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Faut-il être anti COX quand on est asthmatique ?
mercredi 3 novembre 2010, par
Effets du celecoxib sur les prostaglandines majeures dans l’asthme. : 1. K. Daham1,2,
2. W.- L. Song3,
3. J. A. Lawson3,
4. M. Kupczyk2,4,
5. A. Gülich1,2,
6. S.-E. Dahlén2,4,
7. G. A. FitzGerald3,
8. B. Dahlén1,2
Effects of celecoxib on major prostaglandins in asthma. Clinical & Experimental Allergy, no. doi : 10.1111/j.1365-2222.2010.03617.x
dans Clinical & Experimental Allergy
– Contexte :
- La Prostaglandine (PG) D2 (PGD2) est un médiateur broncho-constricteur et pro-inflammatoire secrété par les mastocytes, et considéré couramment comme une nouvelle cible du traitement de l’asthme et de la rhinite
- On ne sait pas quelle isoenzyme de la cyclooxygénase (COX) catalyse sa biosynthèse chez les patients asthmatiques.
– Objectifs :
- Premièrement, rechercher si un traitement avec le celecoxib, inhibiteur sélectif de la COX2, inhibe la biosynthèse de la PGD2, en mesurant l’excrétion urinaire de son principal métabolite (PGDM)
- Deuxièmement, déterminer les effets du traitement sur la biosynthèse de la PGE2, du thromboxane A2 et de la PGI2, mesurés aussi par leurs principaux métabolites urinaires (PGEM).
– Méthodes :
- 18 sujets asthmatiques ont participé à une étude croisée dans laquelle le celecoxib à la dose de 200 mg ou un placebo étaient donnés 2 fois par jour pendant 3 jours consécutifs suivant 2 jours de base sans traitement
- 6 sujets contrôle ont reçu le traitement actif selon le même protocole
- L’excrétion urinaire des métabolites éicosanoïdes était déterminée par une chromatographie liquide et une spectrométrie de masse
- La fonction respiratoire était suivie sur le VEMS, et l’inflammation des voies aériennes sur le taux exhalé d’oxyde nitrique (FENO).
– Résultats :
- Le celecoxib inhibait l’excrétion urinaire du PGEM de 50% ou plus chez les sujets asthmatiques et les contrôles, alors qu’il n’y avait pas de modification significative de l’excrétion du PGDM
- En comparaison avec les sujets contrôles, les sujets asthmatiques avaient des taux de base plus élevés de PGDM urinaire, mais pas de PGEM
- Le traitement de 3 jours ne modifiait pas significativement le VEMS et le taux de la FENO.
– Conclusion et intérêt clinique :
- La biosynthèse du PGD2 était augmentée chez les sujets asthmatiques, et sa formation est catalysée de façon prédominante par les COX-1
- Par contraste, la COX-2 contribue de façon substantielle à la biosynthèse du PGE2
- L’impact asymétrique du celecoxib sur la formation des prostanoïdes soulève la possibilité d’effets secondaires néfastes à long terme de l’inhibition du COX-2 sur l’homéostasie des voies aériennes, par la diminution de synthèse des PG bronchodilatatrices et la production maintenue de taux élevés de PG bronchoconstrictrices chez les asthmatiques.
Les PG sont des médiateurs inflammatoires importants, comme le montre l’efficacité clinique des AINS qui inhibent leur biosynthèse, et sont impliqués dans les réactions d’intolérance aux AINS que l’on peut rencontrer chez certains asthmatiques.
Leur métabolisme passe par la cyclo-oxygénase (COX), enzyme qui catalyse au niveau cellulaire l’oxygénation de l’acide arachidonique, et dont la découverte de 2 iso-enzymes (COX-1 et COX-2) a permis de préciser la biologie du système de la COX, ainsi que le rôle des PG, qui reste peu clair dans l’asthme et l’inflammation des voies aériennes.
Alors que la PGE2 apparaît être un médiateur bronchoprotecteur, la PGD2 est un puissant bronchoconstricteur ; l’abondance relative de chacune des deux peut donc être un facteur important qui détermine l’impact des AINS et de l’aspirine dans l’asthme. Mais on ne sait pas si la biosynthèse de la PGD2 chez les asthmatiques est catalysée par la COX-1 ou la COX-2.
Cette étude a donc été initiée pour étudier les effets d’un inhibiteur sélectif de la COX-2, le celecoxib, sur la biosynthèse des éicosanoïdes chez les asthmatiques, à partir de la mesure de leurs métabolites urinaires : PDEM pour la PGD2 et PGEM pour la PGE2.
Les résultats montrent que :
- le celecoxib inhibe PGEM mais pas PGDM, chez les asthmatiques et les contrôles
- les asthmatiques ont des taux basaux plus élevés de PGDM, mais pas de PGEM
- le traitement par celecoxib ne modifie ni le VEMS ni le taux de FENO.
La biosynthèse de la PGD2 bronchoconstrictrice est maintenue chez les asthmatiques pendant les 3 jours de traitement par le celecoxib, alors qu’il y a une inhibition de la synthèse de la PGE2 bronchodilatatrice, dont on sait qu’elle est régulée par la COX-2. Ceci vient confirmer que la biosynthèse basale de PGD2 chez les asthmatiques est régulée avant tout par la COX-1, qui est l’iso-enzyme la plus importante quantitativement, alors que la synthèse de la PGE2 est COX-2 dépendante.
Bien que le traitement par le celecoxib pendant 3 jours entraînait une réduction de plus de 50% de la synthèse de la PGE2, il n’était pas associé à des modifications significatives de la fonction pulmonaire et de la FENO ; mais des essais de traitement plus prolongés sont nécessaires pour déterminer si l’inhibition asymétrique de la synthèse des PG notée dans cette étude de courte durée a des conséquences cliniques importantes, c’est-à-dire une réduction du médiateur broncho-dilatateur et anti-inflammatoire PGE2, associée à une production maintenue de taux élevés de la PGD2 broncho-constrictrice et pro-inflammatoire.
Ce déséquilibre secondaire à un traitement anti-COX-2 pourrait avoir des effets délétères sur l’équilibre inflammatoire des voies aériennes chez les asthmatiques, et remettre en cause l’utilisation au long cours de ce type de molécules chez les asthmatiques ayant une intolérance aux anti-inflammatoires non sélectifs, utilisation qui est parfois proposée dans la littérature (après vérification de leur tolérance) chez des patients asthmatiques qui ont des maladies inflammatoires sévères et non contrôlées par d’autres traitements.
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