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Et une nouvelle cible thérapeutique dans l’asthme ?
lundi 5 décembre 2005, par
L’asthme, surtout atopique, est associé à un profil immunitaire TH2. Dans les formes chroniques corticorésistantes, une infiltration à neutrophiles suggère un profil modifié de type TH1. Celui-ci étant associé à une production accrue de TNFα, il était tentant d’essayer de traiter ces patients sévères par un anti-TNFα. Quelle en est l’efficacité ?
Le facteur de nécrose tumorale (TNFα) : nouvelle cible thérapeutique dans l’asthme symptomatique corticodépendant. : P H Howarth1, K S Babu1, H S Arshad1, L Lau1, M Buckley1, W McConnell1, P Beckett1, M Al Ali1, A Chauhan2, S J Wilson1, A Reynolds3, D E Davies1 and S T Holgate1
1 Allergy and Inflammation Research, Division of Infection, Inflammation and Repair, School of Medicine, Southampton General Hospital, Southampton, UK
2 St Mary’s Hospital, Respiratory Medicine, Portsmouth, UK
3 Wyeth Laboratories, Taplow, Maidenhead, Berkshire, UK
dans Thorax 2005 ;60:1012-1018 ; doi:10.1136/thx.2005.045260
– Contexte
- Le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) est un objectif thérapeutique majeur dans un certain nombre de désordres inflammatoires chroniques, caractérisés par une réponse immune de type TH1, dans lesquels le TNFα est synthétisé en excès.
- Par opposition, l’asthme est considéré comme une maladie de type TH2, en particulier quand elle est associée à l’asthme.
- Cependant, au fur et à mesure que l’asthme devient plus sévère et chronique, s’y associent d’autres caractéristiques, incluant la résistance aux corticoïdes et l’infiltration de neutrophiles, suggérant un profil inflammatoire altéré en faveur d’une réponse de type TH1, faisant intervenir des cytokines comme le TNFα.
– Méthodes
- Les taux de TNFα ont été mesurés par immuno-essai dans le liquide de lavage broncho alvéolaire (LBA) chez 26 sujets contrôles, 42 sujets avec un asthme léger et 20 sujets avec un asthme sévère, et l’expression du gène TNFα déterminée sur des prélèvements biopsiques bronchiques chez 14 patients avec un asthme léger et 14 avec un asthme sévère.
- La localisation cellulaire du TNFα a été déterminée par immunohistochimie.
- Une étude clinique ouverte non contrôlée a été effectuée chez 17 sujets avec un asthme sévère de façon à évaluer les effets de 12 semaines de traitement avec une protéine de fusion du récepteur soluble du TNFα, l’etanercept (anti-TNFα).
– Résultats
- Les taux de TNFα dans le LBA, l’expression du gène du TNFα et les cellules immunoréactives du TNFα étaient augmentés chez les sujets ayant un asthme sévère corticodépendant.
- Le traitement avec l’etanercept était associé avec une amélioration des symptômes d’asthme, de la fonction respiratoire, et de l’hyperréactivité bronchique.
– Conclusion
- Ces résultats ont un intérêt clinique particulier, en identifiant le TNFα comme une nouvelle cible thérapeutique chez les patients avec un asthme sévère.
- Les effets du traitement anti-TNF nécessitent maintenant confirmation dans des études contrôlées contre placebo.
Alors que l’asthme est une maladie inflammatoire à éosinophiles associée à un profil d’expression lymphocytaire de type TH2, les formes chroniques corticodépendantes peuvent être associées à une inflammation à neutrophiles.
Celle-ci suggère que le profil d’expression lymphocytaire serait dans ce cas altéré, avec déviation vers un profil de type TH1.
Les réponses inflammatoires de type TH1 sont associées à une synthèse accrue de certaines cytokines, dont le TNFα.
Cette cytokine est-elle donc surexprimée chez les patients avec un asthme sévère, et si oui le fait de la bloquer modifie-t-il l’évolution de la maladie asthmatique ?
Dans cette étude réalisée chez 20 patients avec un asthme sévère, comparés à 42 patients avec un asthme léger et 26 patients contrôle, il a été montré que les taux de TNFα étaient augmentés dans le LBA des patients avec un asthme sévère, avec surexpression du gène du TNFα.
Dans ces conditions, une étude clinique ouverte par un immuno-modulateur anti- TNFα (etanercept) a été réalisée chez 17 des patients avec un asthme sévère, pendant 12 semaines ; elle a montré une amélioration des symptômes d’asthme et de la fonction respiratoire, et une diminution de l’hyperréactivité bronchique.
Il apparaît donc que le TNFα est synthétisé de façon anormale dans les asthmes sévères et qu’il pourrait représenter une cible thérapeutique dans ces formes d’asthme souvent résistantes aux traitements classiques. L’amélioration des critères cliniques et fonctionnels chez les quelques patients traités dans cette étude par un anti- TNFα est un argument en faveur de cette hypothèse.
Il faut maintenant que ces résultats soient confirmés par des études contrôlées contre placebo, et que la tolérance de l’anti-TNFα soit évaluée dans cette indication, ces molécules pouvant s’accompagner d’un certain nombre d’effets délétères, en particulier infectieux et anaphylactiques.
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