Mise au point sur la pathogénie de l’asthme et son traitement (Symposium)

Inflammation versus remodelage dans la pathogénie de l’asthme

Klause RABE (Pays-Bas)

L’auteur rappelle que la définition de l’asthme inclut la notion d’inflammation des voies aériennes mais pas celle du remodelage, alors que des travaux récents ont montré, en utilisant une technique d’ultrasons endobronchiques, qu’il existait chez tous les asthmatiques un épaississement de la paroi bronchique.

Il se pose la question de la relation entre l’inflammation et le remodelage. Des études récentes ont montré que le remodelage était plus lié à la précocité de l’asthme qu’au degré d’inflammation, et qu’il commençait dans l’enfance pour continuer à l’âge adulte.

Quels sont les effecteurs possibles du remodelage :

• la prolifération et le défaut de régulation des cellules épithéliales interviennent certainement
• l’IL4 et l’IL13 sont augmentées dans le liquide de lavage et contribuent par l’inflammation allergique à la prolifération de la matrice des voies aériennes dans les asthmes sévères
  de nombreux médiateurs ont des propriétés fibrosantes (chémokines, leucotriènes, cytokines, protéases) et pourraient expliquer que le remodelage puisse survenir précocement, avant la phase inflammatoire
• l’hyperréactivité bronchique est inversement corrélée à l’épaississement des voies aériennes, et l’auteur propose l’hypothèse que le remodelage soit une réponse de protection de la paroi aux stimuli bronchiques répétés, en rendant les voies aériennes plus rigides, ce qu’il rapproche des essais récents sur l’effet bénéfique du traitement des asthmes sévères par des techniques de thermoplastie qui rigidifient la paroi.

L’auteur tire un certain nombre de conclusions :

• Les sifflements transitoires, persistants et à début tardif dans la première enfance, évoluent vers différents phénotypes d’asthme à l’âge adulte

L’hyperréactivité bronchique est une anomalie fondamentale de l’asthme, qui augmente proportionnellement à la sévérité de la maladie, et qui est fonctionnellement améliorée par les béta²-agonistes

Les mécanismes sous-tendant l’hyperréactivité bronchique ne sont pas tous connus, mais l’augmentation du muscle lisse bronchique, les modifications de ses propriétés physicochimiques et l’infiltration des mastocytes jouent un rôle important

Beaucoup d’adultes asthmatiques ont à l’évidence une obstruction des voies aériennes persistante et irréversible, avec un déclin accéléré au fil du temps qui est lié au remodelage des voies aériennes

L’utilisation précoce et continue des corticoïdes inhalés peut modifier le remodelage des voies aériennes, mais celui-ci peut apparaître et progresser malgré l’utilisation continue des corticoïdes, et donc indépendamment de l’inflammation bronchique.

L’intérêt de cette communication était de remettre en perspective la filiation entre l’inflammation bronchique et le remodelage.

Ce qui n’est peut-être pas aussi simple qu’il n’y parait.

Evaluation non invasive de l’inflammation dans l’asthme.

Jan de Monchy (Pays-Bas)

La méthode de référence de l’inflammation reste l’analyse des biopsies bronchiques, mais c’est une méthode invasive, complexe, chère, pas toujours disponible, et qui ne donne que des prélèvements de petite taille.

Le paramètre idéal devrait être bon marché, non invasif, techniquement simple, facilement accessible, biologiquement fiable, et corrélé fortement à la méthode de référence. Un certain nombre de méthodes pourraient théoriquement y répondre : la mesure de l’hyperréactivité bronchique (HRB), le dosage de médiateurs sériques ou urinaires (ECP ou leucotriène E4), l’expectoration induite, l’analyse des gaz ou de la température dans l’air exhalé, l’analyse des condensats dans l’air exhalé, et enfin l’imagerie des voies aériennes.

L’HRB est corrélée à la sévérité de l’asthme, mais de façon moins nette à l’inflammation ; de plus elle est dépendante de la méthode utilisée pour la mesurer ; enfin elle prend en compte plusieurs facteurs : l’inflammation certes, mais aussi l’intégrité de l’épithélium, les modifications de la structure des tissus, les modifications fonctionnelles du muscle lisse, la régulation neuro-humorale du tonus bronchique.

Pour ce qui est de l’expectoration induite, une revue Cochrane récente a montré qu’elle n’apportait pas de renseignements supplémentaires par rapport aux critères de surveillance clinique habituels ; par ailleurs, les mesures répétées induisent une réponse inflammatoire locale à neutrophiles et à éosinophiles.

La mesure du NO dans l’air exhalé est une technique maintenant reconnue ; dans une étude récente, Malerba (Chest 2008) a montré que les modifications du NO pouvaient précéder l’afflus des éosinophiles dans les voies aériennes ; enfin dans une revue Cochrane récente, l’efficacité de la baisse des stéroïdes était plus importante en se basant sur le NO exhalé que sur des critères cliniques.

Les autres méthodes sont beaucoup moins validées. Mais l’auteur conclut qu’en raison des multiples phénotypes de l’asthme, il existe des types différents d’inflammation bronchique, et qu’il serait naïf d’attendre qu’un marqueur unique puisse répondre à toutes les situations cliniques.

Maladie globale des voies aériennes

Rappel sur les mécanismes anti-inflammatoires de l’interaction nez-bronches

Gert-Jan Braunstahl (Pays-Bas)

L’auteur a fait le point sur les relations entre l’inflammation bronchique et nasale :

• sur le plan épidémiologique, 80 à 95% des asthmatiques ont une rhinite associée, 76% des asthmatiques rapportent une rhinite avant le début de leur asthme, l’asthme est associé à la durée et à al sévérité de la rhinite
• l’infiltration à éosinophiles est présente dans les deux cas
• l’inflammation nasale est souvent corrélée au degré de l’hyperréactivité bronchique
• la membrane basale est épaissie dans l’asthme et dans la rhinite
• après test de provocation nasale dans la rhinite allergique, on note souvent une hyperréactivité nasale mais aussi bronchique, non seulement une diminution des débits nasaux mais aussi une diminution du débit expiratoire de pointe (à un niveau cependant moins élevé), et une augmentation de l’expression des médiateurs et des éosinophiles à la fois dans la muqueuse nasale et bronchique
• les mécanismes physiopathologiques passent plus par un réflexe naso-bronchique que par un phénomène d’aspiration pulmonaire
• enfin la corticothérapie nasale peut améliorer l’hyperréactivité bronchique.

Il faut donc avoir toujours du nez quand on prend en charge un asthmatique.

Allergie et asthme dans les sports courants et chez les athlètes (Symposium 8)

Marqueurs biologiques de l’allergie et de l’asthme chez les athlètes

Sergio Bonini (Italie)

L’auteur a rappelé la fréquence anormalement élevée de certains symptômes chez les athlètes : 40% ont une rhinite allergique, 5% un NARES, 5% des infections respiratoires (une étude récente a montré que sur une période de 12 mois, 15.9% d’un groupe d’athlètes avaient présenté au moins 3 infections des voies aériennes).

Quelles sont les raisons de cette prévalence élevée de sensibilisation à de multiples allergènes et de cette tendance aux infections ? L’auteur évoque la possibilité de la présence de pan-allergènes au cours des activités sportives, et/ou d’une activation polyclonale d’IgE avec une orientation TH2 induite par le sport, et une baisse d’expression des TH1 ?

En ce qui concerne les biomarqueurs de l’asthme chez les athlètes :

• l’HRB chez les nageurs de compétition est associée à une augmentation des éosinophiles et des neutrophiles dans l’expectoration, qui disparaît après arrêt de la compétition
• le NO est augmenté parallèlement dans l’air exhalé de ces sportifs
• un nouveau marqueur a été mis en évidence : le NGF (Nerve Growth Factor), marqueur de l’inflammation et du remodelage, qui est présent dans les cellules épithéliales bronchiques : les taux de NGF sont augmentés chez les athlètes d’élite comme cela a été mis en évidence au cours jeux de Sydney et de Pékin (dosage Elisa). Or on sait que le sport de compétition induit une abrasion de l’épithélium respiratoire.

Devrait-on prescrire une activité physique dans l’asthme ?

Luis Delgado (Portugal)

L’auteur a d’abord étudié les relations entre l’asthme et le poids :

• chaque augmentation d’un point de l’IMC s’accompagne d’une augmentation de 10% de la fréquence de l’asthme chez l’homme, et de 7% chez la femme
• un IMC plus élevé s’accompagne d’un mauvais contrôle de l’asthme et d’une qualité de vie altérée
• l’obésité affecte la fonction des voies aériennes par plusieurs mécanismes, dont l’augmentation des taux circulants de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, éotaxine…)
• il existe par contre une association négative entre l’IMC et la fraction exhalée du NO.

Par ailleurs, le risque d’asthme diminue avec une activité physique, même modérée ; et l’HRB est fortement corrélée à une moindre activité physique.

Il existe un effet opposé entre le sujet sédentaire où la prévalence de l’asthme diminue avec l’activité physique, et les athlètes où elle augmente pour une activité physique intense (les mécanismes passeraient par un niveau d’hyperventilation important, un contenu différent de l’air inhalé : air froid et sec, présence de polluants et d’allergènes en plus grande quantité, une altération du système nerveux autonome, et des modifications de l’équilibre immunitaire induites par l’exercice : augmentation de la synthèse de l’IL6, l’IL10, le TNF, l’IL1, assez proches curieusement de ce que l’on constate dans le sepsis sévère).

Il existe des données en faveur de l’activité physique dans la maladie asthmatique :

• absence d’effet néfaste de l’exercice sur l’inflammation des voies aériennes chez les enfants asthmatiques
• réduction du taux des IgE induite par l’exercice
• une étude Cochrane a montré l’absence d’effet délétère de l’exercice chez les asthmatiques.

En conclusion, même s’il n’existe pas dans le GINA de recommandation spécifique sur l’activité physique, l’interrogatoire de chaque enfant devrait aborder cette question, et il n’existe aucune raison de ne pas encourager l’activité physique régulière.

Il ressort de cette communication que la qualité de vie de l’asthmatique passe par un contrôle de son poids et une activité physique régulière.

Quoi de neuf dans l’hypersensibilité aux venins

Maladies cardio-vasculaires et anaphylaxie aux piqûres d’insectes

Ulrich Müller (Suisse)

L’auteur a rappelé que :
– l’évolutivité de l’anaphylaxie peut-être aggravée par une maladie cardio-vasculaire (CV) associée
– le traitement d’urgence de l’anaphylaxie peut induire des complications chez les patients ayant une maladie CV
– le traitement de la maladie CV peut influencer négativement la réponse anaphylactique.

En Suisse, il y a 3 décès par an en moyenne après piqûre d’hyménoptère (132 de 1962 à 2004). Dans une étude autopsique effectuée chez 12 patients décédés après piqûre, 11 fois on retrouvait une maladie CV (angor, hypertrophie ou fibrose myocardiques).

Un problème souvent débattu est celui des béta-bloquants (BB) :
– ils interfèrent avec les mécanismes neuro-humoraux du système de la cyclo-oxygénase
– ils augmentent la synthèse et la libération des médiateurs des cellules de l’anaphylaxie
– ils bloquent les effets des catécholamines (endogènes et thérapeutiques), et par là aggravent la sévérité des réactions anaphylactiques et asthmatiques, prolongent la durée de la réaction et compliquent le traitement.

Leur prescription doit tenir compte de la fréquence des réactions anaphylactiques induites potentiellement par l’anaphylaxie, de la fréquence et du risque spontané des maladies CV , mais aussi du risque lié à la non prescription des BB : aux USA, 3 millions de patients sont allergiques à la cacahuète dont 150 décèdent chaque année, mais parallèlement 13 millions ont une maladie coronarienne dont 1.1 million décèdent chaque année : or la prescription de BB diminue le taux de décès de 23% : le risque de l’anaphylaxie induite par les BB doit donc être évalué par rapport au risque CV sans BB.

En ce qui concerne l’ITS :
– elle peut induire des réactions anaphylactiques
– les BB ne sont donc pas recommandés
– mais dans le cas de l’allergie aux venins, les réactions graves ou fatales sont plus souvent observées chez des patients âgés ayant une maladie CV, et qui sont donc souvent sous BB
– il y a donc en théorie une contre-indication à l’ITS, mais l’évidence clinique en faveur de cette position est modeste : les cas d’anaphylaxie grave induits par l’ITS sont anecdotiques ; par ailleurs, une seule étude prospective a été publiée en 1990 chez 3178 patients : les effets systémiques en cours de traitement sont survenus chez 1.5% de ceux qui étaient sous BB et 4.5% chez ceux qui n’en prenaient pas.

Müller propose les conclusions suivantes :
– les patients ayant une maladie CV et un terrain d’anaphylaxie ont un risque augmenté de développer une morbidité CV mais aussi une anaphylaxie fatale
– toute réaction anaphylactique chez ces patients doit être traitée en unité de soins intensifs pour une plus grande sécurité, avec une surveillance prolongée
– le traitement des deux pathologies (médicaments de base, traitement d’urgence, ITS) doivent être évalués attentivement par l’allergologue, en relation avec le médecin traitant et le cardiologue.

Maladies mastocytaires et allergie aux venins d’insectes

Franziska Ruëff (Allemagne)

Les maladies intéressant les mastocytes associent : les maladies myéloprolifératives (Hodgkin, syndrome hyper-éosinophile), la mastocytose, les pathologies activant les mastocytes (anaphylaxie, traitement des parasitoses, syndrome d’activation monoclonale des mastocytes), le dysfonctionnement mastocytaire (urticaire).

La tryptase mastocytaire est une endoprotéase :
– sa concentration sérique basale reflète la charge en mastocytes de l’organisme : elle est augmentée en cas de mastocytose (dont la définition répond à des critères majeurs et mineurs)
– elle peut être temporairement augmentée, par activation des mastocytes comme dans l’anaphylaxie.

Un certain nombre de questions se posent en ce qui concerne les rapports entre la mastocytose et les piqûres d’insectes :
– le risque d’anaphylaxie est-il augmenté ?

• une étude récente (Bonadonna JACI 2009 ;123 :680-6) a montré, chez 379 patients ayant eu une réaction anaphylactique aux piqûres, que 44 (11.6%) avaient un taux basal de tryptase augmenté ; 34 ont eu une biopsie de moelle : 21 (5.5%) avaient une mastocytose systémique et 9 (2.4%) un syndrome d’activation monoclonal

– les réactions aux piqûres sont-elles plus sévères en cas de mastocytose ?

• dans une étude comparant la gravité des réactions, les patients avec une mastocytose (n=108) avaient des réactions sévères ou fatales (grades III et IV) beaucoup plus fréquemment que les patients ayant un taux basal de tryptase normal (n=564).
• la mastocytose et un taux basal de tryptase élevé sont des facteurs de risque d’anaphylaxie sévère

– quelle est la place la pseudo-allergie (tests cutanés et IgE négatifs) ?

• tous les patients ayant une mastocytose ne développent pas de réaction anaphylactique après piqûre d’insecte
• beaucoup de patients réagissent seulement aux piqûres d’une espèce et pas des autres
• les patients ayant une mastocytose systémique ou cutanée tolèrent souvent les premières piqûres et réagissent plus tardivement

– les effets secondaires de l’ITS sont-ils augmentés en cas de mastocytose ? les données sont diverses :

• dans une étude de 21 patients ayant une mastocytose et une piqûre d’insecte : 20 avaient fait une réaction sévère initialement, 6 ont refait une réaction systémique pendant l’ITS, 3 des 12 patients ayant été repiqués après l’ITS ont eu une réaction systémique, dont une presque mortelle
• une revue de 3 études récentes montre la survenue d’une réaction systémique en cours d’ITS dans 30% des cas dans une étude de 2008, 12.5% dans une étude de 2009, et 18.4% des cas dans une étude de l’auteur non encore publiée

– l’efficacité de l’ITS est-elle diminuée en cas de mastocytose ?

• les réactions systémiques légères à modérées sont plus fréquentes
• une étude a montré qu’après une ITS aux doses habituelles de 100 µg par rappel toutes les 4 semaines chez 40 patients, les réactions systémiques diminuaient de façon importante après augmentation de la dose des rappels à 150 µg par injection.

La mastocytose est donc un facteur de risque :
– d’augmentation de la prévalence des réactions allergiques aux venins
– de sévérité des réactions
– d’effets secondaires de l’ITS
– d’échecs du traitement
– mais pas de réactions pseudo-allergiques.

L’auteur en tire les conclusions suivantes en cas de mastocytose :
– l’ITS aux venins est une indication urgente chez tous les patients allergiques aux venins
– les doses des injections de rappel doivent être augmentées (jusqu’à 200 µg pour l’abeille)
– un test de provocation par piqûre doit être réalisé pour évaluer l’efficacité du traitement
– l’ITS doit être poursuivie à vie (en espaçant les rappels ?)
– les patients doivent toujours avoir une trousse d’urgence
– une ITS préventive doit-elle être envisagée ? pas de réponse en l’état actuel.

Immunothérapie aux venins d’hyménoptères chez des patients allergiques aux venins porteurs de maladies immunologiques et cancéreuses

Béatrice Bilo (Italie)

Des données contradictoires ont été publiées concernant l’attitude à avoir chez des patients allergiques aux venins et porteurs de maladies du système immunitaire ou cancéreuses, certains en faisant une contre-indication, d’autres pensant qu’il n’existe pas de preuve permettant de soutenir cette information.

L’inhibition des réponses immunes ou le contrôle des cellules tumorales passent par l’activation et l’expansion des lymphocytes T régulateurs (Foxp3*CD25*CD4*), dont les mécanismes précis ne sont pas tous élucidés.

Une étude portant sur 985 patients allergiques aux venins a montré que :
– 24 (2.4%) avaient un cancer
– 45% des cancers avaient été diagnostiqués avant le début de l’ITS, et moins d’1/3 après le début du traitement
– le taux d’incidence n’était pas calculé
– chez les patients en rémission, l’ITS devrait être envisagée chez ceux ayant des facteurs de risque spécifiques (exposition importante, réactions très sévères)
– chez les patients en rémission, l’ITS était bien tolérée aussi bien pendant le rush que pendant la phase d’entretien
– si le cancer apparaît après avoir débuté l’ITS, ou s’il progresse, ou si les priorités thérapeutiques ont changé : l’arrêt de l’ITS devrait être envisagée.

En conclusion :
– même si les études sont basées sur peu de patients, en cas de rémission d’une tumeur, l’ITS peut être envisagée comme une option thérapeutique en cas d’anaphylaxie sévère aux hyménoptères chez des patients fortement exposés ; a contrario, l’arrêt de l’ITS devrait être envisagé si le cancer progresse ou si les priorités thérapeutiques changent (traitement oncologique, chirurgie)
– comme chez les patients ayant un cancer, l’ITS pourrait être recommandée chez des patients sélectionnés ayant des maladies auto-immunes, en cas de haut risque d’exposition ou chez ceux ayant présenté une réaction anaphylactique très sévère.

Une session très intéressante, faisant le point sur des sujets peu fréquents mais qui ne sont pas sans poser des problèmes complexes.

Compte-rendu offert grâce au soutien du laboratoire ALK