Le rhume des foins passe à la moulinette pangénomique.

vendredi 9 décembre 2011 par Dr Alain Thillay562 visites

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Le rhume des foins passe à la moulinette pangénomique.

Le rhume des foins passe à la moulinette pangénomique.

vendredi 9 décembre 2011, par Dr Alain Thillay

Méta-analyse pangénomique des variants génétiques associés à la rhinite allergique et à la sensibilisation aux pollens de Graminées et leur interaction avec l’ordre de naissance. : Adaikalavan Ramasamy, Ivan Curjuric, Lachlan J. Coin, Ashish Kumar, Wendy L. McArdle, Medea Imboden, Benedicte Leynaert, Manolis Kogevinas, Peter Schmid-Grendelmeier, Juha Pekkanen, Matthias Wjst, Andreas J. Bircher, Ulla Sovio, Thierry Rochat, Anna-Liisa Hartikainen, David J. Balding, Marjo-Riitta Jarvelin, Nicole Probst-Hensch, David P. Strachan, Deborah L. Jarvis

dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology - November 2011 (Vol. 128, Issue 5, Pages 996-1005, DOI : 10.1016/j.jaci.2011.08.030)

- Contexte :

  • Le rhume des foins ou rhinite allergique saisonnière (RAS) est un trouble chronique associé à une IgE-réactivité spécifique des pollens de Graminées.
  • Les variants génétiques sous-jacents n’ont pas été étudiés en détail.
  • Il existe des preuves très importantes pour suggérer que les enfants ayant une fratrie plus âgée ont moins de RAS, mais le mécanisme de cette constatation demeure incertain.

- Objectif :

  • Nous avons cherché à identifier les associations de variants génétiques communs entre la RAS et la sensibilisation aux pollens de Graminées en ayant recours aux données d’une étude d’association pangénomique existante (GWAS) et de déterminer si les variants génétiques modifient l’effet protecteur d’une fratrie plus âgée.

- Méthode :

  • Environ 2,2 millions de génotypes ou des polymorphismes nucléotidiques simples imputables ont été étudiés dans quatre grandes cohortes d’adultes européens de race blanche pour la RAS (3933 cas auto-rapportés contre 8965 sujets témoins) et la sensibilisation aux pollens de Graminées (2315 cas contre 10 032 sujets témoins).

- Résultats :

  • Trois loci ont atteint une signification pangénomique pour deux phénotypes.
  • Le variant HLA rs7775228, qui régule le cis-HLA-DRB4, était fortement associé à une sensibilisation aux pollens de Graminées et faiblement associé à la RAS (Pgram = 1,6 × 10-9 ; Pras = 8,0 × 10-3).
  • Des variants dans un locus du chromosome 11 à proximité de la lecture ouverte de la structure 30 (C11orf30) et de la leucine contenant 32 (LRRC32), qui a été auparavant associé à la dermatite atopique et l’eczéma, ont également été fortement associé à deux phénotypes (rs2155219 ; Pgram = 9,4 × 10 -9 ; Pras = 3,8 × 10-8).
  • Le troisième variant pangénomique signifiant était le rs17513503 (Pgram = 1,2 × 10-8 ; Pras = 7,4 × 10-7), qui était situé près de la protéine transmembranaire 232 (TMEM232) et de la famille des transporteurs solubles 25, membres de 46 (SLC25A46).
  • Douze loci supplémentaires avec des associations suggestives ont également été identifiés.
  • En utilisant une approche gène candidat, où nous avons considéré au sein de 164 variants de gènes précédemment considérés comme importants, nous avons trouvé trois variants dans d’autres gènes qui pourraient présenter un intérêt :
    • la lymphopoïetine stromale thymique (TSLP),
    • le Toll-like receptor 6 (TLR6) et
    • le domaine d’oligomérisation des transporteurs de nucléotides (NOD1/CARD4).
      -* Nous n’avons trouvé aucune preuve de variants qui ont modifié l’effet de l’ordre de naissance de chaque phénotype.

- Conclusions :

  • Cette méta-analyse pangénomique relativement importante identifie quelques loci associés à la rhinite allergique saisonnière et à la sensibilisation aux pollens de Graminées.
  • Aucune interaction du rang de naissance n’a été identifiée dans ces analyses.

Depuis la théorie de l’hygiène et surtout depuis les travaux de Strachan, il est suggéré que le rang de naissance ne serait pas anodin quant au risque de développer ultérieurement une maladie allergique à IgE. Plus l’enfant nait d’une fratrie importante plus le risque diminue. L’explication habituelle est que le cadet vivrait dans un « bain » infectieux plus important que l’ainé ce qui contribuerait à faire murir son système immunitaire qui s’orienterait vers une réponse TH1 plutôt que TH2.

Trois études de qualité confirment cette hypothèse. Pourtant, les mécanismes en jeu ne sont pas précisément connus.

Les progrès en biologie engendrent une énorme quantité d’informations à traiter, d’où l’intérêt de la génomique qui va au-delà du séquençage du génome.

La génomique prend en compte le transcriptome et le protéome pour une meilleure corrélation.

Quant à la pangénomique, elle permet d’étudier l’expression de tous les gènes simultanément à l’aide de puces pangénomiques.

Le chercheur travaille sur tous les gènes à la fois sans favoriser tel ou tel gène, sans a priori.

La pangénomique autorise une meilleure étude des modifications d’expression du ou des gènes.

C’est tout l’intérêt de ce travail qui a eu recours à la pangénomique mais aussi à l’étude des gènes candidats déjà connus dans le domaine de l’allergie IgE dépendante.

Je ne reviendrai pas sur les résultats qui sont clairs ici, cette grande étude génétique confirme bien un lien entre un certain génotype et le phénotype rhinite allergique saisonnière et surtout sensibilisation aux pollens de Graminées.

Par contre, pas de variants génétiques susceptibles de modifier l’effet de l’ordre de naissance au sein de la fratrie.

Ainsi, l’effet de l’ordre de naissance serait un fait purement environnemental.

Toutefois, des études épigénétiques pourraient être intéressantes dans le cadre d’une nouvelle approche des mécanismes qui président à ce constat.