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Un inhibiteur activateur de l’inhibition : prise de tête sur les mastocytes !!
samedi 19 juin 2004, par
Est-il possible de bloquer la libération d’histamine par des mastocytes sensibilisés et porteurs d’IgE ? Oui, il faut pour cela avoir à la fois une action de stimulation et d’inhibition sur les récepteurs spécifiques. Ce n’est pas très clair ? Après lecture vous verrez tout sera limpide, ou presque.
Un anticorps bispécifique contre les IgE humaines et le Fc gamma RII humain, qui inhibe la libération d’histamine induite par l’antigène au niveau des mastocytes et des basophiles humains. : S. W. Tam1, S. Demissie1, D. Thomas1, M. Daëron2
1Tanox Inc., Houston, TX, USA ; 2Laboratoire d’Immunologie Cellulaire et Clinique, Institut Biomédical des Cordeliers, Paris, France
dans Allergy 59 (7), 772-780.
– Introduction :
- Le Fc gamma RII est un récepteur de basse affinité des IgG dont il a été démontré qu’il régule de façon négative l’activation mastocytaire induite par les IgE lorsqu’il se co-agrège avec le Fc epsilon RI.
- Dans ce travail, les auteurs ont créé et caractérisé un agent à double spécificité capable d’une co-agrégation entre Fc gamma RIIB et Fc espilon RI sur les mastocytes et les basophiles humains.
– Méthodologie :
- Un anticorps bispécifique a été réalisé par une liaison chimique croisée entre un fragment Fab’ dirigé contre les IgE humaines, et un fragment Fab’ dirigé contre le Fc gamma RII.
- Cette molécule a été utilisée pour co-agréger les récepteurs Fc epsilon RI et Fc gamma RII sur les mastocytes et les basophiles humains sensibilisés avec des IgE humaines, et les effets de cette co-agrégation ont été étudiés par la libération de médiateurs après une stimulation avec l’antigène spécifique.
– Résultats :
- Sous certaines conditions, cet anticorps bispécifique non seulement empêche la libération d’histamine des cellules sensibilisées par les IgE, mais aussi prévient l’action stimulatrice et la libération d’histamine par les antigènes.
- Une inhibition comparable a été observée avec les mastocytes et les basophiles in vitro provenant des cellules sanguines du cordon et des basophiles du sang périphérique.
– Conclusion :
- Cet anticorps bispécifique décrit ici est le prototype de molécules du même type qui pourraient être utilisées pour une nouvelle approche thérapeutique des maladies allergiques, en se basant sur la co-agrégation des récepteurs activateurs comme le Fc epsilon RI avec des récepteurs inhibiteurs comme le Fc gamma RII qui sont exprimés de façon constitutionnelle sur les mastocytes et les basophiles.
Les auteurs ont mis au point un anticorps capable de se fixer à la fois sur les IgE et sur le récepteur Fc gamma entraînant une coagrégation à la fois des récepteurs IgE et IgG.
Il y a alors inhibition de l’activation des mastocytes avec inhibition de la libération d’histamine. Ces cellules ne sont plus sensibles à l’action de l’antigène.
Ce travail est très intéressant et très important.
C’est la suite logique des travaux de cette équipe qui a démontré que la double fixation par un antigène de récepteurs IgE mais également IgG entraîne une inhibition de l’activation mastocytaire et des basophiles.
Cela pourrait être l’explication du mode d’action de la désensibilisation. Celle-ci induit la formation d’IgG spécifiques. La liaison de l’antigène, par le biais des IgE et des IgG spécifiques sur les récepteurs correspondant, bloque l’action activatrice des récepteurs IgE.
Ici, les mêmes auteurs démontrent qu’il est possible de proposer maintenant une application thérapeutique.
Ils ont mis au point un anticorps capable de se fixer à la fois sur les IgE qui sont fixées sur les mastocytes et les basophiles sensibilisés, mais également sur les récepteurs des IgG (Fc gamma RII). Cette double fixation empêche l’effet activateur d’une fixation unique sur les IgE.
Il y a donc là une nouvelle perspective efficace de traitement des maladies allergiques, qui passerait par une sorte de verrouillage des mastocytes et des basophiles par cet anticorps.
Bien entendu il est encore trop tôt pour penser disposer de cette nouvelle génération de molécules, mais c’est certainement une voie d’avenir.
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