Caractérisation de 2 polymorphismes du gène de la synthétase de la leucotriène C4 dans une population australienne de patients ayant un asthme léger, modéré et sévère. : Mary-Anne Kedda, PhDa,b* Jing Shi, MSca,b David Duffy, MBBS, PhDc Stephanie Phelps, BSc Nursinga Ian Yang, MBBS, FRACP, PhDd
Kirrily O’Hara, BSc Honsa,b
Kwun Fong, MBBS (Lon), FRACP, PhDd Philip J. Thompson, MBBS, FRACP, MRACMAa

From athe Co-operative Research Centre for Asthma and the Asthma and Allergy Research Institute (Inc), bthe Western Australian Institute for Medical Research and Centre for Medical Research, University of Western Australia, Perth ; cGenetic Epidemiology Laboratory, Queensland Institute of Medical Research, and dThoracic Laboratory, The Prince Charles Hospital, Brisbane, Australia

dans JACI May 2004 • Volume 113 • Number 5

– Introduction :

• Les leucotriènes cystéinées sont des médiateurs pro inflammatoires qui sont très importants dans le mécanisme physiopathologique de l’asthme.
• La LTC4 synthétase est une enzyme clé de la voie de biosynthèse des leucotriènes cystéinées, et des études dans des petites populations ont montré que le polymorphisme d’un gène promoteur (A444C) pourrait être associé à la sévérité de l’asthme et à l’intolérance à l’aspirine.

– Objectif de l’étude  :

• Les auteurs ont réalisé la recherche systématique des polymorphismes du gène de la LTC4 synthétase et ont cherché à déterminer s’il existe une relation entre ces polymorphismes et la sévérité de l’asthme, ou l’intolérance à l’aspirine, dans une population importante et bien caractérisée sur le plan phénotypique.
• Les auteurs ont également cherché si ce polymorphisme à une signification fonctionnelle.

– Méthodologie :

• Les régions codantes du gène de la LTC4 ont été analysées à la recherche d’un polymorphisme, puis le polymorphisme A444C a été analysé dans une population importante australienne adulte et blanche avec une asthme léger (n=282), modéré (n=236) et sévère (n=86) et chez des patients non asthmatiques (n=458) ainsi que chez des patients intolérants à l’aspirine (n=67).
• L’activité fonctionnelle du polymorphisme du promoteur a été étudié par transfection à des cellules HL-60 avec construction d’un promoteur.

– Résultats  :

• Un nouveau polymorphisme a été identifié au niveau de l’intron du gène (IVS-10c>a) mais n’est pas associé à l’asthme.
• Les études d’association ont montré que le polymorphisme A444C est largement associé à l’asthme, mais il n’y a pas d’association entre l’allèle C444 et la sévérité de l’asthme chronique ou l’intolérance à l’aspirine.
• Une méta-analyse de toutes les études génétiques a montré une signification entre l’hétérogénéité de la fréquence des allèles C444 à l’intérieur des différents sous-groupes.
• Les études fonctionnelles in vitro ne montrent pas de différence significative dans l’efficacité de la transcription entre les reconstructions génétiques avec l’allèle A444 ou l’allèle C444.

– Conclusions :

• Ces données confirment que, de façon indépendante à l’activité transcriptionnelle, l’allèle C444 au niveau du gène de la LTC4synthétase est fortement associé au phénotype d’asthme, mais n’est pas relié à la sévérité de l’asthme ni à l’intolérance à l’aspirine.