraits bouillis (ou prick to prick)

Des ultrasons de haute intensité (HIU) réduisent l’allergénicité de la crevette (Li et al, 2006)

  • Matériel et méthodes
    • Rappelons que les ultrasons modifient la structure des molécules protéiques.
    • 15 jeunes adultes atopiques avec allergie à la crevette et 3 sujets normaux comme groupe contrôle.
    • Les muscles de crevette et des allergènes purifiés de crevette ont été traités par HIU (30Hz, 800W) pendant 30-180 minutes.
    • Ces extraits et ces allergènes purifiés traités par HIU ont été analysés :
      • ELISA en utilisant un pool de sera des patients
      • ELISA en utilisant des anticorps anti-crevettes de lapin
      • Immunoblotting après électrophorèse sur gel polyacrylamide.
  • Résultats
    • Les trois méthodes d’analyse in vitro ont montré que le traitement par HIU réduisait l’allergénicité des crevettes.
    • La réduction d’allergénicité était proportionnelle au temps de traitement par HIU
    • L’effet était plus notable sur l’allergène purifié que sur le muscle de crevette.
  • Conclusion
    • Des ultrasons de haute intensité paraissent réduire l’allergénicité des crevettes in vitro.
    • Des études in vitro complémentaires sont nécessaires pour vérifier ces résultats.
    • La confirmation chez l’homme nécessite des tests cutanés et des tests de provocation oraux.

La réaction peut ne pas être due au poisson lui-même mais à quelque chose d’autre dans le poisson.

  • Toxines de produits de la mer associées
    • Crustacées : Vibrio toxine par V.parahemolyticus
    • Mollusques : Neurotoxines et saxitoxines par dinoflagellées.
    • Poissons : Scombrotoxine par transformation microbienne de l’histidine en histamine
    • Poissons de récif : Ciguatoxine, par une algue bleue-verte
  • Parasite : Anisakis simplex
    • Nématode infestant, particulièrement présent au Japon et en Espagne.
    • La larve peut chauffer (plus de 60° pendant 10 minutes) ou congeler (moins 20° pendant 48 heures).
    • Les symptômes sont d’abord gastro-intestinaux et occasionnellement systémiques par allergie à une protéine constitutive de la larve.
    • Pas de traitement médicamenteux efficace, traitement chirurgical.
  • Additif : conservateur, colorant, exhausteur de goût, épices.
  • Contaminants : aliments, latex, botulisme, toxique chimique.

Conclusion

  • L’allergénicité des poissons et les réactivités croisées varient selon les espèces
  • L’allergie peut concerner une partie du poisson et pas une autre.
  • L’allergie peut se produire avec un type de poisson ayant suivi un certain process alors que rien ne se produit avec ce même poisson qui aura suivi un process différent.
  • La réaction peut être due, non pas au poisson directement mais à une toxine, un parasite ou un additif.