Th1, Th2, Th17, Treg : pourquoi s’arrêter à 4 ?

C. Akdis (Suisse)

L’auteur a fait le point sur quelques données récentes concernant la régulation lymphocytaire des réactions allergiques.

L’allergie est caractérisée par un déséquilibre de la balance Th1/Th2 :
– lesTh1 favorisent la synthèse essentiellement de l’INF γ et du TNF β
– les Th2 les IL 4, 5, 6, 9, 13, 25 et 31

Le rapport Th1/Th2 est contrôlé par des T régulateurs (Treg), de différents types (Tr1, Th3, CD4+CD25+, CD8+CD25+, CD4-CD8-…), qui favorisent la synthèse d’IL10 et de TGFβ ; ces cellules Treg sont essentielles dans la tolérance immune aux allergènes chez le sujet sain, et dans l’efficacité de la vaccination allergique, en supprimant les cellules effectrices de l’allergie par une diminution de la synthèse des Th2.

A côté des Th1, des Th2 et des Treg, il existe une autre population : les Th17, qui interviennent dans l’induction et le contrôle de l’inflammation chronique à neutrophiles, et dans la réponse immune aux pathogènes extracellulaires.

Beaucoup de fonctions de contrôle attribuées aux Th1 sont en rapport avec ces Th17 :
– leurs cytokines effectrices sont l’IL17, mais aussi les IL 8, 22 et le GM-CSF
– leurs facteurs spécifiques de transcription sont le RORγt, le RORC2
– ce sont des inhibiteurs puissants de FoxP3.

Ainsi les lymphocytes Th17 ont un rôle majeur dans le contrôle de l’inflammation et de l’immunité ; ils interagissent avec les Th1, les Th2 et les Treg et ces 4 types de lymphocytes apparaissent donc aujourd’hui comme les acteurs majeurs du contrôle des réactions inflammatoires et allergiques.

The ring of Pro & Con

P. Demoly (France) vs W. Pichler (Suisse).

Les organisateurs du congrès ont prévu des confrontations cliniques sur un thème particulier, avec un défenseur et un opposant s’affrontant sur ce thème, sur une estrade représentant un « ring » !

Le thème proposé était : « Les tests de provocation médicamenteux sont-ils cruciaux pour le diagnostic de l’allergie médicamenteuse ».

Cette thèse était défendue par P. Demoly ; pour lui en effet :
– la probabilité qu’un médicament soit responsable d’une réaction clinique immédiate dépend de nombreux facteurs
– il existe parfois d’autres médicaments moins importants pris en même temps par le patient, qui peuvent être responsables de la réaction clinique
– la valeur prédictive de l’histoire clinique est faible
– l’apport des tests cutanés et de la biologie est variable
– il cite en exemple une étude faite à Montpellier sur 1267 réactions urticariennes médicamenteuses, où 15.4% étaient des vrais positifs après TPO, et une autre sur des éruptions maculo-papuleuses aux bétalactamines où seulement 21.1% ont été confirmées par un TPO
– exclure définitivement un médicament qui pourrait être utile, sans preuve, lui apparaît donc non justifié
– même si le TPO a des contre-indications ou des non-indications : réaction sévère non anaphylactique, positivité des tests cutanés ou de la biologie, médicament ayant peu d’intérêt pour le patient.

W ;Pichler a défendu la thèse inverse :
Si c’est pour prouver la tolérance d’un médicament, le TPO peut être utile ; mais si le but est de montrer que le médicament est dangereux : pas d’accord.

– « primum, non nocere » en médecine
– le TPO n’est pas le « gold standard » : il existe 3% de faux négatifs, il existe un risque de resensibilisation après TPO, le problème de la dose à administrer n’est pas clair : jusqu’à quelle dose ?
– le TPO est souvent impossible quand il serait le plus utile (réaction grave)
– il peut être dangereux (des décès sont déjà survenus).

Après une discussion animée, chacun est resté sur son impression, et comme toujours en médecine le choix ou non du TPO doit répondre en pratique à la nécessité ou non d’une certitude pour le patient, en fonction de son histoire personnelle, et après son accord éclairé sur les enjeux pour l’avenir.

Unité des voies aériennes : concept encore valide ?

J. Bousquet (Montpellier)

Bousquet a rappelé que la prise en charge des patients asthmatiques permettait de comprendre en pratique clinique l’importance des comorbidités associées, et avant tout la rhinite, qui en elle-même altère de façon importante les échelles de qualité de vie des patients.

Ceci s’explique clairement par la physiopathologie : l’inflammation à éosinophiles étant corrélée dans l’épithélium nasal à celle retrouvée dans les bronches.

Le concept d’unicité des voies aériennes est donc plus que jamais d’actualité, et les recommandations ARIA vont être réactualisées en 2008, en collaboration avec l’OMS et les réseaux GA2LEN et AllerGen.

Le réseau européen GA2LEN développe une plateforme qui vise à favoriser la prise en charge de l’allergie et développer la recherche ; l’asthme sévère sera un des prochains axes de travail.

Bousquet a aussi fait le point sur le réseau GARD (Global Alliance against chronic Respiratory Disease) ; la prévalence des maladies respiratoires est majeure au niveau mondial d’après les études épidémiologiques, estimée à 300 millions pour l’asthme, 210 millions pour la BPCO, 400 millions pour la rhinite allergique, plus de 100 millions pour l’apnée du sommeil ; la mortalité serait de 4 millions par an. Le programme GARD vise à diminuer le poids global des maladies respiratoires chroniques.

Conscient de cette gravité, l’OMS a développé un plan pour la période 2008-2013, pour lutter contre les maladies chroniques où la communication est la plus difficile (« non communicable diseases ») : les maladies respiratoires chroniques, les maladies cardio-vasculaires, le cancer et le diabète, pour en faire une priorité en matière de santé publique, diminuer les facteurs de risque et développer la recherche clinique et fondamentale.

De multiples axes de prise en charge des maladies allergiques et respiratoires ont donc été développés et continuent de l’être, et les nombreux acteurs y travaillent de façon coordonnée, que ce soit à l’échelon institutionnel ou sur le terrain, en collaboration avec les associations de médecins praticiens et les associations de patients.

World Allergy Forum : Mise à jour sur l’asthme sévère.

Dans ce symposium, organisé sous le contrôle de la World Allergy Organization et avec l’aide de Novartis, 3 communications ont été faites :

L’étude TENOR : Epidémiologie de l’asthme severe

Bleeker (USA) :

L’auteur a rappelé que jusqu’à 20% des asthmatiques ont un asthme sévère malgré un traitement maximal avec entre autre des anti-inflammatoires ; ils ont souvent une obstruction bronchique fixée non totalement réversible.

Ces anomalies peuvent refléter des changements structurels dans les voies aériennes (« remodeling »).

Mais les différents tableaux cliniques peuvent aussi témoigner de différences génétiques dans la régulation de l’inflammation bronchique, qui interagissent avec des facteurs de l’environnement pour entraîner ce remodeling.

De plus, des facteurs pharmacogénétiques peuvent altérer la réponse au traitement et influencer la sévérité de l’asthme et la faible réponse au traitement. Il est donc important de caractériser les différents phénotypes cliniques et inflammatoires des patients.

Ces phénotypes ont été analysés dans une étude de cohorte longitudinale de 4756 patients aux USA : l’étude TENOR, dont l’objectif principal était de décrire l’histoire naturelle des asthmes sévères, et les objectifs secondaires : la relation entre les caractères de l’asthme et les traitements, la fréquence des comorbidités associées, et la relation avec le taux d’IgE :
– la sévérité existe dans toutes les tranches d’âge, avec des caractères évolutifs identiques
– la valeur du VEMS n’est pas en soi discriminante par rapport aux asthmes légers ou modérés, mais son déclin est un facteur de risque indépendant
– il existe chez l’enfant un rapport avec l’obésité, un retentissement des corticoïdes sur la croissance, un déclin plus rapide du VEMS en corrélation avec l’HRB
– les taux d’IgE sont élevés par rapport à des non-asthmatiques, de façon plus importante chez l’homme et chez les fumeurs
– les sujets avec une limitation persistante des débits aériens ont moins d’allergie, une obstruction plus sévère, un âge plus élevé et une durée plus longue de leur maladie
– la gravité est attestée par un plus grand recours au système de santé
– le taux de NO n’apparaît pas différent entre les groupes

Asthme sévère : determinants et traitement

Rabe (Pays-Bas) :

L’auteur a rappelé :
– les caractéristiques physiopathologiques de l’asthme sévère, que ce soit dans le remodelage des bronches, l’infiltration éosinophilique, et aussi l’excès de neutrophiles dans l’expectoration induite
– les phénotypes que représentent la sinusite chronique, le rôle de l’infection à chlamydia et à rhinovirus, du tabac, du stress…
– les difficultés thérapeutiques complexes ; les corticoïdes restent la pierre angulaire, mais d’autres approches sont nécessaires : les immunosuppresseurs alternatifs n’ont pas fait la preuve de leur efficacité, les anti-TNF sont en voie de développement, l’omalizumab a une efficacité dans certaines formes d’ asthmes allergiques sévères ; l’association fréquente à des comorbidités nécessite aussi des approches non pharmacologiques, sans oublier les stratégies d’éducation
– enfin, cette maladie étant très hétérogène, il est nécessaire de réaliser des essais thérapeutiques dans des groupes de patients très « phénotypés » dont on peut penser que la réponse thérapeutique sera différente d’un groupe à l’autre.

4 ans d’utilisation d’omalizumab : efficacité et sécurité

Storms (USA)

L’auteur a rappelé :
– la position de l’omalizumab dans les recommandations internationales et le nouveau GINA 2007
– et son expérience de traitement de plus de 4000 patients et 7500 injections :

• 2/3 avaient 1 injection par mois, 1/3 2 par mois
• les réactions locales étaient rares, les réactions générales : 4/4000 patients (0.1%) : une aggravation de l’asthme, deux arthralgies, une réaction fébrile avec malaise
• malgré une amélioration importante des patients au plan clinique, le VEMS ne s’améliorait que peu (73% vs 68%)
• dans des sous-groupes de patients, il a montré une amélioration des scores de qualité de vie, des scores de rhinosinusite et des scores de dépression
• l’indication potentielle de l’omalizumab reste pour lui les patients ayant un asthme allergique sévère avec multiples traitements de fond et qui ne sont pas contrôlés, avec : VEMS<80%, altération de la qualité de vie (score QOL ou ACT), symptômes ou utilisation de béta²-mimétiques plus de 2 jours par semaine, au moins 2 cures de stéroïdes ou visites en urgence par an.

Où en sommes nous du point de vue de l’allergie aux bétalactamines ?

M.J. Torres

L’auteur a fait le point sur la question des réaction allergiques immédiates, à partir de la littérature :
– il faut distinguer les réactions immédiates (survenue < 1 h, en rapport avec un mécanisme IgE, et les réactions non-immédiates (> 1 h, en rapport avec une sensibilisation cellulaire T)

Les déterminants mineurs sont de signification clinique incertaine ; les déterminants allergéniques sont essentiellement les chaînes latérales
– un problème récent est la difficulté des tests cutanés avec le retrait de commercialisation des déterminants PPL et MDM (mais commercialisés récemment en Espagne par Diater)
– en pratique, en l’absence de PPL, utiliser l’amoxicilline, la benzyl-pénicilline en cas de négativité, et la BL responsable (amoxi-acide clavulanique, céphalosporine)

Est-ce que la resensibilisation après tests cutanés existe ?
– Cela varie de 0 à 16% dans les études ; dans une étude récente (Goldberg, Ann Allergy Asthma Immunol 2008 ;100 :37-43), il y avait 27.9% de tests cutanés devenus positifs chez des patients ayant eu des tests plus un test de provocation), ce qui fait conclure qu’il est souhaitable de refaire des tests chez les patients ayant eu une réaction immédiate et une première évaluation négative

Quel seuil pour les IgEs : 0.35 ou 0.1 kUA/l ?
– A 0.1, la sensibilité passe de 38 à 54% et la spécificité de 87 à 95%
– pour le TAB : sensibilité 48.6% et spécificité 91.3%

Concernant les tests de provocation (TP), une étude récente de Bousquet (Clin Exp Allergy 2008) retrouve, dans un groupe de 257 patients avec une allergie confirmée, un diagnostic positif de 69% avec les TC et de 31% avec un TP.

Concernant les réactivités croisées,
– elle est classique entre amoxicilline et céfradoxil ;
– elle est élevée avec les C1G et faible avec les C3G ;
– les TC à la péni ne peuvent pas prédire l’allergie aux céphalosporines ;
– le fait de tolérer une céphalosporine qui a donné un TC négatif chez un patient ayant une allergie à la péni n’est pas validé ;
– enfin les tests in vitro surestiment la réactivité croisée.
– l’auteur donne la recommandation qu’une fois le diagnostic d’allergie à la péni posé, il faut réaliser des TC avec la céphalo à utiliser, et s’ils sont négatifs elle propose de faire un test de provocation à doses progressives.

Pour ce qui concerne les réactions non immédiates :
– les manifestations cliniques sont très hétérogènes
– elles ressemblent aux manifestations infectieuses ou auto-immunes
– elles sont facilitées par une infection virale concomitante
– une grande proportion de patients avec une réaction exanthémateuse à une bétalactamine ont une bonne tolérance ultérieure
– les tests par IDR et les patchs ont une sensibilité de 60 à 100%, la sensibilité des IDR est meilleure, elle se maintient longtemps, elle est plus élevée dans les réactions les plus sévères
– la réactivité croisée entre les péni et les céphalo semble très rare dans les réactions à médiation cellulaire T

En conclusion :
– la sensibilité des TC n’est pas optimale
– pour les réactions immédiates, les tests in vitro ont une sensibilité basse, bien que leur spécificité soit bonne
– ils peuvent être réalisés chez les patients à TC négatifs, de façon à éviter un test de provocation.

Allergie aux antibiotiques autres que les bétalactamines

P.Campi .

A côté des allergies aux bétalactamines, la fréquence des autres allergies médicamenteuses est représentée par à peu près 20% pour l’AAS, 15% pour les autres AINS, et 11% pour les antibiotiques non sulfamidés.

Il existe des manifestations pour lesquelles les TC ne sont pas prédictifs : les atteintes rénales ou hépatiques, hématologiques, dermatologiques bulleuses, pulmonaires…parfois dans le cadre des DRESS.

Il existe des manifestations IgE dépendantes, par exemple pour les quinolones

L’EAACI a créé l’EAACI Interest Group on Drug Allergy (dont P. Demoly est un des présidents), accessible sur www.eaaci.org, qui permet d’avoir des références précises sur les allergies médicamenteuses.

L’histoire clinique est souvent hétérogène et insuffisante pour affirmer qu’il existe bien une allergie, les tests cutanés sont une aide pour quelques molécules seulement (béta-lactamines, quinolones, anesthésiques par exemple) : se pose alors la question des tests de provocation (TP)

Le TP est indiqué s’il n’existe aucun autre moyen diagnostique, si cela est nécessaire pour l’avenir du patient, sous des conditions de sécurité maximale (voie veineuse, à proximité d’une unité de réanimation, progression lente des doses…), avec respect des contre-indications (réactions non IgE, maladie auto-immune, grossesse, bêtabloqueurs et pathologies cardiaques graves, pathologie évolutive ou instable)

Dans une étude rétrospective sur 1128 patients en 2004 (Messaad, Ann Int Med), le TP a confirmé l’allergie dans 17.6% des cas et l’a infirmé dans 82.4%.

Un réseau mondial a vu le jour : World Network for Drug Allergy, dont les objectifs sont :
– d’établir des centres d’excellence
– de pouvoir faire des diagnostics facilement, à partir d’une banque de données
– de prédire l’hypersensibilité médicamenteuse dans les phases de pré-développement des médicaments
– d’attirer l’attention des médecins, des scientifiques, des patients des organisations de santé et des industriels sur les allergies ou les hypersensibilités aux médicaments.