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L’allergologie en mutation !
jeudi 30 janvier 2014, par
Les allergènes hybrides - vaccins de nouvelle génération pour l’immunothérapie aux pollens de Fagales. : Ulrike Pichler1, Michael Hauser1, Heidi Hofer1, Martin Himly1, Elisabeth Hoflehner2, Markus Steiner3, Sonja Mutschlechner4, Karin Hufnagl2, Christof Ebner5, Adriano Mari6,7, Peter Briza3, Barbara Bohle3, Ursula Wiedermann2, Fatima Ferreira1, Michael Wallner1,*
DOI : 10.1111/cea.12250
dans Vol. 44 Issue 2
Clinical & Experimental Allergy
– Contexte :
- Les arbres appartenant à l’ordre de Fagales présentent une distribution géographique particulière.
- Alors que l’aulne et le bouleau sont endémiques dans les zones tempérées de l’hémisphère Nord, le noisetier, le chêne et le charme préfèrent les climats plus chauds.
- L’immunothérapie spécifique vis à vis des pollens de Fagales est toutefois réalisée dans la majorité des cas avec des extraits de pollen de bouleau, ce qui peut limiter l’efficacité de la thérapeutique dans les zones dépourvues de bouleau.
– Objectif :
- On considère que les cellules T jouent un rôle clé dans la modification de la réponse immunitaire au cours d’une ITS.
- Nous avons cherché à combiner des fragments contenant les épitopes T linéaires des 5 plus importants allergènes de Fagales, issus du bouleau, du noisetier, de l’aulne, du charme et du chêne dans une molécule hybride de pollens de Fagales (FPH) utilisable pour l’immunothérapie.
– Méthodes :
- FPH était générée par une technique de recombinaison basée sur la PCR d’épitopes d’allergènes faiblement IgE réactifs.
- De plus, un variant structurel PH4 était conçu par mutagénèse in silico, rendant la protéine incapable d’adopter le repliement des protéines Bet v 1-like.
- Les deux molécules étaient produites dans E.coli, caractérisées au niveau physico-chimique et au niveau immunologique et testées dans des modèles murins de sensibilisation allergique, en termes de prophylaxie de la réaction allergique.
– Résultats :
- A l’aide d’analyse de spectroscopie, les deux protéines ont été caractérisées comme monomériques, la structure secondaire de FPH était apparentée à celle des protéines Bet v 1-like, alors que FPH14 a montré une proportion plus importante de structures non ordonnées.
- Les deux molécules ont montré des capacité réduites de liaison aux anticorps IgE spécifiques de Bet v 1.
- Cependant dans le modèle murin, les protéines étaient capables d’induire de forts taux d’IgG faisant preuve de réactivité croisée avec tous les allergènes parents.
- De plus, le traitement prophylactique avec les protéines hybrides prévenait l’inflammation pulmonaire allergique provoquée par les extraits polliniques in vivo.
– Conclusion :
- Les molécules hybrides ont montré une captation plus efficace et une préparation de l’allergène par les cellules dendritiques, dont résultait une réponse cellulaire T modifiée.
- Les protéines possédaient des capacités de liaison IgE réduites comparées à celles des allergènes parentaux.
- Le meilleur profil de sécurité et l’efficacité augmentée accroissaient ainsi leur intérêt en application clinique pour le traitement des multi-sensibilisations aux fagales.
Les extraits allergéniques utilisés dans les immunothérapies spécifiques ont une action complexe sur le système immunitaire. L’effet protecteur repose essentiellement sur les lymphocytes T, capables de moduler la réaction immunologique. Les allergènes utilisés actuellement dans les extraits allergéniques thérapeutiques sont toutefois aussi capables de se lier aux IgE et donc de causer des réactions adverses.
Un des grands axes de développement de l’immunothérapie est l’action ciblée sur les cellules T, sans activation des lymphocytes B et des IgE, afin d’en augmenter la tolérance.
La production de molécules allergéniques sans liaison IgE permet aussi d’augmenter les doses de traitement et donc d’améliorer l’efficacité.
Les protéines hybrides sont ainsi conçues par plusieurs équipes de recherche, manipulant les techniques de génie génétiques pour sélectionner les courts épitopes T, en éliminant les épitopes B.
L’originalité des recherches décrites dans cet article tient dans le fait que ces nouvelles techniques sont utilisées pour créer une molécule hybride associant les épitopes T de plusieurs pollens de Fagales.
Les auteurs partent du postulat que la réactivité croisée entre les diverses essences d’arbres appartenant à l’ordre des fagales n’est pas complète. Une immunothérapie vis à vis du pollen de bouleau pourrait ainsi n’avoir qu’une efficacité partielle pour un allergique au chêne, peu exposé aux pollens de bouleau dans sa zone d’habitation.
Les chercheurs ont donc fabriqué une protéine hybride comportant les principaux épitopes T de ces pollens d’arbres. Une deuxième protéine était conçue pour éviter le repliement spécifique des protéines Bet v 1-like, afin d’éliminer davantage de réactivité IgE, les épitopes B étant essentiellement conformationnels.
Pour l’instant, seules les souris ont eu la chance de pouvoir être traitées par ces nouveaux allergènes recombinants. Les résultats sont toutefois prometteurs, en termes de tolérance et d’efficacité.
Des doses plus importantes, des schémas de traitement simplifiés, une sécurité accrue, une protection plus étendue... On attend tout ceci avec impatience chez l’homme. Vraiment, l’allergologie est une discipline novatrice et pleine de promesses pour nos patients !!
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