L’allergie, l’épigénétique et les petites histones : une révolution !

lundi 29 février 2016 par Dr Alain Thillay1201 visites

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L’allergie, l’épigénétique et les petites histones : une révolution !

L’allergie, l’épigénétique et les petites histones : une révolution !

lundi 29 février 2016, par Dr Alain Thillay

Régulation épigénétique chez le nouveau-né : une méthode miniaturisée et validée pour évaluer l’acétylation des histones. : Harb H.a · Amarasekera M.b · Ashley S.c · Tulic M.K.b, e · Pfefferle P.I.a · Potaczek D.P.a · Martino D.c, d · Kesper D.A.a · Prescott S.L.b · Renz H.a
aInstitute of Laboratory Medicine, Pathobiochemistry and Molecular Diagnostics, Philipps University Marburg, Marburg, Germany ; bSchool of Paediatrics and Child Health, University of Western Australia, Perth, W.A., cMurdoch Childrens Research Institute, and dDepartment of Paediatrics, University of Melbourne, Parkville, Vic., Australia ; eTolérance Immunitaire, Université de Nice Sophia-Antipolis, Hôpital de l’Archet, Nice, France

dans Int Arch Allergy Immunol 2015 ;168:173-181
(DOI:10.1159/000442158)

- Introduction :

  • Les maladies inflammatoires chroniques, notamment l’asthme et les allergies, sont le résultat d’interactions complexes entre les gènes et les facteurs environnementaux.
  • Les mécanismes épigénétiques comprennent un ensemble de réactions biochimiques qui régulent l’expression des gènes.

- Objectif :

  • Afin de comprendre la relation de cause à effet entre l’exposition environnementale et le développement de la maladie, les méthodes capables d’évaluer la régulation épigénétique dans de grandes cohortes sont nécessaires.

- Méthodes :

  • A cet effet, nous avons développé et évalué un test miniaturisé d’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) permettant une évaluation quantitative du rapport coût-efficacité de l’acétylation des histones de gènes candidats.
  • Cette méthode a ensuite été appliquée pour évaluer les variations d’acétylation des histones H3 et H4 sur des échantillons de sang de cordon ombilical à partir d’une cohorte d’enfants australiens exposés dans la période fœtale soit à des niveaux de folate maternel très bas ou très élevés.

- Résultats :

  • Notre test ChIP a été validé pour une exigence minimale de 1 × 105 cellules cibles (par exemple des cellules T CD4 +).
  • Les très hauts niveaux de folate maternel étaient significativement associés à une augmentation de l’acétylation H3 / H4 au GATA3 et/ou aux régions promotrices de l’IL9 des cellules T CD4 +.

- Conclusion :

  • Nous avons développé une méthode de ChIP permettant une évaluation fiable de l’acétylation H3 / H4 en utilisant 1 × 105 cellules seulement.
  • L’application pratique de ce test a démontré une association entre l’exposition au folate maternel et l’augmentation de l’acétylation des histones, ce qui correspond à une augmentation de l’état de transcription permissive dans les régions promotrices de certains gènes Th2 liés.

Avant, il y avait la génétique. C’était simple, le génotype exprimait un phénotype. Nous avions ainsi l’équation, un génotype = un phénotype.

Et puis, l’épigénétique est arrivée avec cette conséquence hallucinante, à un génotype peut correspondre deux phénotypes.

En 1996, une étude précisait les mécanismes épigénétiques de régulation des gènes, elle s’intitulait « Etude des changements dans l’expression des gènes qui sont héritables lors de la mitose et/ou de la méïose, et qui ne résultent pas de modifications de la séquence de l’ADN ».

Alors que les modifications génétiques responsables de mutation par altération de la séquence nucléotidique sont héritables et irréversibles.

Les modifications épigénétiques n’entraînent aucune altération de la séquence nucléotidique mais des modifications de l’activité transcriptionnelle des gènes, elles sont héritables et réversibles.

L’épigénétique agit soit par méthylation de l’ADN (îlots CpG), soit au niveau de la chromatine par modifications post-traductionnelles des histones.

Cette étude a été réalisée par plusieurs équipes australiennes et une équipe française niçoise.

Le but était de concevoir un test fiable tant du point de vue du coût que de l’efficacité afin d’évaluer l’implication de l’épigénétique dans les pathologies inflammatoires dont les manifestations de l’allergie IgE dépendante et l’asthme.

Ces équipes se sont donc efforcées à réaliser un test miniaturisé d’immunoprécipitation de la chromatique et mesurer in fine les modifications quantitatives des histones correspondantes aux gènes candidats.

Pour valider ce test, ils ont eu recours à un modèle épigénétique relativement simple, celui d’enfants exposés in utéro à des quantités importantes ou modestes de folates maternels.

Le test a été pratiqué sur du sang du cordon de nouveau-nés, cohorte d’enfants australiens.

Sans revenir sur les détails des résultats, ce test miniaturisé est fiable nécessitant 1 × 105 cellules seulement et permet de bien montrer la différence du degré d’acétylation des histones entre les deux groupes.

On voit tout l’intérêt de ce test dans la recherche allergologique.

Il permettra de vérifier que tel ou tel gène candidat a été sollicité ou non dans des conditions environnementales données, au sens large, dans l’expression de telle ou telle expression de la maladie allergique IgE dépendante.

Elle peut permettre aussi de relire avec un œil critique toutes les études qui, par exemple, ont pu créer un socle de compréhension sur la théorie de l’hygiène ; simple confrontation de la génétique à un environnement, ou, plus complexe l’épigénétique s’est-elle invitée aussi ?

Le XXe siècle a été l’apothéose des connaissances de la génétique ce qui a entraîné d’énormes progrès dans la compréhension de nombre de maladies et déjà d’importantes solutions thérapeutiques.

On peut concevoir que le XXIe sera celui de l’épigénétique.

Le monde de l’allergologie fondamentale en sera sans doute bouleversé.