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Mangez en inhalant : ça passera mieux !
mardi 2 décembre 2003, par
En pharmacocinétique, l’alimentation est un facteur de variation intercurrent. Elle joue habituellement sur la biodisponibilité des médicaments absorbés de façon concomitante par voie orale. Les auteurs se sont demandés si la pharmacocinétique des médicaments pris par voie inhalée pouvait aussi être modifiée par l’alimentation.
Effet de l’alimentation sur la pharmacocinétique d’un médicament inhalé : étude avec un antagoniste du VLA-4 : le HMR1031. : Shah B, Jensen BK, Zhang J, Hunt T, Rohatagi S.
Drug Metabolism & Pharmacokinetics, Aventis Pharmaceuticals, Inc., Route 202-206, P.O. Box 6800, Mail Stop 303B, Room M309, Bridgewater, NJ 08807
dans J Clin Pharmacol. 2003 Dec ;43(12):1341-9.
– Contexte.
* HMR1031 est un antagoniste puissant et spécifique de l’intégrine VLA-4 (alpha4béta1) se liant aux molécules d’adhésions cellulaires vasculaires (VCAM-1) et à la fibronectine.
* HMR1031 est un médicament inhalé en voie de développement pour le traitement de l’asthme, utilisant le système d’inhalation de poudre Ultrahaler (U).
* Une étude pharmaco-scintigraphique de HMR1031 suggère une déposition pulmonaire d’environ 25% et une déposition gastro-intestinale d’environ 75%.
* Comme l’absorption orale peut contribuer aux concentrations plasmatiques systémiques, l’effet de l’alimentation sur HMR1031 a été étudié.
– Méthode.
* Etude ouverte, randomisée, en double cross-over, d’une dose unique (3 mg), chez 8 sujets sains de sexe masculin.
* Des échantillons sanguins ont été prélevés avant la délivrance de la dose et jusqu’à 24 heures après.
* Les concentrations plasmatiques ont été déterminées par la méthode LC/MS/MS.
– Résultats.
* HMR était absorbé rapidement, avec des valeurs moyennes de tmax respectivement de 1 et 0.75 heure à jeun ou après alimentation.
* A jeun, l’aire sous la courbe moyenne et les concentrations maximales diminuaient respectivement à 11.7 ng h/ml et 2.81 ng/ml.
* La demi-vie moyenne d’élimination pour les deux types de traitement était la même (2.7 h).
* Les estimations de la clairance apparente, du volume de distribution apparent et du taux d’absorption étaient respectivement de 225 l/h (coefficient de variation : CV 4.1%), 44.5 l (CV 26%), et 0.340 H-1 (CV 7%).
* L’alimentation est une covariable significative de la clairance.
– Conclusion.
* Ces données suggèrent que l’alimentation diminue de façon inattendue la disponibilité systémique du HMR1031 inhalé d’environ 30%, probablement par augmentation du flux sanguin hépatique et augmentation de l’excrétion biliaire.
* Cette diminution n’affecte certainement pas l’effet topique du médicament, mais peut entraîner une augmentation de variabilité de la pharmacocinétique plasmatique.
Cette étude confirme que l’alimentation peut modifier la pharmacocinétique en diminuant la disponibilité plasmatique d’un médicament inhalé pour le traitement de l’asthme, dans une proportion d’environ un tiers.
Cette modification n’affecte pas l’effet topique local, en l’occurrence ici sur la muqueuse des voies aériennes inférieures, et donc l’efficacité du médicament. Mais elle pourrait diminuer les effets secondaires potentiels du médicament par l’effet d’épargne systémique, en jouant sur la concentration plasmatique.
Cet effet semble passer par une augmentation du flux sanguin hépatique et de l’excrétion biliaire provoqués par la prise alimentaire.
Il faudra peut-être tenir compte à l’avenir de l’horaire des prises alimentaires par rapport à l’horaire de prise des médicaments inhalés, au moins dans certains cas : par exemple en cas d’effets indésirables ?
Ceci nécessite confirmation de la part de nos pharmacologues.
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