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Et si on débranchait le téléphone intracellulaire</I> (réseau « France tyrosine kinase ») pour ne plus être enquiquiné par l’inflammation bronchique ?
jeudi 8 août 2002, par
La liaison en pont des récepteurs Fc des cellules impliquées dans l’inflammation, après liaison avec des immunoglobulines ayant capté un antigène, entraîne des réactions en cascade à l’intérieur de la cellule, qui vont aboutir à la sécrétion de cytokines et autres médiateurs ; c’est à dire au déclenchement de l’inflammation proprement dite. Entre cette boucle initiale au niveau des récepteurs de surface de la cellule, et cette boucle effectrice qui aboutit à la production de nombreux médiateurs, il y a un système de transmission qui repose principalement sur un système de phosphorylation de nombreuses protéines par activation d’une enzyme : la tyrosine kinase. En bloquant cette enzyme, on pourrait bloquer le système de communication entre l’information de surface reçu par la cellule et le système effecteur de cette cellule, et ainsi empêcher le développement d’une réaction inflammatoire. C’est l’idée suivie par cette équipe, la possibilité d’agir à ce niveau de transmission intracellulaire de l’inflammation ouvrant des perspectives thérapeutiques très intéressantes
Inhibition de l’inflammation allergique des voies aériennes par un aérosol de Syk kinase inverse. : Grant R. Stenton, Marina Ulanova, René E. Déry, Shaheed Merani, Moo-Kyung Kim, Mark Gilchrist, Lakshmi Puttagunta, Sorin Musat-Marcu, Deborah James, Alan D. Schreiber and A. Dean Befus, dans The Journal of Immunology, 2002, 169 : 1028-1036
L’activation de le protéine kinase SIK, est un événement précoce qui suit la liaison en pont des récepteurs FC, conduisant ainsi à la libération de molécules actives de l’inflammation.
Les auteurs ont déjà publié les résultats de l’utilisation d’un aérosol de SYK oligodeoxynucleotides (ASO) inverse, qui déprime l’expression de la SYK au niveau des cellules inflammatoires, diminuant la libération des médiateurs des macrophages alvéolaires et diminuant l’inflammation pulmonaire. Pour étudier les effets de l’aérosol de SYK-ASO dans l’inflammation allergique et dans l’hyper réactivité bronchique, les auteurs ont utilisé un modèle murin : le rat Brown Norway rendu asthmatique par allergie à l’ovalbumine.
L’aérosol de SYK-SAO, délivré sous forme d’un complexe liposomique aux rats, entraîne une inhibition significative de l’infiltrat inflammatoire cellulaire induit par l’antigène dans l’espace broncho-alvéolaire, diminuant à la fois les neutrophiles et les éosinophiles. Le nombre des éosinophiles dans le parenchyme pulmonaire est également diminué. L’aérosol de SYK-ASO déprime également la régulation positive de l’expression des intégrines 2 et 4 ainsi que de l’ICAM-1 des leucocytes recueillis au lavage broncho-alvéolaire et inverse la diminution de l’expression de CD62L des neutrophiles induite par l’antigène. Enfin, l’augmentation du niveau de TNF dans le lavage broncho-alvéolaire après stimulation par l’antigène est significativement diminuée. Cet aérosol supprime également la contraction de la trachée induite par l’antigène dans un modèle complémentaire.
Ainsi, l’aérosol de SYK-ASO supprime beaucoup des composants fondamentaux de l’asthme allergique et de l’inflammation, et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Ce mécanisme de transmission via les tyrosines kinases est connu depuis plusieurs années, et il est intéressant d’en voir progressivement une application thérapeutique possible. Cependant, le modèle expérimental est ici la souris : il faut attendre les premières études sur un modèle humain pour savoir s’il s’agit vraiment d’une nouvelle classe thérapeutique dans l’asthme allergique, sachant que ces tyrosines kinases interviennent dans d’autres systèmes de transmission cellulaire : le blocage de cette enzyme n’aura t il pas des effets indésirables inattendus ?
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