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Olympiade thérapeutique 2004 de l’asthme : vers un duel corticoïdes contre AWD 12-281 ?
vendredi 19 septembre 2003, par
Y a t’il de nouvelles molécules thérapeutiques dans le traitement de l’asthme ? Une voie de recherche étudie les inhibiteurs de la phosphodiestérase. Une nouvelle molécule agissant sur cette enzyme semble avoir toutes les qualités requises pour faire un nouveau traitement efficace de l’asthme et de la BPCO.
Efficacité in vivo dans différents modèles animaux de maladies respiratoires, du AWD 12-281, inhibiteur sélectif de la PDE4 par voie inhalée. : Kuss H, Hoefgen N, Johanssen S, Kronbach T, Rundfeldt C. elbion AG. dans J Pharmacol Exp Ther. 2003 Aug 27
– Introduction : L’AWD 12-281 (N-(3,5-dichloro-pyrid-4-yl)-[1-(4- fluorobenzyl)-5-hydroxy-indole-3-yl]-glyoxylic acid amide) est un inhibiteur sélectif et très puissant de la phosphodiestérase 4 (PDE4) qui aurait le profil métabolique optimal pour une application locale.
– Objectif du travail : Le but de ce travail a été d’explorer le profil pharmacologique de l’administration intra trachéale de l’AWD 12-281 dans divers modèles d’asthme et de bronchopathie chronique obstructive (BPCO) par rapport aux corticoïdes.
– Méthodologie et résultats :
* Pour évaluer les effets anti-inflammatoires potentiels de l’AWD 12-281, l’infiltration cellulaire induite par les antigènes dans le liquide de lavage broncho alvéolaire (LBA) du rat Brown Norway a été étudiée.
* Le AWD 12-281 (ID50, 7 microg/kg) aussi bien que la beclométhasone (0.1 microg/kg) suppriment la phase tardive de l’infiltration éosinophile lors de l’administration intra pulmonaire.
* De plus, le AWD 12-281 a également des propriétés anti-inflammatoires puissantes sur l’infiltration neutrophile aigue induite par le LPS chez le rat Lewis (ID50, 0.02 microg/kg), chez le furet (ID50, 10 microg.kg) et chez le cochon domestique.
* Chez le cochon, l’AWD 12-281 est aussi efficace que la beclomethéasone (0.4 mg/cochon) et que la dexamethasone (0.28 mg/kg en IV), bien que 3 à 10 fois la dose.
* L’activité broncho-dilatatrice de l’AWD 12-281 est évaluée chez le cochon d’inde sensibilisé.
* L’AWD 12-281 (1.5 mg/kg, pré traitement d’une heure) inhibe la broncho constriction induite par les allergènes de 68% (résistance aériennes).
* Chez les souris BP-2 sensibilisées, le AWD 12-281 abolie l’hyper réactivité bronchique par l’allergène et l’éosinophilie dans le LBA, avec une relation dose dépendante.
* Lorsqu’il est donné par voie orale, en IV ou en intra trachéale, le AWD 12-281 a un potentiel émétique extrêmement plus faible que le cilomast chez le furet et le roflumilast chez le cochon.
* Lorsqu’il est donné en inhalation, aucun effet émétisant n’est induit chez le chien même à la dose la plus forte techniquement possible (15 mg/kg dans un mélange à 50%).
– Conclusion : Ces résultats indiquent que le AWD 12-281 est un médicament nouveau possible dans le traitement de l’asthme et de la BPCO.
Dans ce travail chez l’animal, les auteurs démontrent que la molécule AWD 12-281, inhibiteur de la phosphodiestérase utilisable localement, a bien une action thérapeutique efficace dans l’asthme et la BPCO, en diminuant l’infiltration éosinophile et neutrophile induite respectivement par les allergènes et le LPS.
Dans ce travail de recherche pharmacologique, les auteurs ont étudié une nouvelle molécule qui inhibe les phosphodiestérases, en, particulier la PDE4.
Cette inhibition augmente les taux intra cellulaires de GMP cyclique et d’AMP cyclique, qui sont impliqués dans la transduction des signaux des cellules inflammatoires. Ces molécules relâchent les muscles lisses, et diminuent la production de TH2.
La molécule la plus anciennement connue agissant selon ce mécanisme est la théophylline.
Le AWD 12-281 semble très efficace dans tous les modèles étudiés par les auteurs, aussi bien dans l’asthme que dans la BPCO, avec des effets indésirables en particulier émétisants bien moindre que d’autres molécules en cours d’étude.
L’intérêt de ce travail est d’avoir comparé les effets de cette molécule à la beclométhasone. En démontrant une action égale ou supérieure, avec un mode d’administration identique, les auteurs indiquent qu’il s’agit donc là d’un nouveau traitement très prometteur de la prise en charge de l’asthme et de la BPCO, et qui ne soit pas un corticoïde.
Espérons que d’autres études vont confirmer ces résultats et que des études chez l’homme vont permettre d’espérer ce nouveau médicament dans un avenir proche.
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