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Surprenant : si on retire son os à un allergène féroce il devient gentil !!
jeudi 6 mai 2004, par
Comment fabriquer une allergène recombinant qui ne soit pas allergisant mais ne perde pas pour autant sa capacité immunologique à induire des IgG spécifiques ? De nombreuses équipes travaillent sur la question. Dans ce travail, les auteurs ont eu recours à une idée élégante reposant sur les caractéristiques biologiques de Phl p7.
Fabrication d’un vaccin anti-allergique par fracture de la structure tri-dimensionnelle de l’allergène croisant et fixant le calcium, Phl p 7. : Westritschnig K, Focke M, Verdino P, Goessler W, Keller W, Twardosz A, Mari A, Horak F, Wiedermann U, Hartl A, Thalhamer J, Sperr WR, Valent P, Valenta R.
Department of Pathophysiology, Vienna General Hospital, AKH, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
dans J Immunol. 2004 May 1 ;172(9):5684-92
– Objectif de l’étude :
- L’allergène de pollen d’herbacé, Phl p 7, appartient à la famille des allergènes qui croisent fortement et fixent le calcium.
- Parce que le Phl p 7 contient la plupart des épitopes impliqués dans les manifestations allergiques liés aux allergènes polliniques fixant le calcium, des variants hypoallergéniques ont été fabriqués en relation avec la structure cristalline observée aux rayons x de l’allergène Phl p 7 dans la perspective d’une vaccination antiallergique.
– Méthodologie :
- Parmi les 3 variants recombinants, les acides aminés essentiels à la liaison calcique ont été modifiés et 2 peptides comprenant les moitiés des extrémités N et C terminales ont été obtenus par synthèse peptidique chimique.
- Après caractérisation de la structure et de la taille par méthode optique et par chromatographie couplée à une spectrométrie de masse, les mutants recombinants ont révélé une structure altérée avec une perte de la capacité à lier le calcium, alors que les 2 peptides synthétiques ont totalement perdu leur structure plissée.
- La liaison des IgE spécifiques des patients allergiques a été réduite très fortement par les variants contenant les 2 mutations au niveau de chacun des sites de fixation calcique et sur les 2 peptides.
- La libération d’histamine par les basophiles et les tests cutanés réalisés chez les patients allergiques, ont permis de proposer les 2 peptides comme des candidats à une vaccination antiallergique avec la plus faible capacité allergisante.
- L’immunisation de lapins avec les peptides induit des fragments IgG Abs qui bloquent la liaison allergique IgE de Phl p 7 et inhibe la dégranulation induite au niveau des basophiles des allergiques.
– Conclusion : Ces résultats montrent que la rupture de la structure tridimensionnelle d’un allergène représente une stratégie générale pour fabriquer des vaccins antiallergiques hypoallergisants et démontre également l’importance des IgG Abs spécifiques des allergènes pour inhiber les symptômes immédiats de l’allergie.
Dans ce travail, les auteurs ont modifié l’allergène majeur Phl p7, en éliminant les sites de fixation calcique, entraînant ainsi une modification de la structure tridimensionnelle rendant impossible la fixation des IgE. Ces protéines modifiées semblent de bons candidats pour une désensibilisation.
Actuellement, beaucoup de centres de recherche en allergologie s’orientent vers la mise au point de nouvelles molécules allergéniques qui permettraient une désensibilisation sans risque.
Les allergènes peuvent, en fonction de leurs activités biologiques se répartir en plusieurs groupes : allergènes avec activités enzymatiques, fixant des ligands par exemple.
Un groupe correspond aux allergènes qui lient le calcium. La fixation des IgE nécessite la présence de calcium qui va entraîner une conformation particulière de la molécule d’allergène en créant des ponts. Le calcium sert donc à modifier la structure tridimensionnelle pour permettre la fixation des IgE.
Si on empêche la fixation du calcium, l’allergène ne pourra pas adopter la conformation nécessaire à la fixation des IgE, et celle-ci ne pourra donc pas s’effectuer.
Dans ce travail, les auteurs ont donc fabriqué un mutant de l’allergène initial, en enlevant les sites peptidiques de fixation calcique, ce qui modifie la structure tridimensionnelle de l’allergène. Il n’y a plus de fixation des IgE, avec une absence de dégranulation mastocytaire et des tests cutanés négatifs.
Mais pour une désensibilisation, il faut prouver que ces nouveaux allergènes modifiés peuvent avoir une action immunologique : cela a été fait, et ces allergènes peuvent effectivement induire la formation d’IgG spécifiques.
Les auteurs ont donc mis au point une méthode élégante pour fabriquer des allergènes recombinants modifiés qui permettent une désensibilisation efficace sans risque de déclencher une réaction allergique inopportune.
Il faut bien entendu des études cliniques de plus grande envergure pour confirmer ces résultats, et d’autre part savoir si sur le plan financier cette technique est réellement applicable à de nombreux allergènes.
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