Toux chronique : il faut toujours rester dans le vague !

lundi 29 septembre 2014 par Dr Philippe Carré714 visites

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Toux chronique : il faut toujours rester dans le vague !

Toux chronique : il faut toujours rester dans le vague !

lundi 29 septembre 2014, par Dr Philippe Carré

La théophylline inhibe le réflexe de toux à travers un nouveau mécanisme d’action. : Theophylline inhibits the cough reflex through a novel mechanism of action
Dubuis, Eric et al.

dans Journal of Allergy and Clinical Immunology , Volume 133 , Issue 6 , 1588 - 1598

- Contexte :

  • La théophylline a été utilisée dans le traitement de l’asthme et de la maladie pulmonaire obstructive chronique depuis plus de 80 ans
  • En plus de son activité bronchodilatatrice et anti-inflammatoire, des études cliniques ont suggéré que la théophylline agit comme un agent anti-tussif
  • La toux est la cause la plus fréquente de consultation en médecine générale, et les options thérapeutiques sont limitées
  • Savoir comment la théophylline inhibe la toux pourrait conduire au développement de molécules optimisées.

- Objectif :

  • Etudier l’activité inhibitrice de la théophylline sur l’activité nerveuse sensitive vagale et le réflexe de toux.

- Méthodes :

  • En utilisant une palette de techniques, les auteurs ont étudié l’activité de la théophylline sur l’activité nerveuse sensitive vagale sur l’homme et le cobaye, et sur le réflexe de toux dans des modèles de provocation chez le cobaye.

- Résultats :

  • La théophylline avait une activité anti-tussive dans un modèle de cobaye, inhibait l’activation des fibres C afférentes simples in vivo et la dépolarisation in vitro du nerf vague humain et du cobaye, et inhibait in vitro l’afflux de calcium dans les neurones spécifiques des voies aériennes
  • Une séquence d’études pharmacologiques sur le nerf vague isolé et des expérimentations de clampage par patch et de passage à travers des canaux montrent que l’effet de la théophylline était dû à une augmentation dans la probabilité d’ouverture des canaux potassiques calcium-dépendants
  • Enfin, les auteurs ont démontré l’activité antitussive de la théophylline dans un modèle d’exposition à la fumée de tabac qui montrait des réponses tussigènes augmentées à la capsaicine.

- Conclusion :

  • La théophylline inhibe la toux induite par la capsaicine, dans des conditions à la fois normales et de maladie, en diminuant l’excitabilité des nerfs sensitifs par une activation des canaux potassiques calcium-dépendants de conductance faible et intermédiaire
  • Ces résultats pourraient conduire au développement de composés antitussifs optimisés ayant un potentiel réduit d’effets secondaires.

A partir d’expérimentations chez l’homme et le cobaye, des travaux ont suggéré que la théophylline pourrait représenter une alternative efficace et de faible coût des opioïdes dans le traitement de la toux, pourrait être mieux tolérée et prescrite dans la toux chronique.

Dans cette étude, l’activité anti-tussive de la théophylline a été démontrée dans un modèle de cobaye vis à vis de la provocation à la fois par la capsaicine et l’acide citrique, qui sont des stimuli tussigènes habituellement utilisés dans les études chez l’homme.

Pour confirmer un effet inhibiteur sur les nerfs vagues afférents des voies aériennes, les auteurs ont démontré que la théophylline avait un effet sur l’excitation induite par la capsaicine des neurones sensitifs des voies aériennes, ainsi qu’une action inhibitrice sur l’activation induite par la capsaicine dans les fibres C afférentes des voies aériennes ; cette dernière action s’accompagnait aussi d’une inhibition du bronchospasme induit par la capsaicine, confirmant l’activité bronchodilatatrice de la théophylline aux mêmes doses.

La théophylline inhibe l’activation sensitive nerveuse à des stimuli tussigènes en augmentant l’ouverture des canaux potassiques calcium-dépendants (surtout le canal SK).

Des études récentes ont montré que des canaux ioniques de classe TRP sont impliqués dans l’augmentation de la sensibilité à la toux dans certaines maladies, dont la BPCO ; ces canaux pourraient être des effecteurs clés des réponses tussigènes et pourraient être associés à la potentialisation du réflexe de toux. L’habilité de la théophylline à diminuer cette réponse tussigène exagérée suggère que cette approche thérapeutique pourrait être efficace dans le traitement de la toux dans la BPCO.

Cette propriété jusqu’ici méconnue de ce vieux médicament qu’est la théphylline pourrait conduire au développement de médicaments anti-tussifs optimisés, plus efficaces et mieux tolérés que d’autres molécules actuellement utilisées.